Barbiturice anticonvulsivante - Fenobarbital

Barbiturice anticonvulsivante

Majoritatea barbituricelor prezinta propietati anticonvulsivante. Totusi numai cateva substante precum fenobarbitalul exercita efect maxim anticonvulsivant la doze care nu determina hipnoza. Astfel acestea sunt selectate ca substante utilizate in terapie.

Fenobarbital

Fenobarbitalul, cunoscut si sub denumirea de luminal, a fost primul medicament anticonvulsivant utilazat in terapeutica.

Are o toxicitate relativ scazuta, nu este scump si reprezinta in continuare unul dintre cele mai raspandite medicamente utilizate in acest scop.

Farmacodinamie

Mecanismul prin care fenobarbitalul inhiba convulsiile este posibil sa implice potentarea inhibitiei sinaptice prin actiunea receptorului GABA_A Monitorizarea intracelulara a neuronilor corticali si spinali ai maduvei soarecilor au demonstrat ca fenobarbitalul sporeste raspunsurile la GABA la administrarea transdermica. Aceste efecte au fost observate in cazul concentratiilor terapeutice relevante de fenobarbital. Analiza unor canale singulare din interior catre exterior extrase din neuronii maduvei spinarii soarecilor a demonstrat ca fenobarbitatulul a sporit cursul intermediar al receptorului GABA prin marirea duratei de inducere a traiectoriilor receptorilor intermediari GABA fara a schimba frecventa impulsurilor. La nivele ce depasesc concentratiile terapeutice fenobarbitalul de asemenea limiteaza executarea repetitiva prelungita a impulsurilor; aceasta poate sta la baza unora dintre efectele anticonvulsivante a unor concentratii mai mari de fenobarbital atinse in timpul terapiei starii de rau epileptic.

Este activ experimental fata de convulsiile prin excitarea SNC sau prin soc electric. Actiunea sa anticonvulsivanta nu este legata de efectul sedativ intrucat este adesea eficent in doze nesedative, iar amfetamina care neutralizeaza efectul sedativ al fenobarbitalului, nu influenteaza efectul anticonvulsivant al acestuia.

Micsoreaza excitabilitatea electrica a scoartei motorii, impiedica activitatea neuronilor corticali prin impulsuri aferente, prelungeste timpul de refacere neuronala si deprima reflexele spinale mono- sau plurisinaptice.

Farmacocinetica

Absorbtia orala a fenobarbitalului este completa dar oarecum lenta. Picul de concentratie plasmatica are loc dupa cateva ore 6-8 mai exact de la prima doza. Un procent de 40% -60% din subtanta medicamentoasa se prinde de proteinele plasmatice. Biotransfomat in ficat cu rata de 1% pe ora si excretat renal, netransformat 27-50%. Eliminare mai mare in urina alcalina. Timpul de injumatatire este de 48-144 ore. Scaderea efectului se realizeaza la 7 zile dupa reducerea dozelor sau oprirea administrarii. Induce enzimele microzomale hepatice.

Traverseaza placenta, realizand la fat 95% din concentratia serica a mamei. Rata de eliminare la nou-nascuti este de 1-20% zilnic.

Farmacotoxicologie

Sedarea este cel mai frecvent si nedorit efect al fenobarbitalului care apare de obicei la initierea tratamentului insa toleranta se dezvolta de-a lungul tratamentului cronic si este diminuat. Nistagmusul si ataxia apar in cazuri de supradozaj. Fenobarbital uneori produce iritabilitate si hiperactivitate la copii, iar la varstnici poate produce agitatie si confuzie. Eruptii cutanate, eventual si alte manifestari alergice, apar la 1% la 2% din pacienti. Dermatita exfoliativa este rara. Hipoprotrombinemia cu hemoragie a fost observata in cazul nou-nascutilor din mame care au primit fenobarbital in timpul sarcinii, vitamina K fiind eficace pentru tratamentul sau profilaxia acestei reactii adverse. Ca si in cazul fenitoinei, se poate instala si anemia megaloblastica care raspunde la tratamentul cu acid folic, dar si osteomalacia ce poate fi inlaturata cu ajutorul unor doze mari de vitamina D.

