INSUFICIENTA PANCREATICA EXOCRINA. FIBROZA CHISTICA

INSUFICIENTA PANCREATICA EXOCRINA. FIBROZA CHISTICA

Principalele date de genetica si patogenie ale fibrozei chistice (FC) au fost prezentate in capitolul 'Pneumologie pediatrica' si cititorul este rugat sa revada acest capitol.

Se stie azi ca homozigotii 5-F 508 se prezinta cu semne severe de insuficienta pancreatica exocrina. De fapt, prin afectarea genetica a canalului de CI' este interferata secretia tuturor glandelor mucoase, fie ca ele sunt situate la nivelul arborelui bronsic (explica afectarea pulmonara) fie ca este vorba de pancreas (insuficienta pancreatica exocrina).

Afectarea digestiva in FC

FC este considerata cea mai comuna cauza de insuficienta pancreatica la copil (desi 15% dintre bolnavi sunt indemni de aceasta afectare). Recent s-au demonstrat si alte anomalii digestive si la alte niveluri care explica de ce simplul tratament de substitutie al deficitului enzimelor pancreatice nu rezolva eficient starea de denutritie si manifestarile digestive din aceasta afectiune.

Astfel este demonstrat ca secretia bazala gastrica este crescuta, idem nivelul gastrinei serice. In paralel este alterata secretia de bicarbonat si apa la nivelul sucului duodenal, fara legatura cu gradul deficitului enzimatic (sub rata secretiei enzimatice). In consecinta continutul duodenal are un pH mult mai acid decat la normal (pH < 4). La acest pH acid activitatea lipazei pancreatice este abolita ireversibil, iar majoritatea acizilor biliari precipita, ceea ce impiedica formarea miceliilor. Defectul lipolitic constatat in aceste cazuri pare a fi in legatura cu aceasta hiperaciditate a mediului duodenal.

Absorbtia proteinelor este alterata datorita concentratiei scazute a proteazelor pancreatice (desi proteazele din marginea in perie a epiteliului intestinal sunt crescute). Absorbtia glucidelor este alterata de asemenea, deoarece amilaza salivara cat si cea pancreatica au nivel scazut in FC, in   ciuda faptului ca dizaharidazele din marginea in perie au nivel crescut. In contrast, absorbtia monozaharidelor nu este alterata.

Absorbtia lipidelor este grav alterata, steatoreea fiind una din manifestarile clasic recunoscute in FC. Aceasta tine atat de scaderea cantitativa a lipazei, colipazei si fosfolipazei A pancreatice, cat si de pH-ului acid al sucului duodenal, ambele modificari alterand formarea miceliilor.

Ca o particularitate a acestor bolnavi s-a remarcat ca digestia si absorbtia proteinelor din soia este mult mai afectata decat a celor din laptele de vaca. Administrarea orala de hidrolizat proteic este absorbita mai bine, decat aportul de proteine integrale, a caror digestie este alterata.

Se pare ca activitatea maltazei din mucoasa intestinala a bolnavilor cu FC este suficienta pentru a digera amidonul, mai ales daca se adauga enzime pancreatice care aduc amilaza.

Din cauza malabsorbtiei grasimilor, rata lor de eliminare fecala este de peste 80%. Acidul oleic si palmitic se absorb cel mai putin. Cu cat exista mai putina albumina in mediu, cu atat activitatea lipazei este mai eficienta. 90% din activitatea lipolitica din duoden la bolnavii cu FC se datoreste lipazei linguale, care joaca un rol compensator, in absenta lipazei pancreatice.

Scaderea formarii de micelii in FC la nivel duodenal este rezultatul pH-ului duodenal acid si nivelul scazut al acizilor biliari, care au rol esential in solubilizarea si digestia grasimilor.

Exista si anomalii in raspunsul hormonal (sistemul endocrino-gastro-intestinal) asemanator cu cele din celiachie.

Fig. 10-10. Fibroza chistica. Ileus meconial la nou nascut (imagine histologica). in dreapta imaginii, stratul muscular al intestinului. Mucusul la nivelul glandelor intestinale evident in stanga imaginii.

Aceste anomalii in raspunsul hormonal explica dificultatea de obtinere a sucului pancreatic la testele de stimulare cu secretina si pancreozimina utilizate pentru diagnostic si explica esecul eliminarii steatoreeii, in ciuda unui tratament substitutiv adecvat cu enzime pancreatice.

Semnele de insuficienta pancreatica exocrina au fost evidentiate inca de la inceputul descrierii bolii si sunt prezente la 80-90% dintre bolnavi, inainte de implinirea varstei de 1 an. Doar 10-15% dintre cei afectati cu rezerve pancreatice suficiente pentru a nu manifesta clinic maldigestie sau malabsorbtie. De fapt acum este clar ca FC, descrisa initial ca insuficienta pancreatica, este o boala multiorganica, a carei manifestari clinice complete tin de un factor intrinsec (subpopulatii), dar si de varsta bolnavului (boala 'se complica' pe masura ce copilul inainteaza in varsta).

