Status-ul imunologic al fatului si nou-nascutului

STATUS-UL IMUNOLOGIC AL FATULUI SI NOU-NASCUTULUI

Nou-nascutul (la termen sau prematur) are o predispozitie pentru infectii datorita unui deficit imun relativ, atat pe linie umorala cat si celulara, in comparatie cu copilul mare sau adultul. Cele mai importante trasaturi imunologice ale nou-nascutului sunt prezentate in tabelul 1.

Riscul pentru infectie este si mai ridicat in cazul celor ce au avut o nastere ce a decurs in conditii dificile (aplicatie de forceps, vid extractor) sau daca, inaintea nasterii, mamei i-au fost administrate diverse tratamente (imunosupresoare, anticonvulsivante) sau aceasta a suferit de diverse afectiuni imunodeprimante²⁰. Raspunsul inflamator scazut contribue la susceptibilitatea la infectii si poate explica absenta semnelor clinice de localizare spre deosebire de infectia copilului mare.

Lupta impotriva infectiei implica colaborarea dintre cele doua comportamente ale sistemul imunitar: nespecifica (innascuta) si specifica (adaptativa, dobandita), fiecare alcatuite din factori celulari si factori umorali, imunitatea umorala deosebindu-se de cea celulara prin existenta memoriei imune.

Tabel 1. Principalele caracteristici ale sistemului imunitar al nou-nascutului

LEGENDA: PMN= Polimorfonucleare; C₃, C₅= Componentele 3 si 5 ale Complementului; CD= Cluster Designation; Lf.= Limfocit; Tc= Limfocit T citotoxic; NK= Natural killer; Ig= Imunoglobuline;

IMUNITATEA CELULARA

Sistemul fagocitar

La fat, celulele fagocitare, granulocitele si monocitele, esentiale in lupta inpotriva, infectiilor bacteriene si fungice, au fost evidentiate la fat, inca din luna a 2-a respectiv, din luna a 4-a de viata intrauterina. Functia acestor celule creste proportional cu varsta gestationala dar este inca scazuta la termen. Monocitul circulant, precursorul macrofagului tisular, e capabil de fagocitoza in utero si are o actiune antimicrobiana aproape normala la nou-nascutul la termen.²⁰

În preajma nasterii, macrofagele alveolare pulmonare migreaza in pozitia lor normala normala si ajuta la eliminarea de lichid amniotic si microorganisme din alveole. Macrofagele tisulare, inclusiv cele din splina, au o capacitate fagocitara diminuata.

La nastere, ultrastructura neutrofilelor este normala, dar deformabilitatea membranei si aderenta acestora sunt scazute¹⁴, afectand chemotaxia si fagocitoza. Fagocitoza si distructia microorganismelor, asigurata de neutrofile si monocite este normala la 12h dupa nastere. Scaderea acestor functii e intalnita la prematur si la nou-nascutul supus unor diverse agresiuni.

Chemotaxia scazuta a neutrofilelor si monocitelor este determinata de o anomalie intrinseca a locomotiei celulare si a aderentei de suprafata. În ultimul caz, explicatia consta in lipsa expresiei glicoproteinelor de adeziune si scaderea fibronectinei. Alti factori implicati in scaderea chemotaxiei ar fi deficienta fractiunilor C₃ si C₅ ale complementului, a Ca^2+, zincului si AMPc.¹⁴ Totodata, la nou-nascut exista o capacitate scazuta de a genera agenti chemotactici (substante care atrag fagocitele la locul invaziei microbiene), fapt ce duce la anergie cutanata. Functia chemotactica a monocitelor ajunge la valorile noramale ale adultului la cativa ani dupa nastere.

Opsonizarea, necesara in vederea fagocitozei microorganismelor, se realizeaza cu ajutorul unor factorii serici, fie termostabili (IgG si IgM), fie termolabili (complementul). Leucocitele la nou-nascut exprima receptori pentru ambele grupe de opsonine (Fc si receptori pentru C₃) dar receptorii C₃ sunt exprimati destul de lent la suprafata celulara dupa stimulare.

Activitatea opsonica a serului variaza in functie de varsta gestationala. La prematur, aceasta este scazuta fata de toate microorganismele iar la nou-nascutul la termen, mai ales pentru bacteriile Gram (-). IgM opsonizeaza bacteriile Gram(-) mult mai eficient decat o fac IgG.

Spre deosebire de IgG, IgM si complementul nu traverseaza placenta. Totusi, pentru o activitate optima a serului e nevoie de prezenta complementului. Sinteza acestuia incepe din saptamana a 5-a de gestatie, iar, la termen, nivelul componentelor C₃ si C₅ atinge aproximativ 50%⁹ din cel al adultului. În plus, la nastere, activarea pe calea alterna (prin endotoxine si complexe polizaharidice) nu se poate produce.²⁰

Fagocitoza propriu-zisa se realizeaza cu ajutorul produsilor oxigenului (superoxid, radicali hidroxil, hidrogen peroxid) care prin interactiune cu lactoferina si enzimele lizozomale de genul mieloperoxidazei determina aparitia unui compus bactericid, hipocloritul. Existenta unei productii scazute a radicalilor hidroxil duce la o fagocitoza mai putin eficienta.

Limfocitele T

Timusul incepe sa se formeze in jurul celei de-a sasea saptamani de gestatie din epiteliul celei de-a treia si a patra pungi branhiale. În saptamana 8, dezvoltarea devine foarte rapida, pentru ca, in saptamana 12, sa se diferentieze cortexul si medulara. Timusul devine activ inca din timpul dezvoltarii fetale si se mentine astfel si postnatal atingand activitatea maxima spre varsta de 10 ani iar, dupa aceasta varsta, incepe sa involueze. Timusul este considerat mediatorul tolerantei selfului in timpul vietii in utero si perinatal si are un rol esential in dezvoltarea si maturarea organelor limfoide periferice. Citokinele produse de epiteliul timic intervin in diferentierea si maturarea celulelor T.

