ANTIBIOTICE SI CHIMIOTERAPICE

ANTIBIOTICE SI CHIMIOTERAPICE

ISTORIC

Terapia antiinfectioasa are inceputul in timpuri stravechi cand se foloseau diverse preparate naturale.

1929 FLEMING descopera penicilina care a fost purificata abia in 1939 de FLOREY si CHAIN la Oxford University.

1930 DOMAGK descopera PRONTOSIL -o sulfamida eficienta in tratamentul infectei streptococice.

CLASIFICARE

Dupa mecanismul de actiune:

Inhibitori ai sintezei peretelui bacterian;

Inhibitori ai membranei citoplasmice,

Inhibitori ai sintezei de acizi nucleici;

Inhibitori ai sintezei proteice;

Inhibitori ai metabolismului acidului folic.

I. BETALACTAMINELE

Au fost initial substante naturale apoi au fost sintetizate chimic.

I.A. PENICILINELE  izolate din mucegaiul PENICILLIUM NOTATUM.

MOD DE ACTIUNE bactericid , pe peretele bacterian . Inhiba sinteza prin blocarea enzimelor implicate in sinteza peptidoglicanului.

SPECTRU

- antibiotice active pe bacteriile Gram+ initial.

Produsele semisintetice au spectru mult mai larg cuprinzand coci Gram negativi, bacili Gram pozitivi, bacili Gram negativi.

CLASE DE PENICILINE

Grupa penicilinei G- injectabila,activa doar pe Gram pozitivi. Penicilina V rezistenta la actiunea sucului gastric.

Grupa meticilinei- rezistenta la penicilinaza stafilococului;

Grupa penicilinelor cu spectru larg-au actiune si pe bacilii Gram negativi. Ampicilina si derivatii ei.

Penemii si Carbapenemii-semisintetice, rezistente la betalactamaze.

TOXICITATEA

Scazuta.

Principalul efect secundar este cel alergic.

1%- 10% din persoane au alergie la peniciline.

Necesara testarea prin i.d.r.

I.B.CEFALOSPORINELE

CEFALOSPORINA C primul produs izolat din Cefalosporium acremonium in 1960.

Mod de actiune

Bactericid, inhiba sinteza peretelui bacterian.

SPECTRU

Larg, actioneaza pe bacteriile Gram pozitive si pe cele Gram negative.

CLASIFICARE

Sunt mai multe generatii de cefalosporine:

Cefalotin, Cefalexin;

Cefuroxim, Cefamandol, Cefoxitin;

Cefotaxim, Ceftazidim

TOXICITATE

Scazuta.

Alergie mai scazuta decat in cazul penicilinelor.

Toxicitate renala prin mecanism alergic.

Rezistenta la betalacatmine

Prin producerea de betalactamaze :

Penicilinaze,

Cefalosporinaze.

II.AMINOGLICOZIDELE

Primul din clasa a fost streptomicina izolata de WAKSMANN din Streptomyces griseus in 1944.

Alte aminozide: kanamicina, amikacina, tobramicina, neomicina, spectinomicina etc.

Se adimistreaza injectabil.

MOD DE ACTIUNE

Se fixeaza pe ribozomi unde impiedica sinteza proteinelor prin erori de lecturaa codului genetic la nivelul fractiunii 30S.

Sunt bactericide.

SPECTRU

Au spectru larg: coci Gram +, bacili Gram -, bacil tuberculos.

Spectinomicina se administreaza in doza unica in blenoragie.

Rezistenta la aminozide

Prin producerea de enzime -acetilaze, adenilaze, fosforilaze care inactiveaza antibioticul.

TOXICITATE

Afectare toxica labirintica: cefalee, tulburari de echilibru, ameteli.

Afectare toxica auditiva: zgomote in urechi, scaderea audibilitatii, surzire.

Afectare renala: proteinurie, oligurie.

III. CLORAMFENICOLUL si derivatii

Izolat de Ehrlich in 1947 din Streptomyces venezuelae.

Mod de actiune

Pri inhibitia sintezei proteice la nivelul ribozomilor pe fractiunea 50S (impiedica atasarea aminoacizilor la proteina nou-formata).

