STANDARDELE ACTUALE ALE CHIRURGIEI PANCREATICE

STANDARDELE ACTUALE ALE CHIRURGIEI PANCREATICE

Epidemilogie si factori de risc

Cancerul pancreatic ocupa locul 4 respectiv 6 intre cauzele de deces prin cancer in Statele Unite si Marea Britanie (4)cu un varf de incidenta intre 65-75 ani (5). Majoritatea pacientilor prezinta forme avansate de boala dterminand o rata scazuta de rezecabilitate (6). Prezentarea tardiva este responsabila de o supravietuire scazuta intre 6 luni si 5 ani cu o rata de supravietuire de 0 -5 procente (7,8). Intre 2,6 si 9 procente din pacienti impun rezectie pancreatica(tabelul 1) cu o supravietuire medie de 11-20 luni si o rata de supravietuire la 5 ani de 7-25%, dar virtual toti pacienti decedeaza inainte de 7 ani de la interventie.(6-10). Datorita supravietuirii scazute la 5 ani, incidenta si mortalitatea sunt aproximativ egale; in Marea Britanie in 1999 erau 6989 de pacienti noi si 6763 decedati in 2001.(11). Ultimile date europene au aratat 60139 de cazuri noi pe an reprezentand 10,4% din toate cancerele digestive si 64801 cecese pe an(12); in 2003 numarul pacientilor noi in USA a fost de 30700 cu 30000 decese (4).

Un important factor de risc este cel familial care este implicat in 5-10% din cazuri(13-17). In familiile cu cel putin 2 rude de gradul 1 cu cancer pancreatic riscul relativ creste de la 18 la 57 depinzand de numarul preexistent al rudelor afectate(17). Grupurile europene au identificat putine familii cu cancer pancreatic familial,in care cancerul pancreatic pare sa fie mostenit pe cale autosomala, si in care mutatiile genei BRCA2 pare sa fie implicate in 19% din cazuri. Alte familii prezinta o combinatie de cancer pancreatic si melanoma cu implicarea genei p16 ink4a(14,19). In plus, exista o varietate de cancere familiale in care exista un risc crescut de aparitie a cancerului pancreatic, dar in ansamblu acesti pacienti reprezinta o mica parte a cancerelor pancreatice(20).

Pancreatitele cronice reprezinta si ele un important factor etiologic in cancerele pancreatice, cu o incidenta de 15-25% in pancreatitele cronice sporadice(21-24), si cu 70-100 % in pancreatitele ereditare ( 25,26), acest ultim grup reprezintand insa sub 1% din pacientii cu cancer pancreatic.

Patologie

Adenocarcinomul ductal pancreatic este cea mai comuna tumora epiteliala exocrina pancreatica reprezentand peste 85% din tumorile maligne pancreatice. In cadrul rezectiilor pancreatice, 80-90% din tumori sunt cefalopancreatice 27). Carcinomul pancreatic frecvent metastazeaza in multiplii noduli limfatici si in mai mult de un grup limfatic. Metastazele ganglionare sunt prezente la 20-77% din cazurile rezecate a pacientilor cu cancer pancreatic(28-34). Invazia perineurala(70-77%), vasculara (45%) si limfatica (80%) este frecvent intalnita la cazurile rezecate. (31 ). Micrometastazele nodulare, la cazurile rezecate, detectate prin imunohistochimie sau diagnostic molecular nu par sa influenteze prognosticul si supravietuirea (35). Cele mai frecvete locatii ale metastazelor sunt ficatul si peritoneul, iar cea mai frecventa locatie extraperitoneala este plamanul.

Clasificarea TNM a uniunii internationale contra cancerului din 2002 (36) este prezentata in tabelul 2( vezi mai jos) iar statiile ganglionare dupa Societatea pancreatica japoneza sunt prezentate in Fig 1. ( fig 1 grupurile ganglionare dupa societatea japoneza 37; primul, al doilea si al treilea grup ganglionar este prezentat. Linia punctata indica statiile ganglionare posterioare). Stadializarea, care identifica starea de" rezecabilitate" (stg 1 si 2), "local avansata" (stg 3) sau "metastazele" (stg4) a cancerului pancreatic prezinta o crestere importanta in incadrarea pacientilor in trialuri clinice si dezvoltarea unor tratamente pentru diferite stadii ale bolii. Daca in trecut, rezultatele referitoare la supravietuirea in functie de stagiu au aratat dicrepante majore intre UICC si societatea Japoneza (38) ultimele studii au aratat o apropiere mai mare a acestora (36,37). Deoarece tratamentele anterioare au aratat o supravietuire scazuta, valoarea clinica a acestor sisteme de stadializare pentru prognostic si ghidare a tratamentului a fost si ea scazuta. Tratamentul specific, in functie de stadiu, a pacientilor care presupun rezectie chirurgicala, urmeaza a fi definitivat abia in urmatoarea decada, pe masura ce un numar mare de trialuri multicentrice vor fi complete.

Tabelul 2 Tis - carcinoma in situ, T1 tumora limitata la pancreas <2cm; T2 tumora limitata la pancreas >2cm;T3 tumora depasete pancreasul dar fara invazia plexului celiac sau a Art mezenterice sup;T4 tumora invadeaza plexul celiac si AMS; N0 fara metastaze ganglionare regionale;N1 metastaze regionale ganglionare;M0 fara metastaze la distanta; M1metastaze la distanta.

Colegiul Regal de Patologie din UK a stabilit recent liniile de ghidaj pentru descrierea datelor minime ce ar trebui utilizate in raportul histopatologic al tipurilor de carcinoame pancreatice (39).