Farmacoterapie

In epilepsie actioneaza in marele rau epileptic dand rezultate bune in 70% din cazuri, fiind util atat ca tratament de urgenta cat si ca tratament de fond. Crizele devin mai rare si mai usoare, starea generala este imbunatatita. Are actiune mai redusa in micul rau si in convulsii de diferite cauze (eclampsie, uremia) cu efecte slabe in crizele pshihomotorii. Reprezinta antiepilepticul de electie la copii mici si prescolari la care fenitoina produce des reactii adverse.

Alte indicatii ale fenobarbitalului constau in:

sedativ sau hipnotic, dar doar in tratamentul de scurt timp

in preanestezie

Farmacoepidemiologie

Deoarece barbituratii imbunatatesc sinteza de porfirina, ei sunt total contraindicati la pacientii cu porfirie intermitenta acuta sau porphyria variegate. In doze hipnotice, efectele barbituratilor asupra controlului respiratiei sunt minore, dar, in prezenta insuficientei pulmonare, pot avea loc depresii respiratorii serioase, in astfel de situații medicamentul fiind contraindicat.

Injectarea intravenoasa rapida a barbituratilor poate cauza colaps cardiovascular inainte ca anestezia sa-si faca efectul., astfel SNC datorita anesteziei s-ar putea sa nu poata da un avertisment adecvat pentru toxicitatea iminenta. Tensiunea arteriala poate scadea la nivel de soc; chiar si injectii lente intravenoase de barbiturati. Produc des apnee si ocazional spasme largiale, tuse si alte dificultati respiratorii.

Fenobarbitalul este contraindicat si in cazuri de intoleranta la barbiturice, in afectiuni respiratorii, hepatice, la gravide si la persoane care alapteaza, precum si persoanelor varstnice

Interactiuni medicamentoase

Barbituratii combinati cu alti deprimanti ai SNC pot cauza depresii severe, etanolul este cel mai frecvent deprimant iar interactiile cu antihistaminele de clasa I sunt si ele comune. Mai cresc efectul deprimant al SN: isoniazida, metilfenidatul si inhibitorii oxidanti ai monoaminelor. Barbituratii inhiba competitiv si metabolizarea altor medicamente, dar cel mai mare numar de interactiuni medicamentoase rezulta din inductia CYP hepatic si disparitia accelerata a multor medicamente si substante endogene. Metabolizarea vitaminelor D si K este accelerata, ceea ce poate impiedica mineralizarea osoasa astfel scazand absorbtia de Ca la pacientii care iau fenobarbital si poate fi responsabil pentru defectele de coagulare aparute la neonatali a caror mame au luat fenobarbital. Inductia unor enzime hepatice imbunatateste metabolizarea hormonilor steroizi endogeni care poate cauza dereglari endocrine, la fel si contraceptivele orale care pot da sarcini nedorite. Barbituratii induc si generarea hepatica a metabolitilor toxici ale anestezicelor de clorocarbon si tetraclorocarbon si in acelasi timp sa creasca peroxidarea lipidelor, care faciliteaza necroza periportala a ficatului indusa de acei agenti.

Farmacografie

Fenobarbitalul se gaseste sub 2 forme farmaceutice:

Comprimate de 15mg si 100mg

Solutie injectabila in fiole de 2 ml cu 0,2g fenobarbital in propilenglicol sol 10%

Posologie:

Barbituric hipnotic: 100mg, cu 45 minute inainte de culcare.

Barbituric sedativ, la doze subhipnotice de 15 mg de 2-3 ori/zi, per os; este indicat in hiperexcitabilitate, nevroze, sindrom psihovegetativ.

Ca inductor enzimatic stimuleaza activitatea glucuronil transferazei hepatice, favorizand metabolizarea bilirubinei, prin glucuronoconjugare. Astfel poate fi util: in tratamentul pe termen lung al icterului congenital cronic cu bilirubina neconjugata (in doza de 160-180 mg/zi), precum si in tratamentul icterului neonatal (in doza de 10 mg/kg/zi, pana la decolorare).

Barbituric anticonvulsivant:

In marele rau epileptic: per os, 100 (50-200) mg de 1-2 ori/zi la adult si 2-4 mg/kg/zi la copil; i.m., 200 mg la adult si 4-8 mg/kg la copil.

In starea de rau epileptic, i.v. lent 150-400 mg la adult si 6mg/kg la copil.