Este prezentata o lista de manifestari clinice in FC, cu accent asupra manifestarilor digestive (tabel 10-7).

Ileusul meconial este cea mai precoce manifestare inFC. Se intalneste la 15% din nou nascutii care sufera de acesta afectiune (se pare ca este vorba de un grup genetic, distinct, avand un haplotip specific). Obstructia ileonului distal se realizeaza prin meconiu de o consistenta crescuta (prin scaderea cantitatii enzimelor pancreatice, scaderea continutului in apa, cresterea concentratiei de proteine) in absenta tripsinei pancreatice. Se discuta si posibilitatea unei secretii anormale de mucus la nivelul intestinului subtire, aceasta constituind cauza principala. Schlesinger crede chiar ca aparitia ileusului meconial tine exclusiv de afectarea glandelor mucoasei intestinale si nu de insuficienta pancreatica (Fig. 10-9 si 10-10).

Primele semne clinice devin relevante la 48-72 de ore dupa nastere, atentia medicului fiind atrasa de neeliminarea meconiului, varsaturi bilioase, distensie abdominala, uneori masa tumorala palpabila in cadranul inferior drept.

Radiografia abdominala poate arata anse intestinale dilatate cu nivele hidroaerice, fara aer in colon si rect. Aspectul de bule fara nivele hidtoaerice a fost comparat cu 'baloane de sapun'.

Tabel 10-7. Manifestari digestive in fibroza chistica. (Schwachman, 1975)

Clisma cu gastrografin (cu rol diagnostic si terapeutic) poate evidentia microcolon 'functional'.

FC este cea mai frecventa cauza de obstructie intestinala la nou nascut (30%) restul cauzelor putand fi atrezia intestinala, boala Hirschprung, volvulus, malrotatie. Meconiul constituie o masa lipicioasa, verde inchis, alcatuita din celule descuamate, mucus si bila, care se acumuleaza in intestin in timpul vietii fetale si se elimina la scurt timp dupa nastere. Meconiul este steril, flora invadeaza intestinul dupa 48 de ore. 70-80% din volumul meconiului este alcatuit din apa. Majoritatea cantitatii de substanta uscata din meconiu este alcatuita din glicoproteinele mucusului. Meconiul are o vascozitate excesiva datorita unui continut relativ scazut in apa (66%) la cei cu ileus meconial, fata de 73% la nou nascutii normali. Sursa proteinelor din meconiu este lichidul amniotic. Albumina reprezinta proteina principala a lichidului amniotic. in meconiul nou nascutilor cu FC, cantitatea de proteine este de 11,8 fata de 0,11 la normal din cauza digestiei insuficiente prin deficitul enzimelor pancreatice. Meconiul normal contine 50% proteine legate de glucide (in FC numai 10%).

Dizaharidazele (lactaza, sucraza, maltaza) sunt semnificativ crescute in meconiul din FC in comparatie cu copiii sanatosi. Ileusulul meconial este consecinta afectarii glandelor intestinale si nu a pancreasului.

Testul meconiului, care se foloseste ca screening la nou nascut, se bazeaza pe demonstrarea continutului crescut in albumina in meconiu. Deoarece numarul rezultatelor fals pozitive si fals negative este insa foarte mare, exista tendinta ca aceasta metoda sa fie abandonata.

Ileusul meconial (± peritonita meconiala) se dezvolta intrauterin si se evidentiaza postnatal, in perioada neonatala precoce. Exista si alte anomalii antenatale care pot atrage atentia asupra FC si anume: intarzierea cresterii intrauterine, stenoza sau atrezia ileala sau jejunala, chist de intestin subtire, omfalocel, hidrocel, hernie inghinala, criptorhidie.

Aparitia ileusului meconial la primul nascut creste la 30% riscul de repetare a lui la ceilalti frati. Oricum, desi boala se transmite dupa un tipar autosomal recesiv, numarul descendentilor bolnavi preveniti din parinti heterozigoti depaseste 25% din numarul lor, ceea ce permite sa se estimeze o alta asociere (posibilitatea a 2-3 alele recesive la nivelul aceluiasi locus, ceea ce s-a si dovedit de fapt).

Tratamentul ileusului meconial este chirurgical. In ultimii ani (din 1973) se obtin rezultate terapeutice remarcabile cu clisme de gastrografin (diatrizoat meglumine). Fiind vorba de o substanta hipertona,

induce pierderea unei cantitati remarcabile de apa si electroliti. Gastrografinul are actiune de detergent, favorizand patrunderea lichidului in meconiu si mobilizarea lui. S-a mai incercat cu efect favorabil clisma inalta cu Mucomyst (N-acetilcisteina), care are ca efect scaderea vascozitatii mucoproteinelor. Oricum mortalitatea operatorie este 50%, iar supravietuirea indelungata se intalneste la doar 20% dintre bolnavi. Totusi, daca depasesc varsta de 6 luni, durata medie de viata este comparabila cu a altor grupe de bolnavi cu FC. intre 1973-1987 (SUA) mortalitatea sub 1 an a fost de 4% la cei cu ileus meconial si de numai 2% la cei Iara ileus meconial.