Diagnosticul si aprecierea rezecabilitatii

La majoritatea pacientilor diagnosticul clinic este destul de simplu de stabilit ( icter obstructiv cu durere scazuta sau absenta, pierdere ponderala cu dureri in spate), dar cu toate acestea nu exista trasaturi clinice positive pentru evidentierea clara a unui grup de pacienti cu boala curabila. Conditiile associate, cum ar fi aparitia unui diabet tardiv sau un atac inexplicabil de pancreatita acuta ar putea indica un cancer ascuns. Trasaturile clinice, cum ar fi durerea de spate persistenta, scadere marcata si rapida in greutate, crestere abdominala, ascita si adenopatii supraclaviculare de obicei indica o tumora nerezecabila. Investigatia initiala implica ecografia abdominala care poate identifica dilatarea ductelor biliare extrahepatice, tumora pancreatica initiala cat si eventulalele metastaze hepatice. Desi ecografia endoluminala si intr-o oarecare masura colangiopancreatografia prin rezonanta magnetica (40) inlocuiesc clasicul ERCP, ambele tehnici sunt importante in diagnosticul tumorilor ampulare prin vizualizarea directa a acestora, biopsia este mai usor de efectuat prin ERCP. Tumorile pancreatice pot fi detectate prin ERCP doar daca acestea intereseaza ductul pancreatic, asa incat cancerele timpurii si cele localizate la nivelul procesului uncinat pot scapa.

CT, utilizand scanarile multifeliate cu contrast arterial si venos este metoda "de aur" pentru stadializarea clinica prezicand rezecabilitatea cu o acuratete de 80-90% (41-43). Aprecierea extensiei tumorale locale cu invazia organelor vecine, implicarea vasculara, metastazele hepatice si ganglionare se coreleaza cu evaluarea intraoperatorie a tumorilor mari. CT are o mai mica acuratete in stabilirea rezecabilitatii tumorilor mici. Factorii care contraindica rezectia includ ficatul, metastazele peritoneale sau alte metastaze, metastazele limfatice la distanta, invazia venelor mari( peste 2 cm in lungime, peste 50% din circumferinta), invazia art MS, trunchi celiac, artera hepatica la care se adauga si co morbiditatile majore. Implicarea ganglionara este un indicator scazut al metastazarii si deci a irezecabilitatii (44). Factori care nu contraindica rezecabilitatea includ invazia duodenului, a stomacului sau a colonului, metastazele ganglionare care nu depasesc campul operator, implicarea venoasa sau minima invazie a V MS, v splenica, interesarea art gastroduodenale si varsta pacientului. Rezonanta magnetica are o acuratete similara in diagnostic si stadializare ca si CT, dar poate avea un avantaj fata de CT in detectia metastazelor hepatice(45,46).

Ecografia endoluminala are o senzitivitate crescuta in detectarea tumorilor mici si a invaziei in strcturile vasculare majore 47). Desi initial a fost considerata a fi superioara altor modalitati imagistice in detectia tumorilor mici(48,49) datele recente contrazic acest lucru deoarece examinarea este mai putin eficienta in identificarea extinderii la distanta a tumorii si a metastazelor hepatice(50).ultrasonografia endoluminala are o senzitivitate de 95% si o specificitate de 80% cu o valoare predicitiva pozitiva de 95% si valoare predictive negative de 80% pentru masele tumorale(49,51).

Laparoscopia, incluzand ultrasonografia laparoscopica, poate detecta leziuni metastatice oculte in ficat si in cavitatea peritoneala in 10-35% din cazurile la care nu au fost identificate prin alte metode diagnostice.(52-55), dar adevarata valoare a laparoscopiei ramane in discutie(56,57). Tomografia cu emisie pozitronica este tehnica in dezvoltare care masoara metabolismul celulelor tumorale; in prezent se suprapune cu pancreatitele cronice dar se pare ca este capabila de detectia metastazelor care nu sunt vizibile prin alte metode imagistice 58,59).

Diagnosticul preoperator tisular poate fi obtinut prin periere in ERCP sau prin punctie cu ac fin(fine needle aspiration) ghidata prin ecografie endoluminala, pentru citologie. Periatul tumoral la ERCP are o specificitate de 98%, dar senzitivitatea este relative scazuta. In seriile actuale, citologia obtinuta prin periaj prin ERCP a fost pozitiva la 87 ( 59,6%) din 146 pacienti cu cancer pancreatic.(60). Specificitatea biopsiei cu ac fin obtinuta prin ecografie endoluminala este de aproximativ 98% si o senzitivitate de 86-96%, in centrele de specialitate(61,62). Senzitivitatea, specificitatea si acuratetea diagnostica utilizand aspiratia cu ac fin ghidata prin ecografie endoluminala la 233 pacienti cu presupus cancer pancreatic a fost de 91%, 100% si respective 92% (63).

Cunoscand posibilitatea tumorilor peritoneale de insamantare, exista un punct de vedere privind biopsia transperitoneala, la pacientii despre care se crede a avea tumori maligne rezecabile, ca ea trebuie evitata, chiar daca in final acestea se dovedesc a fi benigne(64), desi suportul acestei idei nu este puternic(65,66). Senzitivitatea, specificitatea si acuratetea biopsiei cu ac fin in diagnosticul a 270 pacienti cu cancer pancreatic a fost de 69,100 si .(67).

Chirurgia

Drenajul biliar preoperator.

