DEFINIREA RELATIILOR DOZA-RASPUNS

DEFINIREA RELATIILOR DOZA-RASPUNS

1.Generalitati

Definirea relatiilor doza-raspuns: estimarea relatiei dintre doza sau nivelul de expunere si gravitatea efectelor generate de expunere.

Valoarea toxicologica de referinta (VTR):

denumire generica care regrupeaza toate tipurile de indici toxicologici care permit stabilirea unei relatii intre o doza si un efect (in cazul substantelor toxice cu prag de efect) sau intre o doza si o probabilitate de producere a unui efect (in cazul substantelor toxice fara prag de efect);

este stabilita pe baza studiilor experimentale realizate pe animale sau a studiilor si anchetelor epidemiologice realizate pe subiecti umani;

este definita pentru:

un timp de expunere dat

q         expunerea acuta (de la cateva secunde la cateva zile);

q         expunerea subcronica (de la cateva zile la cativa ani);

q         expunerea cronica (cativa ani la intreaga viata).

o cale de expunere data

q         calea orala (prin ingerare);

q         calea respiratorie (prin inhalare);

q         calea cutanata (prin piele).

poate sa se refere si la concentratiile unor substante chimice in diverse medii biologice (sange, urina, par etc.).

2.Modalitatile de definire a valorilor toxicologice de referinta

2.1.Efectele toxice cu prag ("deterministe")

corespund efectelor acute si anumitor efecte cronice necancerigene, negenotoxice si nemutagene, a caror gravitate este proportionala cu doza; efectele nu survin decat daca o anumita doza este atinsa si daca aceasta depaseste posibilitatile de dezintoxicare, de reparare sau de compensare ale organismului, existand deci o doza limita sub care pericolul nu poate apare; in aceasta situatie valoarea toxicologica de referinta reprezinta un indice de inocuitate a carei exprimare este diferita, in functie de modul in care se realizeaza contactul: pe cale orala (sau cutanata) si pe cale respiratorie; din punct de vedere teoretic, pericolul nu poate apare daca limitele fixate prin norme nu sunt depasite.

Exprimarea valorii toxicologice de referinta in cazul efectelor toxice cu prag:

a.Definirea de catre World Health Organization (WHO) a VTR:

-pentru expunerea pe cale orala (prin ingerare) sau cutanata:

ADI (Acceptable Daily Intakes) : doza zilnica admisibila sau acceptabila (DZA) corespunde cantitatii de substanta toxica, raportata la masa corporala, care poate fi administrata zilnic unui individ fara a provoca un efect nociv, luand in considerare nivelul actual de cunoastere (mg/kg·zi);

TDI (Tolerable Daily Intake) : doza zilnica tolerabila (DZT) reprezinta estimarea dozei care poate fi absorbita, pe durata intregii vieti, fara un risc apreciabil pentru sanatate (mg/kg·zi); aceasta notiune este utilizata in cazul substantelor chimice care nu detin o functie particulara in mediu; DZA si DZT pot sa fie uneori confundare.

-pentru expunerea pe cale respiratorie (prin inhalare):

CAA: concentratia admisibila in aer defineste continutul maxim teoretic al unei substante toxice in aerul ambiant pe care un individ il poate inhala fara a se expune la un efect nociv (g/m³ sau μg/m³) ;

alte notiuni utilizate de WHO: valori ghid sau de valori limita in aer.

b.Definirea de catre US-EPA a VTR:

-pentru expunerea pe cale orala (prin ingerare):

RfD (Reference Dose): doza de referinta reprezinta estimarea expunerii prin ingerare a unei populatii umane (inclusiv a subgrupelor sensibile) care nu prezinta un risc apreciabil de producere a unor efecte nefaste pe durata unei expuneri cronice, dupa US-EPA de cel putin 7 ani (mg/kg·zi);

-pentru expunerea pe cale respiratorie (prin inhalare):