În saptamana 14 sunt prezente deja subseturile de timocite:

triplu negative: CD₃ (-); CD₄ (-); CD₈ (-);

dublu pozitive: CD₄ (+) si CD₈ (+);

simplu pozitive: CD₄ (+) sau CD₈ (+);

Tot in saptamana 14, celulele T CD₄(+) si CD₈(+), sunt prezente in organele limfoide periferice precum ficatul si splina. Numarul celulelor T in circulatia fetala incepe sa creasca gradat din semestrul al doilea al sarcinii si ajunge la un nivel aproape de normal in saptamana 30-32.

La nastere, nou-nascutul prezinta o limfocitoza relativa, cu un raport crescut CD₄ (+) CD₈ (+). Mai precis, 70% sunt limfocite T₄ helper (Lf. T_h), iar 30% sunt T₈ supresoare citoxice (Lf. T_s/c). Tot dupa nastere, survin modificari in subseturile limfocitare T din compartimentul periferic. Daca la adult, Lf. T din sangele periferic sunt celule cu memorie, ce exprima CD_45-RO si CD₂₉ in cantitati mari, la nou-nascut, compartimentul celulelor T e alcatuit din Lf. T₄ naive, pe suprafata carora exista receptorii CD_45-RA si, in cantitati mai scazute, CD₂₉. Semnificatia acestor diferente intre markerii membranari consta in abilitatea subpopulatiilor de celule T de a raspunde la diverse antigene si de a produce citokine.

Limfocitele T stimuleaza mult mai slab sinteza de Ig a limfocitelor B. În timp ce secretia de IL₂ a Lf. T neonatale pare a fi adecvata, productia altor citokine (IFN _g IL₄, IL₅, IL₃), ca raspuns la variati stimuli, este deficitara (comparativ cu a adultului). În plus, diversi factori ca infectiile virale, hiperbilirubinemia si medicamentele luate de mama in ultimul trimestru de sarcina pot scadea functia celulelor T la nou-nascut.

Activitatea citotoxica, incluzand Lf. T_c, si NK este scazuta considerabil. De asemenea, limfocitele T_s au o activitate crescuta, care ar avea legatura cu fenotipul CD₄ (+), al Lf. T naïve ale nou-nascutului. Rezultatul net este o imunodeficienta partiala a celulelor T care poate determina o susceptibilitate crescuta la infectii.²⁰

IMUNITATEA UMORALA

Limfocitele B sunt prezente in maduva osoasa fetala, sange, ficat si splina inca din saptamana a 12-a de gestatie. Sinteza de IgM si IgG incepe in jurul saptamanii 20, iar cea de IgA abia in saptamana 30 de gestatie. Oricum, deoarece fatul sta intr-un mediu aseptic, doar mici cantitati de Ig (in special IgM) sunt produse in utero. Nivelul crescut la nastere al IgM indica, de obicei, o infectie congenitala.

Aproape toata cantitatea de IgG este preluata de la mama. Dupa saptamana 22 de gestatie transferul placentar de IgG creste, atingand la nastere (la termen) niveluri cel putin egale cu ale mamei. Din pacate, nu toate subclasele de IgG sunt transportate la fel: IgG₁ > IgG₃ > IgG₄ > IgG₂. Pentru prematuri, nivelurile IgG sunt scazute corespunzator varstei gestationala.²⁰

Dupa nastere, catabolismul IgG preluate de la mama (cu T_1/2 25 zile) duce la o hipogamaglobulinemie fiziologica intre varsta de 2 si 6 luni, care incepe sa se rezolve dupa ce sinteza proprie de IgG depaseste catabolismul anticorpilor materni. Prematurul este profund hipogamaglobulinemic in primele 6 luni de viata.

Catre varsta de 1 an, nivelul IgG este de aproximativ 70% din media adultului iar nivelurile IgA, M, D, E, imunoglobuline care nu traverseaza placenta, cresc pana la 30% din nivelul adultului. Valorile de la adult sunt atinse dupa cum urmeaza: IgM - la 1 an; IgG - la 8 ani si IgA la 11 ani. IgAs este scazut sau absent in secretiile salivare si gastrointestinale ale nou-nascutului pana la varsta de 1 luna (pentru un nou-nascut la termen).²⁰

Nou-nascutul are un raspuns umoral deficient fata de multe antigene, inclusiv cele din vaccinuri. Raspunsul la antigene polizaharidice ca cele ale Haemophylus si Pneumococ este neinsemnat pana la aproximativ 2 ani. Cand apare, raspunsul fata de aceste bacterii este caracteristic si consta intr-o productie prelungita de IgM si scazuta de IgG.

Totusi protectia, cel putin pentru un nou-nascut la termen, este asigurata datorita imunitatii pasive (preluate de la mama). Prematurii de grad mare sunt practic neprotejati pana la varsta de 2-4 luni, deoarece micile cantitati de anticorpi dispar. Cu toate acestea, exista un raspuns si pentru acesti copii, inclusiv la vaccinuri (DTP, Polio).

Pe langa transferul de IgG de la mama, imunitatea nou-nascutului mai este asigurata si de factorii imuni din laptele matern (IgAs, leucocite, proteine ale complementului, lizozim, lactoferina), atat impotriva bacteriilor (de exemplu, Pneumococ, Haemophylus, Meningococ) cat si contra virusilor rubeolos sau varicelos.²⁰