Manifestarile hepatice in FC nu sunt considerate patognomonice, unii autori recunoscandu-le ocazional. Boala hepatica depistata la examenul clinic este intalnita doar la 2,2% din bolnavi, iar Di Sant Agnese a gasit ciroza biliara Bodian la 5% dintre bolnavii trecuti de varsta de 12 ani, dar dintre nou nascutii decedati cu FC s-a constatat ca prezentau un procent de 33% din cazuri colestaza difuza si modificari periportale. Afectarea hepatica in FC se intalneste in 10 - 33% din cazuri, fiind variabil recunoscuta, in functie de lotul de bolnavi luati in studiu si 'exigentele' autorilor. Din punct de vedere clinic, cele mai pregnante manifestari sunt icterul colestatic (neonatal) si hepatomegalia. in cele mai multe cazuri nu exista semne clinice evidente de afectare hepato-biliara. Demonstrarea suferintei hepatice prin teste paraclinice 'obisnuite' este inoperanta, caci nu exista nici un test hepatic specific modificat in aceasta afectare. Valoarea transamina-zelor, bilirubinei, timolului si electroforezei prote­inelor serice poate fi normala, ducand la subevaluarea acestei afectari. Prelungirea timpului de protrombina este greu de interpretat, caci nu exprima doar afectare hepatocelulara, ci poate fi anormala prin malabsorbtie de vitamina K (liposolubila). Sindromul hemoragie este considerat o manifestare 'clasica' in FC.

Pentru obiectivarea suferintei hepatocelulare in FC, unii autori au manifestat entuziasm pentru valoarea diagnostica a gamaaminopeptidazei. Dozarea radioimuna a acizilor biliari, desi parea seducatoare, se dovedeste a oferi date mascate, deoarece absorbtia intestinala (alterata in FC) conlucreaza mai mult decat boala hepatica la determinarea nivelului lor seric. Tulburarea metabolismului acizilor biliari este afectata in mod complex in FC (scade cantitatea de saruri biliare). Compozitia bilei este litogena, de aceea se inregistreaza un numar mai mare de cazuri de litiaza biliara la bolnavii cu FC. Singura metoda care poate obiectiva suferinta hepatica in aceasta afectiune este biopsia hepatica. Oppenheimer si colaboratorii,publica in anul 1975 un studiu extrem de documentat referitor la leziunile hepatice in FC. Se accepta existenta a doua tipuri de leziuni hepatice si anume leziuni specifice bolii si, mai frecvent intalnite, leziuni nespecifice. Dintre leziunile hepatice specifice se citeaza ciroza biliara Bodian si dopurile de mucus (PAS pozitive), in caile biliare hepatice si extrahepatice.

Sub varsta de 1 an, ciroza biliara Bodian a fost intalnita la 11,9% dintre bolnavi. Dopurile de mucus PAS pozitive au fost intalnite la 34% dintre sugarii sub 3 luni si 28% dintre sugarii peste 3 luni. Dopurile de mucus se gasesc preponderent in canalele intrahepatice mari, adiacente nilului hepatic. Leziunile hepatice nespecifice se intalnesc pana la 50% dintre sugarii sub 1 an, cu grade diferite de severitate: fibroza spatiilor porte, proliferarea de neocanalicule biliare, cu aspect pseudoatrezic, uneori infiltrat cu mononucleare in spatiile porte. Aceste aspecte pot sugera ca diagnostic alternativ hepatita neonatala (mai ales daca se supraadauga staza biliara in hepatocite sau canaliculele biliare), atrezie biliara extrahepatica sau

sepsis, daca nu sunt interpretate in context clinic sau in paralel cu aspectul histopatologic al pancreasului.Steatoza hepatica, asociata starilor de malnutritie severa, este considerata de asemenea o leziune hepatica nespecifica secundara maldigestiei, malnutritiei, din cauza insuficientei pancreatice exocrine sau malabsorbtiei indusa de atrofia vilozitara.

Deci, desi 20-50% dintre bolnavii cu FC au anomalii hepatice, doar 20% au manifestari clinice,cele mai comune fiind icterul obstructiv (la nou

nascut) si hepatomegalia (prin steatoza).