RfC (Reference Concentration): concentratia de referinta reprezinta estimarea expunerii prin inhalare continua a unei populatii umane (inclusiv a subgrupelor sensibile) care nu prezinta un risc apreciabil de producere a unor efecte nefaste pe durata unei expuneri cronice (g/m³ sau μg/m³).

c.Definirea de catre ATSDR (Agency for Toxic Substances and Disease Registry) a VTR:

MRL (Minimum Risk  Level): reprezinta o estimare a expunerii umane zilnice la o substanta chimica care probabil nu prezinta un risc apreciabil de producere a unor efecte nefaste necancerigene asupra sanatatii, pentru o durata specifica de expunere; valorile MRL sunt definite pentru cai de expunere date (inhalare, ingerare) si pentru durate de expunere specifice (acuta: 1-14 zile, subcronica: 15-364 zile si cronica: 365 zile sau mai mult), pe baza unor date pertinente care permit identificarea organului tinta si/sau a celor mai sensibile efecte pentru sanatate.

Metoda de stabilire a valorile toxicologice de referinta pentru efectele cu prag: metoda "NO(A)EL/Factori de incertitudine (factori de securitate)"

factorii de incertitudine iau in considerare urmatoare aspecte:

q         variabilitatea inter-specie (transpunerea de la animal la om a datelor experimentale);

q         variabilitatea intra-specie sau inter-individuala (sensibilitatea particulara a anumitor indivizi);

q         durata inadecvata a studiului (de exemplu, utilizarea datelor experimentale determinate pentru o expunere subcronica, in cazul evaluarii riscului legat de o expunere de tip cronic);

q         utilizarea valorilor LO(A)EL in locul valorilor NO(A)EL;

q         cale de expunere inadecvata (de exemplu, transpunerea datelor observate la expunerea pe cale respiratorie, la expunerea pe cale orala);

q         severitatea efectelor;

q         fiabilitatea datelor;

q         absenta informatiilor privind un efect toxic particular;

q         alte insuficiente metodologice ale studiului.

2.2.Efecte toxice fara prag ("stohastice")

corespund efectelor cancerigene genotoxice (si mutatiilor genetice) pentru care frecventa, nu gravitatea, este proportionala cu doza; aceste efecte pot apare indiferent de doza primita de organism (exista un risc diferit de zero ca o singura molecula de substanta toxica care penetreaza in organism sa provoace in celula tinta modificari care sa genereze aparitia unei neoplazii); efectele fara prag caracterizeaza si alte tipuri de manifestari induse de o substanta toxica cum ar fi, de exemplu, afectiunile respiratorii cu caracter inflamator generate de expunerea la actiunea particulelor fine atmosferice.

Exprimarea valorii toxicologice de referinta in cazul efectelor toxice fara prag:

ERU (excesul de risc unitar): este specific unei cai de expunere si unui efect si reprezinta probabilitatea suplimentara, in raport cu un subiect neexpus, ca un individ sa contacteze un cancer daca el este expus pe durata intregii sale vieti la o unitate de doza sau de concentratie de substanta chimica cancerigena.

-pentru o expunere pe cale orala (cutanata) 

q         ERU_o(c) ("Oral Unit Risk" in terminologia utilizata de US-EPA): exprima probabilitatea individuala, din punct de vedere teoretic, de a contacta un cancer in cazul unei expunerii, pe durata intregii vieti, la o doza de produs toxic egala cu 1 mg/kg·zi ; ERU_o(c) reprezinta inversul unei doze si se exprima in (mg/kg·zi)^-1.

-pentru o expunere pe cale respiratorie:

q         ERU_i ("Air Unit Risk" in terminologia utilizata de US-EPA): exprima probabilitatea individuala de a contacta un cancer (sau un alt efect) pentru o concentratie de produs toxic de 1 μg/m³ in aerul inhalat de subiect ; ERU_i reprezinta inversul unei concentratii in aer si se exprima in (μg/m³)^-1.