Nu exista o evidenta clara daca protezarea endoscopica preoperatorie aduce beneficii sau este daunatoare pentru rezultatele chirurgicale. O meta-analiza efectuata la Centrul medical din Amsterdam a arata ca aceasta nu adduce beneficii 68). Un studiu al Memorial Sloan Kettering a aratat o crestere a mortalitatii si morbiditatii globale dupa rezectiile cu drenaj biliar preoperatoriu(69). Alte studii efectuate in alte unitati de specialitate nu au evidentiat nici un efect al stentarii preoperatorii, cu exceptia probabil a unei cresteri minore a riscului de infectii a plagii (70-72).daca un stent este plasat inainte de interventia chirurgical, acesta trebuie sa fie din plastic si sa fie plasat endoscopic. Stenturile metalice trebuie evitate la pacientii propusi pentru rezectie. In prezent stenturile biliare sunt larg utilizate. Un trial randomizat ce se efectueaza in Olanda va aduce importante adaugari bazei de date existente.

Standard versus prezervarea pilorului in pancreatoduodenectomie

Absenta unei descrieri standardizate a procedurii Kausch-Whipple sau a variantei cu preservarea pilorului au condus la inconsistenta atat in tehnica cat si in descrierea patologica ceea ce a a stanjenit interpretarea datelor in seriile raportate. Aceste chestiuni au fost folosite in clasificarea rezectiilor standard si radicale, si in limfadenectomia standard si extinsa 33,73).

Studii largi au comparat rezultatele postoperatorii a procedurii Kausch-Wipple standard sic ea cu prezervarea pilorului dar rezultatele au fost neconcludente (74-77). Trei trailuri randomizate au comparat cele doua tehnici. Primul studiu din Taiwan, a recrutat doar 31 de pacienti si nu a aratat diferente semnificative cu exceptia unei staze gastrice prelungite la grupul cu prezervarea pilorului (78). Al doilea studiu, al Universitatii din Berna, pe 68 pacienti cu procedura Kausch- wipple standard si 64 pacienti cu varianta de prezervare a pilorului au relatat o supravietuire pe termen lung,calitate a vietii si crestere in greutate asemanatoare, dar cu o reincadrare in munca mai timpurie pentru grupul cu prezervare a pilorului.(80 versus 57% capabili de a se reintoarce la munca in 6 luni) (79). Al treilea studiu a reprezentat un efort multicentric in Olanda; au fost studiati 83 de pacienti la care s-a efectuat tehnica Kausch-Wipple standard si 87 de pacienti la care s-a efectuat tehnica cu prezervarea pilorului. De asemnea nu au fost remarcate diferente semnificative a supravieturii pe termen lung intre cele doua grupuri (80).

Reconstructia anastomozei pancreato-enterale.

Majoritatea unitatilor folosesc anastomoza T-L ducto-mucoasa, cu sau fara stent pancreatic intern sau intern-extern (81). Un trial randomizat din Verona nu a gasit diferente semnificative in ceea ce priveste complicatiile pancreatice specifice, intre 72 de pacienti cu anastomoza ducto-mucoasa si 72 de pacienti cu tehnica termino-laterala(82). Alt studiu a comparat 72 de pacienti la care s-a efectuat pancreato-jejunostomie cu 73 de pacienti la care s-a facut anastomoza pancreato-gastrica pentru boli peripancreatice benigne sau maligne (83). Incidenta fistulei pancreatice a fost de 115 pentru grupul cu pancreatojejunostomie si de 12% pentru grupul cu pancreato-gastrostomie, fara mortalitate perioperatorie. Pe un studiu retrospectiv de 441 pacienti efectuat la hanovra, in Germania, rata de fistula si mortalitatea asociata cu fistula a fost semnificativ scazuta in grupul cu pancreato-gastrostomie fata de grupul cu pancreato-jejunostomie (84).

Rolul limfadenectomiei extinse

Doua trialuri randomizate au arata rolul limfadenectomiei extinse. Un trial multicentric din Italia a urmarit comparativ 40 de pacienti cu rezectie conventionala si 41 de pacienti cu limfadenectomie extinsa cu curatirea tesuturilor moi retroperitoneale (85).procedura extinsa a inclus indepartarea nodulilor limfatici din hilul hepatic, de-a lungul aortei de la hiatusul diaphragmatic pana la art mezenterica inferioara si lateral pana la ambii hili renali, cu eliberarea circumferentiala a originii trunchiului celiac si arterei mezenterice superioare. Numarul mediu de ganglioni indepartati a fost de 13 in grupul conventional si de 19,8 in grupul cu extensie ganglionara. Alegerea tehnicii chirurgicale, Kausch-Wipple clasica sau cea cu prezervare a pilorului a rama s la latitudinea chirurgului. 24 de pacienti din fiecare grup a avut noduli pozitivi. Grupul conventional a avut o supravietuire medie de 11,2 luni cu o rata de supravietuire la 3 ani de 10% iar grupul radical o supravietuire medie de 16,7 lun, iar la 3 ani de 8% ( fara diferente semnificative). Un subgroup analizat a evidentiat o supravietuire mai buna la pacientii cu noduli pozitivi la care s-a efectuat limfadenectomie extinsa decat la cei cu limadenectomie standard, dar aceasta teorie nu are veridicitate, trialurile urmatoare urmand a verifica aceasta ipoteza.

Grupul Johns Hopkins a urmarit 146 de pacienti cu procedura Kausch-Wipple standard si 148 cu pancreatoduodenectomie extinsa (86). Rezectia exstinsa a inclus gastrectomia distala si disectia retroperitoneala recoltand limfonodulii grupurilor 16a2 su 16b1 (dupa societatea japoneza a pancreasului) si biopsia statiei 9 ganglionare (art celiaca). Nu a fost o curatire a axei celiace sau a art MS, nici indepartarea limfonodulilor ligamentului hepatoduodenal au a art hepatice commune. Numarul mediu al ganglionilor recoltati a fost de 28 la grupul cu extensie. 73% din nodulii pancreatoduodenectomiei standard au fost pozitivi de metastaze si 74% din grupul cu extensie. 15% din ganglionii retroperitoneali au fost pozitivi; invariabil au existat limfonoduli pozitivi in piesa de pancreatodoudenectomie la acesti pacienti. Mortalitatea perioperatorie a fost similara in cele doua grupuri dar rata complicatiilor globale a fost semnificativ mai mare in grupul cu pancreatoduodenectomie extinsa (43%versus 29%). Pancreatoduodenectomia radicala nu a fost asociata cu un beneficiu a supravietuirii, supravietuirea medie a fost de 20 luni in grupul radical si 21 de luni in cel standard, iar supravietuirea la 3 ani a fost de 36% respectiv 38%.