SPECTRU

Larg cuprinzand Gram +, Gram -, Bacterii fara perete (Ricketsii, Chlamydii).

Este bacteriostatic.

Rezistenta bacteriilor

Prin degradare enzimatica.

Avantaje

Penetreaza bine in LCR (1/2 din nivelul sanguin) si in ganglionii mezenterici.

TOXICITATE

Efect toxic grav pe maduva hematopoetica, determina aplazii ireversibile prin mecanism necunoscut.

Sindromul Grey la nou-nascut prin deficit de conjugare a bilirubinei.

Utilizare restransa la febra tifoida, in meningite si in bcese cerebrale.

IV. TETRACICLINELE

Izolata in 1947 clortetraciclina din Streptomyces aureofaciens.

Bacteriostatice.

MOD DE ACTIUNE

MECANISMUL DE ACTIUNE ESTE CONTROVERSAT.

Se presupune ca fixeaza diversi ioni metalici.

Se presupune ca impiedica sinteza proteinelor prin impiedicarea atasarii aminoacizolor la ribozomi.

SPECTRU

Larg: bacterii Gram +, Gram -, bacterii cu perete deficient (Ricketsii, Chlamydii, Mycoplasme).

Se concentreaza bine intracelular ceea ce le face utile in terapia infectiilor cu bacterii care supravietuiesc intracelular.

TOXICITATE

Diaree prin dezechilibru florei intestinale.

Sunt interzise la gravide (efect teratogen) si la copii pana la 2 ani. Determina la copii o coloratie galbena a dentitiei si o structura friabila a acesteia.

V. MACROLIDELE

Au fost izolate in 1952 de catre Ehrlich din Streptomyces erithreus.

Importanti:

ERITROMICINA

LINCOMICINA

STREPTOGRAMINELE.

MOD DE ACTIUNE

Sunt bacteriostatice.

Pot fi bactericicde in concentratii mari.

Actioneaza prin inhibitia fractiunii 50S a ribozomilor.

SPECTRU

Limitat se suprapune peste cel al penicilinei G.

Eritromicina este antibioticul de electie in infectiile streptococice la alrgicii la peniciline.

TOXICITATE

Scazuta.

Pot da manifestari patologice minore digestive: greturi, varsaturi,diaree.

Rar eritromicina poate fi hepatotoxica.

VI. RIFAMICINELE

Au fost izolate in 1952 din Streptomyces meditteranei.

Produsul principal este RIFAMPICINA.

Mod de actiune

Inhiba sinteza ARN-ului prin inhibitia ARN-polimerazei si prin inhibarea transcrierii ADN in ARNm.

RIFAMPICINA ESTE UN ANTITUBERCULOS MAJOR. Atinge concentratii mari in sputa.

SPECTRU

Larg.

Utilizarea maxima o are in tuberculoza.

Rar se foloseste in profilaaxia meningitelor cu meningococ si in infectii stafilococice severe.

TOXICITATE

Scazuta.

Posibila toxicitate hepatica prin colestaza.

Asociata cu hidrazida pot determina icter . Se intrerupe tratamentul cu hidrazida urgent.

Interfera cu hormonii diminuindu-le actiunea (in Addison, anticonceptionale).

VII. POLIPEPTIDELE

Au fost izolate in 1947 din cultura bacteriana (Bacillus).

POLIMIXINELE au fos izolate in 1947 din Bacillus polymyxa.

MOD DE ACTIUNE

Asemanator cu al detergentilor, se fixeaza pe membrana citoplasmatica a bacteriilorpe care o altereaza producand tulburari de permeabilitate.

Polimixinele se combina cu fosfolipidele membranei. Echilibrul osmotic al celulei este rupt ceea ce duce la moartea bacteriei.

SPECTRU

Sunt bactericide.

Sunt active pe bacilii Gram negativi excluzand Serratia , Bacteroides. Sunt active pe bacilul piocianic.

Sunt utilizate in infectii urinare cu bacili Gram -, in infectii cutanate.

TOXICITATE

Sunt toxice pentru aparatul renal. Determina insuficienta renala progresiva insotita de semne neuro-psihice (parestezii, greata).

Chimioterapice antibacteriene

Sunt substante obtinute chimic.