Ficatul gras independent de starea nutritionala a subiectului ramane una dintre cele mai constante anomalii hepatice intalnite in FC. Steatoza hepatica este cea mai frecventa leziune hepatica la bolnavii cu FC, aparand la 1/3 din cazuri, asociind hepatomegalie masiva si hipoglicemie, sindrom comparat de unii autori cu un sindrom Reye-like la care se adauga malnutritie cronica, edeme si hipoproteinemie. Steatoza s-ar datora unei sinteze defectuoase a trigliceridelor cu densitate scazuta sau chiar unui defect secundar de carnitina. Scaderea disponibilitatii de carnitina duce la scaderea transportului acizilor grasi la nivelul mitocondriilor, scaderea cetogenezei prin oxidare mitocondriala a acizilor grasi si consecinte metabolice ale maladaptarii la foame.

Pentru sugari, deficitul sistemic de carnitina este caracterizat prin steatoza hepatica, hipoglicemie si defect de cetogeneza indusa de foame. Rezulta de asemenea o reesterificare crescuta a acizilor grasi in trigliceride. Copiii cu malnutritie protein- calorica au

nivele scazute de carnitina (normal 47 ± 12 u.mol/1). Stress-ul acut reprezentat de infectie si lipsa aportului alimentar precipita depunerea de grasimi in ficat si decompensarea hepatica in prezenta unei cantitati inadecvate de carnitina in comparatie cu nevoile metabolice crescute de oxidare ale acizilor grasi. Deficitul de acizi grasi esentiali, frecvent intalnit in FC poate avea de asemenea rol in infiltrarea grasa a. ficatului in cursul unor afectiuni acute intercurente si raspunsul hipocetolitic la foame sugereaza ca defectul in oxidarea acizilor grasi este raspunzator cel putin partial de steatoza hepatica. Simptomatologia hepatica este rara si uneori subtila, iar afectarea cailor biliare poate apare independent de afectarea parenchimului hepatic. Cresterea nivelului seric al acizilor biliari ar fi paralela cu severitatea afectarii hepatice si ca marker al obstructiei biliare. S-a discutat de asemenea daca originea leziunilor hepatice nu ar trebui cautata in obstructia canalului hepatic comun prin fibroza pancreatica, caracteristic bolii. in afara de colestaza. aceasta ar putea explica spectrul larg al leziunilor hepatice precum si evolutivitatea acestora.

Echivalent de ileus meconial (sindromul de obstructie intestinala distala) este o manifestare clinica recunoscuta in FC. Din punct de vedere clinic, bolnavul prezinta varsaturi bilioase, distensie intestinala, absenta eliminarii scaunului in ultimele 24 de ore. Diagnosticul diferential cu boala Hirschprung este greu de facut. Uneori se poate decela clinic o masa cecala palpabila, iar in antecedente exista constipatie recurenta. La originea acestei simptomatologii contribuie achilia pancreatica, secretiile intestinale foarte vascoase, alimentele ramase nedigerate, tulburarile de motilitate intestinala, staza fecala, la care se poate asocia deshidratarea.

Tratamentul nu este de obicei chirurgical, ci consta din administrarea orala sau rectala de N-acetilcisteina sau clisma cu gastrografin (comparabil cu tratamentul ileusului meconial autentic). De altfel, aceasta manifestare este mai frecventa la copiii care au prezentat initial ileus meconial.

invaginatia intestinala poate fi o complicatie a precedentei manifestari, dar se intalneste doar la 1% dintre bolnavi. Bolul fecal extrem de aderent realizeaza o invaginatie de tip ileo-colic, cu manifestarile clinice clasice, inclusiv sange in scaun in 25% din cazuri. Tratamentul este chirurgical. Varsta medie pentru invaginatia din FC este de 9 ani si 1/2 (4-16 ani). Etiologia este similara cu cea a echivalentului de ileus meconial si recurenta fenomenului este recunoscuta. In orice invaginatie intestinala aparuta la un copil de peste 2 ani testul sudorii devine obligatoriu.

Refluxul gastro-intestinal ca siprolapsul rectal au fost indexate de asemenea ca semne de boala in FC.

Initial s-a crezut ca afectarea pulmonara cronica este efectul FC asupra plamanului, dar ulterior s-a dovedit ca asocierea refluxului gastro-intestinal agraveaza si intretine manifestarile respiratorii ale bolii.

Prolapsul rectal se intalneste la 22% dintre copiii de varsta de 1 -2 ani care sufera de FC. Este recurent si se datoreste unor scaune foarte voluminoase, trecerii frecvente a unor mase fecale dure, musculaturii atrofice a regiunii (secundara malnutritiei) ca si presiunii abdominale crescute ca urmare a tusei cronice din boala pulmonara. Maximum de incidenta este intre 6 luni - 3 ani si devine rar peste 5 ani. Exista bolnavi pentru care prolapsul rectal a constituit primul semn clinic de prezentare la medic, de aceea la varsta incidentei maxime se impune un test screening de depistare a FC. in SUA se declara ca etiologia cea mai frecventa a prolapsului rectal este FC. Se considera ca raspunde favorabil la terapia dietetica si tratament substitutiv cu enzime pancreatice.