in modelele de extrapolare ERU corespunde pantei dreptei care leaga probabilitatea efectelor de doza de substanta toxica absorbita pentru valori scazute ale dozei care nu poate fi observate in mod experimental, din acest motiv el fiind cunoscut si sub denumirea de "factor de panta" ("slope factor" sau "cancer potency factor"

pentru cancer estimarea se aplica in mod conventional pentru o scara de timp denumita "intreaga viata" (in practica 70 de ani); pentru alte tipuri de efecte sunt definite scari de timp adaptate; daca durata expunerii este mai mica de 70 de ani, doza zilnica de expunere (DZE)   absorbita pe cale orala, cutanata sau respiratorie trebuie transformata intr-o DZE corespunzatoare "intregii vieti" prin utilizarea ipotezei vizand cumulul de doza, ceea ce inseamna ca riscul de aparitie al unui cancer, in raport cu expunerea la o unitate de doza zilnica, pe o perioada de 10 ani este echivalent cu riscul generat de expunerea la jumatate din aceasta doza, pe o perioada de 20 de ani.

3.Modul de prezentare al valorilor toxicologice de referinta

pentru prezentarea valorilor toxicologice de referinta se recomanda utilizarea unor tabele sintetice.

Tabelul 1 Valorile toxicologice de referinta pentru crom (INERIS, www.ineris.fr)

Tabelul 2 Valorile toxicologice de referinta pentru mercur in

diverse medii biologice (INERIS, www.ineris.fr)

4.Conceptele supuse controverselor

distinctia facuta intre efectele toxice cu si fara prag este operationala, ea fiind fundamentata  mai mult pe aplicarea principiului precautiei, decat pe date stiintifice certe; la momentul actual, ea constituie obiectul unei ample dezbateri care nu a fost inca transata, neexistand suficiente dovezi care sa justifice ipotezele utilizate pentru a realiza distinctia mentionata (de exemplu, nici o doza prag nu a putut fi stabilita pentru o expunere cronica la plumb, expunere care provoaca tulburari neuropsihice si hipertensiune arteriala);

utilizarea valorilor LO(A)EL sau a valorilor NO(A)EL pentru stabilirea dozei sau concentratiei admisibile constituie obiectul unor critici justificate care vizeaza doua aspecte:

aceste valori nu permit cuantificarea riscului, rezultatul evaluarii fiind calitativ, populatia expusa situandu-se deasupra sau dedesubtul unui prag teoretic de inocuitate;

valoarea numerica a acestor indici depinde foarte mult de conditiile in care au fost efectuate observatiile (numarul de subiecti expusi, nivelul si planificarea temporala a dozelor testate, natura si tipul indicatorului luat in considerare pentru aprecierea rezultatelor expunerii etc.).

modelele de extrapolare "doze ridicate - doze scazute" utilizate la momentul actual pentru estimarea riscului de aparitie a unui efect fara prag sunt puse in discutie.

Amestecurile de substante toxice

exista foarte putine informatii privind relatia doza-raspuns in cazul amestecurilor de substante toxice, transpunerea acesteia la o situatie particulara dovedindu-se adesea problematica;

ipoteza privind independenta efectelor toxice generate de fiecare constituent al amestecului prevaleaza atunci cand nu sunt disponibile date specifice amestecului studiat (curba doza-raspuns a fiecarui constituent al amestecului nu este afectata de prezenta concomitenta a altor compusi) ;

in situatii particulare, in special pentru amestecurile de substante care apartin aceleiasi familii chimice, relatiile doza-raspuns pot sa definite prin utilizarea notiunii de echivalent toxic (TEQ) ; pe baza valorilor TEQ se poate cuantifica riscul cancerigen, in cazul expunerii la actiunea unui amestec de substante care apartin aceleiasi familii chimice, in functie de o substanta de referinta, atunci cand studiile toxicologice nu au furnizat date specifice fiecarui constituent al amestecului; la momentul actual, numai doua familii de substante chimice beneficiaza de aceasta procedura: hidrocarburile aromatice polinucleare (HAP) si dioxinele; pentru HAP au fost publicate mai multe seturi de valori pentru TEQ, in timp ce US-EPA considera ca date adecvate pentru utilizarea TEQ au fost stabilite numai pentru dioxine, punct de vedere care nu este impartasit si de alti autori; increderea care poate fi acordata procedurilor de calcul bazate pe utilizarea TEQ nu este totala, dar aceste proceduri au meritul ca evita excluderea compusilor cancerigeni din evaluarea riscului sanitar, atunci cand prezenta acestora intr-un compartiment de mediu studiat a fost atestata prin analize de laborator.