Un studiu prospectiv din Germania si unul retrospectiv din Japonia a descoperit ca extinderea curatirii retroperitneale in pancreatoduodenectomia pentru cancer pancreatic ductal nu a imbunatatit supravietuirea fata de limfadenectomia standard .( 87,88). Deocamdata nu exista o evidenta clara a utilizarii limfadenectomiei extinse in cancerul pancreatic.

Rolul rezectiei venei porte si VMS

Rezectia v porte si a VMS este o masura de siguranta a rezectiei cu margini de siguranta (R0 si R1) si nu pare sa creasca mortalitatea si morbiditatea operatorie(89,90). Majoritatea seriilor au raportat o supravietuire pe termen lung similara (90-93), desi scaderea supravietuirii cu rezectie de v porta si rezectie de VMS a fost de asemenea raportata (31). Rezectia, in prezenta invaziei venei porte in care statutul R0si R1 nu poate fi realizat este rar justificata. Mai mult, extinderea rezectiei pancreatice este asociata cu cresterea morbiditatii si mortalitatii fara beneficii asupra supravietuirii comparative cu rezectia standard (91 ).

Morbiditatea si mortalitatea dupa operatia Kausch-Wipple

Mortalitatea perioperatorie in mai multe centre, variaza intre 1 si 4 % -99). Mai multi pacienti decedeaza prin complicatii sistemice decat prin complicatii chirurgicale (99). O analiza pe 221 de rezectii efectuata la Univeristatea din Mainz, germania, a descoperit ca pierderile de sange intraoperatorii, nivelul preoperator al bilirubinei, diametrul ductului pancreatic si complicatiile intamplatoare au fost factori de prognostic al decesului independenti (100). Multe dintre complicatiile postoperatorii raspund la tratament medical, la interventii radiologice sau endoscopice, dar complicatiile care necesita reinterventie sunt associate cu o rata a mortalitatii de 23- (101-103). Utilizarea "lipiciului" de fibrina pentru obtinerea obstructiei ductului pancreatic principal nu reduce riscul sau severitatea complicatiilor intraabdominale(104), iar un studiu olandez a descoperit o crestere a incidentei de aparitie a diabetului dupa obstructia ductului.(105).

Abcesul intraabdominal

Abcesul intraabdominal secundar rezectiei pancreatice apare la 1-12% din pacienti(97,99,103,106). Cauza obisnuita o reprezinta o fistula a anastomozei pancreato-jejunale, dar poate apare si ca o fistula de anastomoza hepatojejunale,duodenojejunale, gastrojejunale sau jejunojejunale, fiind vestita de prezenta unei colectii subhepatice drepte sau subfrenica stanga(107). Utilizarea CT este indicate ori de cate ori este suspectata o colectie intraabdominala. Atitudinea preferabila in colectiile intraabdominale o reprezinta drenajul percutan ghidat CT(108).

Hemoragia

Hemoragia postoperatorie apare in 2-15% din cazurile cu rezectie pancreatica (103,109). Sangerarea in primele 24 de ore este datorata in special unei insuficiente hemostaze intraoperatorii sau a unei sangerari din anastomoza. Sangerarea libera in cavitatea peritoneala impune reinterventie imediata, in schimb, tratamentul sangerarii anastomotice este conservative 13,107).ulceratia de stress este rara si este rezolvata de obicei medical sau endoscopic. Sangerarea secundara (1-3 sapatamani postoperator) este adesea datorata unor cauze mai grave. Frecvent este datorata unei fistule anastomotice cu erodarea secundara a vaselor retroperitoneale sau a unui pseudoanevrism cu o rata a mortalitatii de 15- (103,110). Investigatiile cuprind CT, endoscopia si angiografia selective cu embolizare daca punctul de sangerare nu poate fi detectat. Sangerarea din pancreatojejunostomie este in mod particular problematica, neexistand o evidenta clara in ceea ce priveste reinterventia. Problema este dezbatuta intre o pancreatectomie totala si revizuirea anastomozei dupa rezectie limitata a jejunului si a pancreasului la nivelul anastomozei(103).

Fistula dupa pancreatoduodenectomie

Incidenta fistulei pancreatice variaza intre 2- (86,97,99,100,111-116). Nu exista totusi o definitie standardizata a fistulei pancreatice iar Bassi (117) a identificat 26 de definitii diferite in literature care au determinat 4 mari clasificari. Utilizarea acestor criterii pe o serie de 242 de pacienti la care s-a practicat rezectie, a aratat ca incidenta fistulei variaza intre 9,9-28,5% in functie de definitia aplicata (tabelul 3).

(tabelul 3 - 4 clasificari diferite a fistulei pancreatice postoperatorii pe o serie de 242 pacienti Verona 1996-2000 117. >10 ml/zi sau dupa ziua 5 postoperator; 2 >10ml/zi sau dupa ziua 8; 3 >25 ml/zi sau dupa ziua 8 - >50ml/zi sau dupa ziua 11 ).