DOMAGK  descopera in 1935 ca un colorant folosit industria vopselurilor care vindeca soarecele infectat cu streptococ.

SULFAMIDELE

1940- WOODS si FIELDS descopera modul de actiune al sulfamidelor care consta in inhibarea sintezei folatilor prin analogie structurala cu acidul paraaminobenzoic. Se blocheaza dihidrofolat-reductaza si este inhibata sinteza bazelor purinice si pirirmidinice.

MOD DE ACTIUNE

inhibitia competitiva a PABA

Spectru larg bacterii Gram + si Gram - , protozare.

Bacteriostatice.

Sulfamide cu actiune generala: sulfadiazina, sulfametoxazol + trimetoprim ( biseptol, septrin)

Sulfamide cu actiune intestinala

Sulfamide cu actiune pe Mycobact. Leprae: Dapsone

TOXICITATE

Accidente renale prin precipitarea cristalelor ;

Alergii, mai ales cutanate;

Anemie hemolitica la bolnavii cu deficit de glucozo-6-dehidrogenaza;

QUINOLONE si FLUOROQUINOLONE

Antibiotice de sinteza ce cuprind acidul nalidixic si derivatii sai.

Clasificare

acid nalidixic ( Negram)

Ciprofloxacin , Norfloxacin , Ofloxacin

Levofloxacin

Trovafloxacin

MOD DE ACTIUNE

Inhibarea ADN-gyrazei impiedicand replicarea ADN bacterian.

Acidul nalidixic, descoperit in 1962

SPECTRU

Bactericide cu spectru larg, eficiente in special pe bacterii Gram-negative, inclusiv pe bacilul piocianic.

Indicatii: infectii urinare, genitale, pulmonare, biliare,  osteite, osteo-mielite, meningite, septicemii.

TOXICITATE

Efecte secundare grave la nivelul cartilajelor si tendoanelor ( tendinite, rupturi de tendoane), artralgii, artirite;

Manifestari cutanate: fotosensibilizare, dermatite exfoliative;

Digestive: greata, varsaturi, gastralgii;

Neurologice:  cefalee, fotofobie, insomnie, vertij, acufene;

Hematologice: trombocitoza/trombocitopenie, leucopenie;

Contraindicatii:

Copii si adolescenti: risc de afectare grava a cartilajelor. Prudenta la batrani.

Gravide sau femei care alapteaza

Rezistenta la antibiotice

Rezistenta bacteriilor la antibiotice poate fi naturala sau dobandita.

Rezistenta naturala este un caracter de specie si este totala, fiind genetic determinata. De ex., B. Koch este rezistent la peniciline, bacteriile strict anaerobe sunt rezistente la aminoglicozide.

Rezistenta dobandita se datoreaza aparitiei si selectarii unor mutante rezistente, prin transfer cromozomial ( rar) sau extracromozomial ( des) de la o bacterie rezistenta la una sensibila.

Mecanismele biochimice ale rezistentei

producerea de enzime inactivatoare ( penicilinaza, cefalosporinaza);

scaderea permeabilitatii bacteriei pentru antibiotic ( forme L, protoplasti, sferoplasti)

elaborarea in exces sau modificare enzimelor care reprezinta tinta de actiune a antibioticului

cresterea sintezei de PABA.

Rezistenta dobandita poate fi fata de un singur antibiotic ( monorezistenta) sau poate fi multirezistenta.

Fata de antibioticele inrudite poate fi o rezistenta incrucisata.

Reguli generale de alegere a antibioticului in terapie

Antibioticul ales trebuie sa fie activ pe tulpina bacteriana (izolata si identificata), conform antibiogramei.

Antibioticul ales trebuie sa difuzeze bine si sa realizeze o concentratie activa in focarele in care este localizata infectia.

Antibioticul trebuie sa fie cat mai putin toxic, si sa nu existe contraindicatii ale pacientului la substanta respectiva (alergie, sarcina, insuficienta renala, hepatica, etc.)

Calea de administrare (oral, I.M., I.V.,) sa corespunda localizarii infectiei, dozei care urmeaza sa se administreze, si urgentei obtinerii unei concentratii active .