Pancreatita recurenta este o complicatie intalnita in cazurile de FC fara semne clinice de insuficienta pancreatica exocrina. Secretiile pancreatice de vascozitate excesiva duc la obstructia canaliculilor pancreatice si deci la episoade recurente de auto-digestie prin enzime pancreatice. Uneori exista chiar manifestari clinice de pancreatita acuta, dupa mese boagate in lipide, ingestie de alcool sau utilizarea de tetracicline.

Diabetul zaharat este de 25% mai frecvent la bolnavi cu FC in comparatie cu un grup martor. El se intalneste doar in 1-2% din cazuri la varstele mici si incidenta creste la 13% la bolnavii peste varsta de 25 de ani.

Foarte recent, pentru ileus meconial sau echivalent de ileus meconial se recomanda nu numai spalatura intestinala cu o solutie electrolitica echilibrata conti­nand polietilenglicol ca agent osmolar neabsorbabil, ci si cisapride (Prepulside), un nou medicament gastrointestinal prokinetic, care are efect in tulburarile de motilitate intestinala (influenteaza favorabil si flatulenta precum si distensia abdominala). Rolul acestui medicament ar fi in special preventiv, pentru evitarea episoadelor recurente de echivalent de ileus meconial. Doza de cisapride este 0,16 mg/kg/doza. In afara perioadelor de diaree-steatoree, tranzitul intestinal ar fi incetinit in FC si acest medicament il influenteaza pozitiv (dar numai tranzitul, un singur element fiziopatologic).

Se pare ca frecventa si consistenta scaunelor in FC nu constituie un indicator fidel al gradului de maldigestie.

Malnutritia In fibroza chistica

Dezvoltarea staturo-ponderala intarziata este rezultatul afectarii gastro-intestinale si pancreatice in aceasta afectiune. Insuficienta pancreatica exocrina, marker si semn cardinal al afectiunii, conduce la malnutritie, intarziere in dezvoltare, pierderea tesutului celular subcutanat si abdomen marit de volum, in ciuda unui aport normal de alimente. Ca expresie a sindromului de malabsorbtie, scaunele sunt mai frecvente, mari cantitativ, steatoreea se datoreaza scaderii lipazei pancreatice si acizilor biliari in cantitate redusa, scaderii secretiei de bicarbonat, care conditioneaza un pH duodenal acid. Acesta contribuie la inactivarea lipazei pancreatice si explica ineficienta enzimelor pancreatice admininistrate cu rol substi­tutiv. Exista cazuri in care diagnosticul de FC se suspecteaza la un bolnav care se prezinta la medic exclusiv pentru intarziere severa in dezvoltare.

Maldigestia/malabsorbtia proteica conduce la edeme hipoproteice, FC fiind prima cauza de edeme hipoproteice la sugarul din primul trimestru de viata (excluzand deficientele grave de aport). Malabsorbtia grasimilor conduce si la sindrom de hipovitaminoza (vitaminele liposolubile, A, D, E, K). imbunatatirea starii de nutritie are ca efect ameliorarea functiei pulmonare, existand corelatie intre aceste elemente. Cu cat pH-ul duodenal este mai acid, cu atat activitatea enzimelor pancreatice este mai sever interferata. Capsulele enterosolubile se dizolva la pH alcalin. Pentru pH 6 ele se dizolva in 10-15 min si timpul necesar de actiune este de 100 minute.

Paralelismul intre subnutritie si agravarea functiei pulmonare a fost demonstrat, speculandu-se chiar o relatie cauza-efect: energia se consuma pentru sustinerea functiei pulmonare, iar bolnavul nu este capabil sa manance atat incat sa acopere necesarul energetic global.

Principala consecinta a malnutritiei se reflecta probabil asupra muschilor respiratori si in special asupra diafragmului (experimental, malnutritia induce o diminuare importanta a masei diafragmului). In cursul bolii se adauga efortul respirator necesar sustinerii unei activitati respiratorii laborioase, in legatura cu scaderea importanta a compiiantei pulmonare (consecinta sindromului bronho-obstructiv), la care se pare ca se adauga un defect de sinteza de suffanctant. Malnutritia influenteaza negativ capacitatea reparatorie a parenchimului pulmonar supusa permanent agresiunii infectioase repetate. In aceste conditii, malnutritia nu mai poate fi privita ca un efect exclusiv al insuficientei pancreatice (care ar putea fi inlocuita prin tratament

substitutiv), ci este rezultatul cumulativ al infectiilor pulmonare repetate, proteolizei importante de la nivel muscular si alterarii profunde a digestiei si absorbtiei alimentelor. S-a mers pana acolo incat s-a folosit administrarea suplimentara de dieta elementala prin tub nazogastric, timp de 24 ore, paralel cu admi­nistrarea curenta de alimente. Se suplimenteaza astfel cu 30% ratia proteino-calorica si se incearca 'ruperea' cercului vicios cu scopul ameliorarii functiei pulmonare.