Riscul de mortalitate dupa o fistula pancreatica majora poate ajunge la 28%, cauza decesului fiind sepsa retroperitoneala si hemoragia (100,110,115). Mai multe studii au raportat factorii implicati in dehiscenta de anastomoza pancreatica incluzand structura slaba a parenchimului pancreatic restant, un diametru mic al ductului pancreatic, carcinomul ampular si tipul de anastomoza, dar alte studii nu au descoperit variabile care sa predispuna la scurgeri pancreatice (110,113,115). Nu este inca clar care dintre tehnicile de anastomoza ofera cele mai bune rezultate (118-121). Se pare ca tehnica chirurgicala este mai importanta decat textura pancreatica si tipul de anastomoza.

Staza gastrica

Incidenta stazei gastrice variaza de la 24-70% dupa rezectie pancreatica desi definitia nu a fost standardizata (97 ). Yeo (122) a aratat ca staza gastrica poate fi redusa cu pana la 37% prin administrarea de eritromicina iv dupa pancreatoduodenectomie. Desi golirea gastrica intarziata se rezolva aproape intotdeauna conservative, uneori este necesara corectia chirurgicala. Unele studii au aratat ca prezervarea pilorului creste riscul de staza gastrica(123), dar doua studii mari randomizate care comparau prezervarea pilorului cu operatia standard nu au aratat diferente semnificative(74,80). Multe serii au aratat ca staza gastrica este asociata cu prezenta complicatiilor intraabdominale, in special fistula pancreratica si de asemnea in cazul operatiilor radicale extinse (103).

Rolul alimentatiei parenterale totale si alimentatia enterala ciclica in chirurgia pancreatica

Nu exista beneficiu in aplicarea unei alimenatii totale parenterale timpurii dupa rezectie pancreatica pentru malignitate si aceasta este asociata cu un risc mai mare a complicatiilor (124). La Centrul medical din Amsterdam au fost studiati 57 de pacienti cu prezervare de pilor dupa pancreatoduodenectomie atat cu nutritie jejunala continua (0-24 ore; 1500 Kcal per 24 h) cat si alimentatie enterala ciclica (6-24h; 1125Kcal per 18h); ambele grupuri au avut o incarcare calorica asemanatoare de 1kcal/min. nivelul colecitokininei plasmatice a fost mai scazut in cazul grupului cyclic inainte si dupa alimentare. Dieta normala a fost reluata mai devreme in grupul cyclic (12 versus 15,7 zile) iar durata spitalizarii a fost mai scurta (17,5 versus 21,4 zile). Aceste date sugereaza ca nivelele continue crescute de colecistokinina inarzie inceperea unei diete normale si alimentarea ciclica este metoda preferata de alimentare dupa prezervarea pilorului dupa rezectia pancreasului 125).

Rolul analogilor de somatostatin in chirurgia pancreasului

Valoarea analogilor de somatostatin in prevenirea si tratamentul fistulei pancreatice si a altor complicatii care urmeaza pancreatoduodenectomiei nu este stabilita. Exista 6 studii placebo versus administrare din Europa (126-131), cinci din acestea au aratat beneficiile in reducerea complicatiilor generale; trei dintre acestea au aratat o reducere a frecventei fistulei. Grupul din Ulm 126) au studiat 246 pacienti la care s-a practicat chirurgie pancreatica, din care 200 rezectii cefalopancreatice, 31 rezectie pancreatica stanga iar 15 alte proceduri. Rata complicatiilor generale a fost semnificativ scazuta in grupul cu administrare de octreotid fata de grupul placebo (32versus 55%). Efectul a fost mult mai evident la pacientii cu tumori periampulare. Grupul din Berne au randomizat 247 pacienti care au avut rezectii pancreatice majore pentru pancreatite cronice(127). 124 de pacienti au avut rezectii de cap de pancreas, 55 rezectie stanga, 61 pancreatojejunostomie iar 7 alte proceduri. Prima doza a fost administrata cel putin cu o ora inaintea laparotomiei. Rata complicatiilor postoperatorii in grupul cu administrare de octreotid a fost semnificativ scazuta fata de placebo 16,4 versus 29,6%) la fel ca si rata fistulei (9,8 versus 22,4%). Rezultate similare au fost raportate in doua studii din Italia(129,130) si intr-un studiu institutional din Franta care a folosit somatostatin(128). Ultimul studiu publicat a urmarit 230 de pacienti(122 cu octreotide si 108 placebo) dintre care 177 au avut pancreatoduodenectomie iar 53 pancreatectomie distala (131). Pacientii au primit prima doza in timpul operatiei(dupa rezectie si inaintea refacerii continuitatii tractului digestiv). Nu au aparut diferente semnificative in rata complicatiilor intraabdominale(22% in grupul octreotide, 32% in grupul placebo) si nici rata fistulei pancreatice (17%versus 19%). Octreotidul a redus semnificativ rata complicatiei intraabdominale atunci cand ductul pancreatic principal a fost <3 mmm, a fost efectuata pancreatojejunostomie sau ambele, dar nici unul din aceste variabile nu a reprezentat un factor independent de risc.

Insa trei studii din USA nu au aratat beneficii ale folosirii analogilor de somatostatina. Grupul John Hopkins a recrutat 211 pacienti si a gasit fistula pancreatica dupa pancreatoduodenectomie la 9% din grupul de control si 11 % din grupul octreotide, cu rata complicatiilor generale de 34 si 40% (134). Pacientii au primit prima doza cu 2 ore inainte de operatie. Un studiu deschis al lui MD Anderson a urmarit 120 de pacienti la care s-a practicat pancreatoduodenectomie pentru malignitate. Prima doza a fost administrata fie dupa pancreatojejunostomie fie in sectia de ATI. A fost o rata a fistulei pancreatice semnificativa clinic de 12% in grupul octreotide si 6% in cel placebo, cu o rata de morbiditate perioperatorie de 30% respective 25%, dar diferentele nu au fost semnificative statistic (135). Al treilea trial din USA a fost un trial dublu orb placebo versus administrare pe 275 de pacienti, dintre care 135 au primit vapreotide si 140 placebo (136). Procedurile practicate au fost pancreatoduodenectomii la 215 pacienti, pancreatectomie distala la 52 iar la 8 pacienti pancreatectomie centrala. Prima doza a fost administrata cu 2 ore inainte de operatie. Nu au existat diferente semnificative in rata complicatiilor la nivelul anastomozei pancreatice intre cele doua grupuri (26 versus 30,4%) si nici in rata complicatiilor generale (42% versus 42%). Desi rezultatele sunt contradictorii in studiile anterioare, tendinta actuala este de utilizare a octreotidului.