6.Factorii care conditioneaza selectarea studiilor si evaluarilor de toxicitate

Bazele de date sau serii de monografii utilizabile pentru determinarea VTR:

a.Date disponibile in mod gratuit pe Internet:

ATSDR-Toxicological Profiles, serie de monografii publicate de ATSDR (Agency for Toxic Substances and Disease Registry, Atlanta, GA, SUA) [www.atsdr.CDC.gov];

HSDB: Hazardous Substances Databank, baza de date produsa de National Library of Medicine (SUA) [www.toxnet.mlm.nih.gov];

INERIS: Fiches de données toxicologiques et environnementales, fise toxicologice si de mediu publicate de INERIS (Institut National de l'Environnement et des Risques, Franta) [www.ineris.fr];

IRIS: Integrated Risk Information System, baza de date produsa de US-EPA [www.epa.gov/iris];

ITER: International Toxicity Estimates for Risk, baza de date gestionata de TERA (Toxicology Excellence for Risk Assessment, ONG, SUA); pentru fiecare din cele peste 500 de substante chimice recenzate ofera un tabel comparativ care contine fisele toxicologice furnizate de agentii guvernamentale (ATSDR, US-EPA, RIVM, Health Canada), organizatii internationale (WHO/IPCS) si organisme independente (firme de consultanta, universitati etc.) [www.tera.org/iter];

WHO: Air quality guidelines, valorile ghid ale Organizatiei Mondiale a Sanatatii, Geneva, 1999 [www.who.dk];

WHO-Environmental Health Criteria (IPCS), serie de monografii publicate de Organizatia Mondiala a Sanatatii [www.inchem.org].

b.Date cu caracter limitat sau a caror consultare se realizeaza contracost:

ECDIN: Environmental Chemicals Data and Information Network, baza de date produsa de Centrul European de Cercetari ISPRA;

HEAST: Health Effects Assessments Summary Tables, baza de date produsa de US-EPA;

IUCLID: International Uniform Chemical Information Database, baza de date produsa de Centrul European de Cercetari ISPRA.

Criteriile de selectare a valorilor toxicologice de referinta:

sunt descrise provenienta datelor, metoda de calcul, factorii de incertitudine si justificarea lor, precum si data de actualizare a valorii toxicologice de referinta;

sunt precizate calea si durata minima de expunere, organul tinta si efectul critic;

valorile toxicologice de referinta stabilite pe baza prelucrarii datelor obtinute prin studii epidemiologice vor fi preferate valorilor toxicologice de referinta stabilite pe baza prelucrarii datelor obtinute prin experimentari efectuate pe animale de laborator;

este explicitat tipul dozei (externa sau interna);

sunt furnizate valorile factorilor de biodisponibilitate specifici substantei.

q         in caz de echivalenta a criteriilor precedente, se va alege valoarea toxicologica de referinta cea mai conservatoare pentru sanatatea publica

Modalitatile de actiune in cazul in care pentru o substanta data nu exista o VTR:

daca o substanta chimica pentru care nu exista nici o VTR este identificata si cuantificata intr-un efluent, atunci numai o evaluare calitativa a riscului este posibila;

daca un efluent este caracterizat de o maniera neselectiva, fara a se indica natura si ponderea fiecarui element component al acestuia si daca nu exista VTR pentru toate elementele acestuia, atunci va fi realizat un demers majorant care consta in utilizarea pentru ansamblul elementelor acestei familii a VTR care caracterizeaza elementul despre care se cunoaste ca este cel mai toxic; o alternativa la determinarea prin masuratori a ponderii fiecarui element al unei familii de substante chimice consta in utilizarea factorilor de emisie (FE).