Desi deficitul nutritional in FC este de tip malnutritie protein-calorica, exista o scadere mai marcata a sintezei de proteine, datorita stress-ului realizat de boala pulmonara cronica. intr-un studiu publicat de Shephard in 1986, autorii incearca o suplimentare protido-calorica a ratiei cu 120-140% care are ca efect nu numai ameliorarea starii de nutritie, ci si a functiei pulmonare, deoarce bolnavul cu FC se afla in stress catabolic cronic si orice noua infectie pulmonara altereaza suplimentar cursul metabolismului proteic. Orice suplimentare de proteine ajunge in cele din urma sa asigure secretia de proteine. Numai suplimentarea energetica simpla are efecte 'marginale'. Sinteza de proteine este insa mare consumatoare de energie si pana apare 'adaptarea' la acest nou nivel, suplimentarea nutritionala este fara efect.

Relatia nutritie - starea functionala respiratorie este demonstrata de imbunatatirea temporara a functiei respiratorii la bolnavii care primesc alimentatie paren-terala, (in unele experimente se foloseste administra­rea suplimentara energetica prin cateter venos central). Agravarea starii de nutritie deterioreaza muschii respiratori, ducand la retentia secretiilor, aceasta contribuind Ia alterarea functiei respiratorii, alterarea metabolismului prostaglandinelor si cresterea efectului lor bronhoactiv. Atunci cand pe loturile luate in studiu s-a incetat administrarea suplimentului nutritional (120% aport caloric, 2,5 g/kg/aport proteic si 0,5-3 g lipofundin/120 cal), tot ceea ce se castigase se pierde ca efect in 6-12 luni. Acidul linoleic si linolenic, ca si acizi grasi saturati (deficitari din cauza malabsorbtiei in FC), inhiba sinteza de prostaglandine. in acesta teorie, alterarea metabolismului prostaglan­dinelor dependenta de malnutritie, constituie placa turnanta a deteriorarii functiei pulmonare in FC. Plamanul este organul in care se sintetizeaza si se metabolizeaza mult prostaglandinele.

Acidul linoleic este foarte important pentru sinteza prostaglandinelor. Din cauza nivelului scazut al acidului linoleic in FC, este mult crescuta productia de prostaglandina. Aceasta se asociaza cu bronho-

constrictie si vasoconstrictie pulmonara, ceea ce ar putea explica boala pulmonara cronica a acestor bolnavi (PGE se inactiveaza in proportie de 60-90% dupa ce a trecut prin plamani), avand ca precursori acidul arahidonic. in FC exista o compozitie anormala a lipidelor diferitelor tesuturi precum si a fractiunilor lipidice ale serului. S-a demonstrat un nivel scazut de acid linoleic de 250 ori sub valorile normale) si cresterea concomitenta a acidului palmitic si oleic. Evolutia bolii pare a fi favorabil influentata de administrarea parenterala de acizi grasi polinesaturati. Compozitia alterata a diferitelor fractiuni lipidice plasmatice in FC pare a fi secundara insuficientei pancreatice exocrine si nu unui defect primar al bolii insasi.

Se considera azi ca cea mai precoce si severa manifestare clinica in FC la varstele mici este aparitia malnutritiei protein-cal ori ce, caracterizate prin triada clinica edeme, hipoproteinemie si anemie. Sindromul poate debuta la 3 - 8 saptamani. Ceea ce este foarte ciudat este ca, desi intreg sindromul de malnutritie este explicat de existenta insuficientei pancreatice exocrine, adaosul de enzime pancreatice, la un aport protein-caloric adecvat, nu amelioreaza suficient starea nutritionala. Aceasta 'inabilitate' de a folosi enzimele pancreatice administrate in sens substitutiv, s-ar corela cu modificarile pH-ului intestinal (prea acid). S-a discutat chiar necesitatea asocierii de bicarbonat la enzimele pancreatice.

Starea de malnutritie in FC se asociaza cu deficit de vitamine liposolubile. Vitamina A scade datorita malabsorbtiei lipoproteinelor, scade retincd binding protein si prealbumina. in mod experimental, deficitul de vitamina A produce metaplazia canalelor pancreatice si atrofia pancreatica.

Vitamina E este si ea deficitara, desi este importanta in asigurarea duratei medii de viata a eritrocitelor si in sinteza prostaglandinelor.

Vitamina K deficitara in FC poate conduce la sindrom hemoragie major. Acesta poate tine atat de un aport neadecvat, de malabsorbtie asociata cu disfunctie pancreatica, cat si de scaderea sintezei ei sub influenta florei intestinale.