Factorii de prognostic al supravietuirii dupa rezectie

Factori de prognostic favorabili sunt marginile de rezectie negative, statusul negative al nodulilor limfatici, tumorile moderat sau bine differentiate, tumora primara mica (sub 2 cm) si absenta invaziei perineurale si a invaziei vasculare macroscopice (34 -140). Un studiu a sugerat ca implicarea marginilor de rezectie retroperitoneale de-a lungul marginii laterale drepte a AMSeste un factor negativ, asociat cu o supravietuire medie de 10 luni(31). Markerii moleculari de prognostic au fost intens studiati(141) dar un studiu pe 158 de pacienti a aratat ca doar mutatiile subtipurilor K-ras sunt associate cu un prognostic slab(142).

Cel mai larg studiu asupra factorilor de prognostic provine de la Grupul European de studiu al cancerului de pancreas (ESPAC), un trial in care doar gradul tumorii si statusul nodulilor limfatici au fost identificati ca factori independenti de prognostic (34,137,143).

Statusul marginilor de rezectie dpdv microscopic (R0 versus R1) a fost puternic asociat cu gradul tumoral si implicarea ganglionara sin u cu dimensiunea tumoriii sau alti factori, nefiind un factor independent de prognostic, sugerand ca statusul R1 este un factor al agresivitatii mai mult decat unul tehnic sau sa fie deteminat de dimensiunea tumorii(34,137). Prezenta factorilor de prognostic favorabil nu reprezinta totusi vindecare, intrucat recurenta chiar si dupa 5 ani ramane probabila(140).

Supravietuirea dupa rezectie

La pacientii la care se efectueaza rezectie in absenta metastazelor au o supravietuire la 5 ani de 7-25% cu o supravietuire medie de 11-20 luni in diferite studii(9,31,35,95,96,139,140,144). Pacientii cu boala locala avansata, non metastatica au o supravietuire medie de 6-11 luni, iar cei cu metastaze o supravietuire de 2-6 luni( 95,145,146). Majoritatea pacientilor dezvolta recurenta in mai putin de 2 ani dupa rezectie, in medie dupa 9-12 luni in retroperitoneu (34-87%), peritoneu (19-53%), ficat (38-73%) si localizari extraperitoneale(8-29%) (9,147,148). Metastazele hepatice frecvent apar mai repede (aprox 5-11 luni) indicand prezenta micrometastazelor la momentul operatieiiar recurentele locale apar ceva mai tarziu (aprox 13 luni) (147). Motivele recurentelor locale dupa o rezectie apparent de success include boala retroperitoneala si agresivitatea fenotipului demonstrate de frecventa crescuta a invaziei perineurale, limfatice si vasculare.

Pancreatectomie totala si pancreatectomie stanga

Nu a fost demonstrate nici un avantaj asupra supravieturii pe termen lung intre o pancreatectomie totala si una standard Kausch Whipple, procedura fiind complicate si cu un mare risc de morbiditate(149,150). Pancreatectomia totala poate fi justificata acolo unde exista o implicare a pancreasului dincolo de marginile pancreatoduodenectomiei partiale fara evidenta raspandirii la distanta(151). Desi un studiu a sugerat ca pacientii care necesita aceasta procedura au o supravietuire scazuta (149), aceasta concluzie nu are suport in studiul ESPAC 1 in care supravietuirea este similara indifferent de tipul pancreatectomiei (152).

O rezectie stanga (pancreatectomie distala) este indicate in leziunile corpului si cozii pancreasului, dar carcinomul ductal pancreatic este rar rezecabil in aceasta pozitie ). Pancreatectomia stanga trebuie efectuata daca rezectia este posibila, intrucat tumorile rezecabile ale corpului si cozii ofera prognostic favorabil ( cum ar fi tumorile chistice mucinoase) (154). Implicarea venei sau arterei splenice nu reprezinta o contraindicatie pentru rezectie.

Terapia adjuvanta

Pana recent, o evidenta puternica a utilizarii de rutina a terapiei adjuvante a fost scazuta (2), desi utilizarea terapiei combinate, chimioradioterapie si chimioterapie de intretinere a fost in mod comun utilizata in USA (6). Aceasta activitate este bazata doar pe un studiu randomizat de 43 pacienti in anii 80 (155,156) si in mod particular promovata de grupul Johns Hopkins utilizand propiile lor date retrospective.(157). Un studiu efectuat de colegiul American al comisiei chirurgilor asupra cancerului si societatea Americana a cancerului a analizat rezultatele asupra 100313 de pacienti din 2100 spitale, diagnosticati cu adenocarcinom pancreatic in perioada 1985-1995, si din care 9044(9%) au fost supusi rezectiei (6). Tratamentul adjuvant a fost administrat la 3613 pacienti(39,9%), tipul tratamentului si supravietuirea la 5 ani este relatata in tabelul 4.

( pancreatectomie singura, P si chimioradioterapie, P si chimioterapie, P adjuvant chimioradiere si chimioterapie de intretinere).

Toate tratamentele adjuvante au fost subevaluate (155,156,158-160) cu exceptia ESPAC-1 (34,137,143). Grupul de studiu asupra tu gastrointestinale a urmarit 43 de pacienti cu chimioradioterapie si intretinere cu 5 FU cu o supravietuire medie de 20 luni iar o rata de supravietuire la 5 ani de 18%, iar chirurgia singura a aratat o supravietuire de 11 luni si o rata la 5 ani de 8% (156). De asemenea 30 de pacienti au primit terapie adjuvanat cu o supravietuire medie de 18 luni si o rata de supravietuire la 2 ani de .(155).

Un trial norvegian a urmarit 61 de pacienti cu cancer pancreatic sau ampular atat ca si terapie adjuvanta, chimioradioterapie cu 5 FU, doxorubicin si mitomycin C la fiecare 3 saptamani cat si chirurgie singura cu o supravietuire medie de 23 respectiv 11 luni, dar cu o rata de supravietuire la 5 ani similara (4 versus 8%) (158). Toxicitatea acestui regim a fost excesiva sin u a mai fost recomandata ca si tratament adjuvant.

Organizatia europeana de cercetare si tratament a cancerului a studiat 114 pacienti cu cancer pancreatic la care s-a efectuat chimioradioterapie adjuvanta ( fara chimioterapie de intretinere) sau au fost in observatie sin u s-au gasit diferente intre cele doua grupuri (159). Un studiu japonez a urmarit 173 de pacienti la care s-a administrat 5 FU oral sau au fost tinuti in observatie cu o supravietuire la 5 ani de 11,5 si 18%. (160). Trialul sarac si modul de absorbtie al 5 FU oral nu a adus concluzii importante in acest trial.

Cele mai bune rezultate provin din studiul EPSAC 1. acesta a recrutat 500 de pacienti cu adenocc ductal pancreatic si a apreciat rolul chioradiatiei adjuvante Gy administrati pe parcursul a 6 saptamani cu 2 saptamani de odihna cu bolus iv de 5 FU 500mg/m2 in primele 3 zile a fiecarei fractiuni de 2oGy ??) si chimioterapie de intretinere (bolus iv de 5 FU 425mg/m2 zilnic pentru 5 zile cu acid folinic20mg/m2, acest regim fiind repetat lunar timp de 6 luni) (34,137,143). Miezul proiectului a fost o procedura tip 2 X 2 (observatie, chimiradiatie singura, chimioterapie singura sau combinatia celor doua), dar pacientii nu au putut fi inclusi decat intr-un singur tip de tratament (chimioradiatie versus non chimioradiatie sau chimioterapie versus non chimioterapie). 289 de pacienti au fost randomizati intr-un proiect 2 x 2. Rezultatele initiale dupa o urmarire medie de 10 luni consecutiv a aratat un slab beneficiu asupra supravietuirii astfel incat recrutarea a fost oprita (tab 5 ). Dupa o urmarire medie de 47 de luni, rezultatele au aratat un avantaj coplesitor al chimiterapiei (tab 5 - 143). S-a parut a fi un efect daunator al chimiradioterapiei combinata cu chimioterapie de intretinere, simpla explicatie a acestui lucru fiind intarzierea in administrarea chimioterapiei sistemice.

Rolul chimioradioterapiei neoadjuvante in scaderea stadiului tumoral al bolii locale avansate, care sa permita o rezectie potential curativa a fost urmarita in mai multe studii retrospective. Aceasta abordare a fost rar eficienta in cresterea ratei de rezectie (145,161) si a fost larg revizuita (2).

Paliatia in cancerul pancreatic avansat

Stentarea sau by passul chirurgical in obstructia biliara

Majoritatea pacientilor cu cancer pancreatic se prezinta in forme avansate ale bolii ceea ce nu permite rezectia. Simptomul major care reclama interventia il reprezinta icterul obstructiv. Mai multe studii randomizate au comparat rezultatele oferite de bypass-ul chirurgical respectiv stentarea biliara si a aratat ca, complicatiile cum ar fi colangita sau fistula biliara sunt mai comune procedurilor de bypass iar icterul recurrent apare mai frecvent in cazul stentarii prin ocluzia stentului sau migratia acestuia (162,163). Nu au fost diferente majore in ceea ce priveste supravietuirea in cele doua situatii. Stenturile metalice auto expandabile au redus foarte mult riscul de obstructie si de colangita (164). Stenturile metalice sunt foarte scumpe comparativ cu cele de plastic iar intr-un studiu prospectiv din Franta pacientii cu tumora primara < de 3 cm au avut o supravietuire medie de 6 luni in timp ce cei cu tumori mari o supravietuire de 3,2 luni(165). Un stent de metal ar trebui ales pentru primul grup; pacientii cu tumori mari ( si cele cu metastaze hepatice) sunt cel mai bine paliate cu stenturi de plastic.

Cu toate acestea exista inca beneficii al bypassului chirurgical la pacientii cu boala locala avansata, ceea ce permite ca timpul ramas pentru supravietuire sa fie petrecut de pacienti acasa, fara a fi necesara reinternarea pentru icter recurent. Dintr- o serie de 56 de pacienti cu boala irezecabila sau metastaze, la care s-a practicat bypass biliar si gastric, doar 4 au avut nevoie de stent si la nici unul nu a fost necesara o alta operatie inaintea decesului. (166). Pentru icterul obstructiv majoritatea chirurgilor folosesc hepatojejunostomia pe ansa in Y a la Roux. Bypassul biliar ar trebui realizat mai degraba cu ductul biliar decat cu vezicula biliara datorita riscului crescut de proceduri suplimentare la pacientii cu utilizarea initiala a veziculei biliare ).