Bilantul energetic devine rapid deficitar la bolnavii care sufera de FC. in afara de dificultatile de digestie/ absorbtie, se asociaza nevoi crescute (legate de deperditie fecala, cresterea travaliului cardiac si pulmonar, hipercatabolism legat de repetatele infectii bronho-pulmonare). Nevoile pot atinge astfel 130% din ratia calorica a unui copil de aceeasi varsta.

Mortalitatea prin boala respiratorie cronica este de 50%, daca se asociaza malnutritie si este de numai 24%, daca aceasta a putut fi evitata.

Diagnosticul paraclinic in FC

Determinarea cantitativa a clorurilor in sudoare constituie testul paraclinic considerat esential pentru diagnosticul pozitiv din FC. Cauza concentratiei hiperelectrolitice a sudorii este consecinta afectarii canalului de CI' la nivel membranar celular. Testul sudorii este un test fidel specific si pozitiv in 99% din cazuri.

Metodele utilizate pot fi impartite in calitative (testul dactiloscopic Webb-Geiger, cazut in desuetitu-dine acum) sau metode cantitative. Metoda cantitativa are la baza stimularea secretiei sudorale prin diferite procedee, iar din sudoarea recoltata se determina cantitativ CI' si Na⁺ si se exprima in mEq/1.

Stimularea transpiratiei se poate face pe cale termica sau prin mijloace farmacodinamice. Se utilizeaza preferential iontoforeza cu pilocarpina sau injectarea intradermica de 0,1-0,2 ml din solutia 0,001% pilocarpina la nivelul fetei volare a antebratului, in prealabil degresate cu alcool si eter. Cantitatea de transpiratie se colecteaza cu hartie de filtru intr-un timp determinat de 30 min. Hartia se 'spala' cu apa bidistilata si din aceasta solutie se dozeaza CI' si Na⁺, exprimati in mEq/1. Se admit normale valori ale Na⁺ de 43 mEq/1 si 30 mEq/1 pentru Cl~. Peste 70 mEq/1 concentratie a Ci', diagnosticul de FC pare indubitabil.

O alta metoda de determinare a testului sudorii este bazata pe metoda osmometrica (descrisa de Webster), osmolaritatea fiind paralela cu concentratia electrolitica. Dupa stimularea cu pilocarpina a unei suprafete de piele timp de 1 minut se colecteaza sudoarea obtinuta cu o micropipeta. Sudoarea se intoduce in camerea osmotica, unde se masoara presiunea osmotica. Osmolaritatea de 170 mmol/kg este normala, dar peste 210 mmol/kg se poate sustine diagnosticul de FC. Testul nu este aplicabil la nou nascut sub 8 zile. El nu poate fi utilizat la acesta varsta, deoarce in mod fiziologic, nou nascutii au osmolaritatea sudorala crescuta. In sfarsit s-au conceput si aparate electronice de dozare a CI' si Na⁺ in sudoare, dozarea electrolitilor facandu-se prin recoltarea directa a sudorii de pe piele, utilizand un electrod selectiv de Na⁺. Electrodul selectiv de Na⁺ este piesa principala a acestui aparat. Se transforma o marime chimica (concentratia de Na⁺) intr-o marime electrica (diferenta de potential), care este integrata si transformata bilateral, fiind ulterior decodificata pe ecran. Electrozii speciali sunt electrozi de sticla, desi pentru viitor se preconizeaza un tip de electrozi cu membrana. Prin aceste metode electronice se reduce

Tabel 10-8. Indicatii de efectuare a testului sudorii ta copil

1. Orice bolnav suspect de FC

2. Orice bolnav avand un frate diagnosticat cu FC

3. Tuse cronica

4. Infectii respiratorii cronice sau recurente

5. Bronsite astmatiforme repetate

6. Cresterea nesatisfacatoare

7. Scaune voluminoase, grasoase 8.Boalaceliaca

9. Polipoza nazala

10. Hipoproteinemie (dupa excluderea unor cauze renale)

11. Hipoprptrombinemie  ' !

12. Obstructia intestinala la nou nascut 13.Bronsiectazia

14. Atelectazia lobara

15. Icter colestatic neonatal

16. Ciroza la copil si adolescent ')

17. Hipertensiune portala la copil si adolescent

Soc caloric

19. Aspermie la barbat

timpul de obtinere a rezultatului, se reduce pretul de cost si se imbunatateste fiabilitatea metodei. Exista doua tipuri de probleme (altele decat cele tehnice) la care trebuie sa facem referinta atunci cand discutam valoarea diagnostica a testului sudorii si anume: indicatiile testului sudoriisi conditiile fiziologice sau patologice asociate cu o concentratie crescuta a electrolitilor in sudoare. Nu exista nici o legatura intre severitatea bolii si gradul anomaliei electrolitice.