Un studiu recent al Centrului medical din Amsterdam a fost efectuat asupra pacientilor ( confirmati HP) cu paliatie endoscopica si chirurgicala ( acestia pareau irezecabili la CT si ecografie laparoscopica). Supravietuirea medie la 14 pacienti cu paliatie endoscopica a fost de 116 zile cu o medie a supravietuirii in afara spitalului de 94 zile in comparative cu 192 si 164 zile la 13 pacienti cu paliatie chirugicala. Acete date sugereaza ca pacientii fara comorbiditati au o mai buna paliatie prin chirurgie decat prin endoscopie (56). Bypassul laparoscopic biliar si gastric este de asemenea sigur si valoros (168).

Rolul gastrojejunostomiei profilactice.

Doua studii prospective urmaresc aceasta problema. Grupul Johns Hopkins a urmarit 87 de pacienti cu boala irezecabila la care s-a efectuat gastrojejunostomie profilactica sau bypass biliar. (169). Supravietuirea medie la 44 de pacienti cu gastrojejunostomie a fost de 8 luni si nici un pacient nu a dezvoltat insuficienta evacuatorie gastrica in aceasta perioada. Alti 43 de pacienti fara bypass gastric au avut aceeasi supravietuire medie (8 luni) dar 8 pacienti au dezvoltat obstructie gastrica necesitand interventia (169). Grupul Amsterdam a urmarit 36 de pacienti cu by pass dublu(hepatojejunostomie si gastrojejunostomie) si 29 de pacienti cu bypass unic 9hepatojejunostomie)(170). Simptomele clinice ale obstructiei gastrice au fost gasite la 2 din 36 de pacienti cu dublu bypass si la 12 din 29 din cei cu bypass unic. Intr-un studiu din centrul Memorial Sloan Kettering doar 3 din 155 de pacienti %) cu boala irezecabila au necesitat interventie chirurgicala deschisa pentru rezolvarea obstructiei biliare sau gastrice.(146). Utilizarea stenturilor metalice autoexpandabile in tratamentul obstructiei duodenale este o alternative ). Rata de success imediat este de 67-87% cu 25% complicatii incluzand perforarea, fistula, sangerarea. Obstructia recurenta a fost raportata in 23% din cazuri, datorata migratiei sau rupturii stentului, dar studii mai recente au raportat o rata de success de pana la 91% (171).

Rolul pancreatoduodenectomiei in paliatie

Grupul Johns Hopkins a comparat retrospectiv rezultatele a 64 de pacienti care au beneficiat de pancreatoduodenectomie cu margini de rezectie positive, cu 62 de pacienti cu boala avansata local care au beneficiat de bypass chirurgical (172). Morbiditatea si mortalitatea au fost similare. Supravietuirea globala la grupul cu pancreatoduodenectomie a fost imbunatatita semnificativ ( media de supravietuire 12 versus 9 luni), dar grupurile nu au fost comparabile.

Procedurile pentru alinarea durerii

Durerea este un symptom comun la pacientii cu boala avansata si poate deveni insuportabila necesitand o competitie terapeutica in ciuda performantelor oferite de opiacee. Mai multi factori sunt considerati a produce dureri pancreatice: cresterea presiunii parenchimatoase consecutiv obstructiilor ductale, infiltratia neurala, supraadaugarea inflamatiei pancreatice si stenozele biliare associate. Studiile randomizate sugereaza beneficiu blocarii neurolitice a plexului celiac, utilizarea de fenol 5% sau 50% etanol parand sa produca o paliatie a durerii cu 70%. (173,174). Blocarea neurolitica percutana a plexului celiac ghidata CT sau prin ecografie endoscopica produce rezultate rezonabile cu o rata de succes globala de 74 %, la pacientii cu cc de cap de pancreas, si nu la cei cu cc de corp si coada.(175,176). Un trial a randomizat recent 100 de pacienti care au beneficiat fie de blocare neurolitica a plexului celiac fie de analgezie sistemica singura. (177). Desi durerea a fost mai mica dupa blocada de plex celiac, nu a existat nici o diferenta referitoare la calitatea vietii si a supravietuirii. Splahnicetomia toracoscopica este de asemenea o metoda eficienta (178).

Dezvoltarea centrelor de mare specialitate este probabil cel mai important motiv a scaderii mortalitatii perioperative in ultima decada(179-181). Dovezile referitoare la unitatile specializate sau dezvoltat substantial aratand clar reducerea mortalitatii postoperatorii neinfluentate de complexitatea cazului ci doar de chirurg. Exista de asemenea o scadere a morbiditatii postoperatorii reducandu-se astfel timpul de spitalizare si costurile,crescand rata de rezecabilitate si imbunatatind supravietuirea pe termen lung.(179). Numeroase studii din Europa si USA au aratat corelatia intre caseload (caz ?) si mortaliatea chirurgicala (tab 6).(9,98,181-189). O supravietuire a 2-5 milioane de proceduri chirurgicale complexe in USA au aratat o relatie invers proportionala intre nivelul spitalului si rata de mortalitate a cazului in rezectia pancreatica (180).

Concluzii si proiecte viitoare

In ultima decada a existat o imbunatatire substantiala a abordarii standard, in tratamentul in cc pancreatic.(fig2 ). (1). Actualmente, rezectia se dovdeste a fi singura posibilitate de vindecare sau macar de crestere a supravietuirii. Fara indoiala chirurgia si-a atins limitele. Progresele actuale si viitoare in genetica si biologia tumorala, in imagistica, in epidemiologie, in terapia adjuvanta ar putea imbunatati rata supravieturii chiar mai mult. Exista acum numeroase trialuri in desfasurare referitoare la cc pancreatic avansat (2 ) si primul mare trial al terapiei genice tocmai s-a lansat in UK.(190). Standardul de ingrijire este acum clar definit ca fiind rezectia urmata de radioterapie.