Se considera valori limita pentru Na⁺ 47-74 mEq/1 si pentru CI' intre 47-77 mEq/1. Peste aceste concen­tratii testul sudorii este considerat pozitiv. in perioada de nou nascut nu poate fi utilizat, existand pe de o parte o cantitate mica de sudoare care poate fi recoltata si pe de alta parte valori fals crescute, legate de varsta. Bolnavii cu FC cu edeme pot avea testul sudorii fals negativ.

Depistarea precoce a FC la nou nascut se poate face cu BM - test meconium care permite punerea in evidenta a unei cantitati crescute de albumina in meconiu la nou nascut, avand drept cauza o cantitate mai scazuta de enzime pancreatice, caracteristica bolii. Importanta metodei pare a fi fost supraestimata in anii precedenti, deoarece azi se stie ca a condus la multe rezultate fals pozitive sau fals negative si oricum trebuie recontrolat cu testul sudorii.

Determinarea enzimelor de origine pancreatica in ser sau sucul duodenal constituie o metoda obiectiva de demonstrare a insuficientei pancreatice exocrine, desi pentru laboratoarele clinice din tara noastra metoda pare laborioasa si de mica utilitate practica.

Amilaza serica are origine salivara si pancreatica, cele. doua fractiuni putand fi distinse electroforetic. in FC cantitatea de amilaza de origine pancreatica este foarte scazuta sau absenta. Lipaza serica este in cea mai mare parte de origine pancreatica, astfel ca un nivel seric scazut poate fi marker pentru FC.

Tripsinogenul seric are exclusiv origine pancre­atica, de aceea determinarea lui constituie un important test de diagnostic (cu valoare incomparabil mai mare decat determinarea tripsinei in scaun). Cel mai utilizat test actual este determinarea radioimuna a tripsinogenului seric, care scade in insuficienta pancreatica si creste in distructia pancreatica, inclusiv in FC. RIA pentru tripsinogen se efectueaza din spot sanguin uscat, recoltat de la nou nascut in program de screening (tabel 10-10) cu secretogoge.

Determinarea cantitativa a enzimelor pancreatice din sucul duodenal se face prin tubaj duodenal ghidat fluoroscopic. Dupa 10 minute de la injectarea de pancreazimin se recolteaza sucul duodenal, din care se dozeaza cantitativ amilaza, lipaza, tripsina si chimo-tripsina, de asemenea volumul, pH-ul si continutul in bicarbonat. In FC vascozitatea sucului duodenal este crescuta, iar cantitatea de bicarbonat de Na este redusa, in 85 - 90% dintre bolnavii cu FC enzimele pancre­atice sunt absente sau in concentratii mult scazute.

Activitatea chimotripsinei se poate masura si indirect prin evaluarea urinara de acid paraamino-

Tabel 10-9. Situatii clinice asociate cu cresterea concentratiei electrolitilorin sudoare.

I.Fibroza chistica

2. Insuficienta corticosuprarenala netratata

3. Diabetul insipid nefrogen ereditar

4. Hipotiroidismul ereditar

5. Hipoparatiroidismul

6. Colestaza familiala (boala Byler)

7. Mucopolizaharidoze, fucosidoza

8. Malnutritia severa

9. Displazie ectodermala

10. Deshidratare acuta

11. Insuficienta cardiaca

12. Anorexie nervoasa

13. Glicogenoza tip I

14. Sindrom Mauriac

Tabel 10-10. Valorile serice ale tripsinogenului cationic determinate prin metoda radioimuna (dupa G.CIeghorn, 1985)

benzoic (PABA), care rezulta din scindarea de catre chimotripsina a unui tripeptid sintetic (N benzoil-1-tirozil PABA), care se administreaza oral. Pentru acesta exista kit-uri comerciale.

Determinarea cantitativa a lipidelor in scaun poate obiectiva steatoreea, iar testul de absorbtie a vitaminei A utilizat anterior pentru a demonstra malabsorbtia, pare de domeniul istoric.

In ultimii ani, laboratoarele hiperspecializate de genetica medicala identifica bolnavii si heterozigotii pentru FC, folosind metoda endonucleaza (Southern) sau PCR (polymerase chain reaction). Aceste metode au permis detectarea locusului pentru FC pe bratul lung al cromozomului 7 si identificarea unei subpopulatii diferite in functie de haplotip. Este probabil ca aceasta va fi metoda de diagnostic a viitorului in FC genotipul bolnavului cu FC, putand sa ofere nu numai elemente de diagnostic pozitiv, ci si date prognostice, etnice, etc. Se mai poate adauga aici contributia examenului radiologie pentru evaluarea si prognosticul bolnavului cu FC, valoarea examenelor bacteriologice din sputa, toate testele care obiectiveaza sindromul de maldigestie/malbsorbtie, dar toti autorii sunt de acord ca nici unul din aceste teste nu egaleaza in valoare diagnostica testul sudorii propus de Di Sant Agnese in anul 1953.