ASPECTE ETIOPATOGENICE, CLINICE SI PARACLINICE IN SINDROMUL PARKINSONIAN

ASPECTE ETIOPATOGENICE, CLINICE SI PARACLINICE IN SINDROMUL PARKINSONIAN

1 EPIDEMIOLOGIE

Incidenta BP este estimata la 8-18 la 100.000 locuitori pe an. Prevalenta BP este de aproximativ 0,3% din intreaga populatie, afectand peste 1% din persoanele peste 60 ani si pana la 4% din cele peste 80 ani (Lau LM, Breteler MM, 2006).

BP este o afectiune neurodegenerativa progresiva ce afecteaza aproximativ 1% din populatia cu varste pana la 65 ani (Probst A., et al. 2008). Rata incidentei BP a fost estimata la 19 la 100.000 locuitori pe an in Anglia (MacDonald BK, Cockerell AC., et al., 2000).

Diagnosticul BP este dependent in intregime de antecedentele neurologice si examinare, unii pacienti fiind subdiagnosticati, in ciuda utilizarii corecte a criteriilor de diagnostic. In unele studii, 20% din cazurile diagnosticate in timpul vietii ca BP, au fost de fapt diagnosticate la autopsie ca alte forme de parkinsonism, denumite parkinsonism atipic (Hughes AJ., Daniel SE., et al.,1992).

Incidenta BP idiopatice este intre 4,5-19 la 100.000 locuitori pe an, rate mult mai uniforme (9,7-13,8 la 100.000 locuitori pe an) au fost obtinute cand rezultatele au fost ajustate la populatia de referinta (Chen RC, Chang SF et al., 2001).

Prevalenta a fost raportata ca variind de la 18 per 100.000 locuitori in Shanghai, China la 328 per 100.000 locuitori in Parsi- Bombay, India (44% in populatia peste 50 ani). Rate mult mai uniforme au fost obtinute cand rezultatele au fost ajustate la populatia de referinta (72-258,8 la recensamantul din 1990, U.S.) (Bharucha NE, Bharucha EP., 1988).

In ceea ce priveste distributia pe varste si sexe, atat incidenta cat si prevalenta BP cresc cu varsta, BP fiind rar intalnita inainte de 50 ani, predominant la barbati.

2 ETIOLOGIE

Factori familiali

Studiile epidemiologice asupra modelelor familiale ale bolii pot aduce importante date despre factorii genetici din BP. Multiple studii caz-control, vizand implicarea componentei genetice in BP, au relevat mai multi membii ai familiei afectati in BP decat in lotul de control. Doua studii care au avut la baza contributia genetica in etiologia BP, au evidentiat o rata a concordantei mult mai mare la monozigoti decat la dizigoti, astfel factorul genetic reprezentand o componenta cauzativa importanta (Marder K, et al. 1996; Elbaz A, et al. 1999).

Expunerea chimica

Pentru parkinsonismul toxic-indus, cel mai important compus il reprezinta 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), ce determina modificari clinice, patologice si biochimice. Alti produsi chimici similari MPTP, in cantitati suficiente, pot fi cauza parkinsonismului toxic-indus, cum ar fi ierbicidele cu structura analoaga MPTP, pesticide (rotenone). Pesticidele nu sunt singurele substante chimice implicate, studiile demonstrand asocieri pozitive intre BP si antecedentele expunerii la "orice substante chimice" industriale (solventi, vopsele si lacuri, adezivi), monoxid de carbon, anestezia generala (Forno LS, et al. 1986).

Un alt posibil factor de risc il reprezinta expunerea la diverse metale (mangan, mercur, fier, cupru), asocierea dintre ele crescand riscul de parkinsonism toxic-indus (Thiruchelvam M, et al.,2000).

Factori dietetici

Studii privind posibila legatura a unor nutrienti cu BP, au evidentiat grasimile totale, in special cele animale, intervenind in stresul oxidativ ca sursa de radicali de oxigen. Alti factori dietetici nu au fost inca puternic asociati cu etiologia BP (Johnson CC, et al., 1999).

Alti potentiali factori de risc

Stresul emotional poate creste turnover-ul dopaminei, crescand riscul oxidativ pentru celulele nervoase; trauma, tipul de personalitate (inflexebilitatea, punctualitatea, depresivitatea). Nocardia asteroides a fost raportata ca o cauza a leziunilor nigrale la animale, fiind propusa ca si factor de risc in BP (Kobbata S, Beaman BL. 1991). Studii privind asocierea intre ocupatie si BP au relevat un risc crescut la persoanele care lucreaza in constructii, sanatate, invatamant, dulgherie, salubritate (Tsui JK, et al. 1999).

Nicotina crescand activitatea neuronilor dopaminergici nigrostriatali, determinand o crestere a eliberarii dopaminei striatale. Referitor la rolul neuroprotector al fumatului, Calne si Langston au sustinut ca monoxidul de carbon produs de tigari ar avea actiune de inlaturare a radicalilor liberi produsi in neuronii nigrali. Inhibitia MAO-B de catre fumat poate avea de asemenea mecanism neuroprotector. Unele studii nu au gasit diferente semnificative intre incidenta expunerii anterioare la fumat intre pacientii cu BP si subiectii de control (Grandinetti A, et al. 1994; Gorell JM, et al. 1999).

Patogeneza pierderii neuronale in BP. (adaptata dupa Watts RL., Koller WC., 2004)

PREDISPOZITIE GENETICA  FACTORI DE MEDIU SI / SAU

NEUROTOXINE ENDOGENE

STRESS OXIDATIV MODIFICARI MITOCONDRIALE

CRESTEREA INFLUXULUI DE Ca²+

SCADEREA ATP

SCADEREA - PROTEINELOR 

- LIPIDELOR SCADEREA POTENTIALULUI

- ACIZILOR NUCLEICI

MEMBRANAR

APOPTOZA

MOARTEA NEURONALA

3 PATOGENIA

In urma dezvoltarii neurochimiei specifice au fost descoperite o serie de substante cu rol de mediatori chimici ai functiilor nervoase.

1 DOPAMINA

Dopamina este sintetizata cerebral sub forma de aminoacid L-tyrosina prin intermediul compusului L-3,4-dihidroxyphenylalanina (L-dopa). Tyrosin-hidroxilaza (TH) este enzima ce catalizeaza conversia L-tyrosinei in L-dopa. Deoarece TH se afla in concentratie ridicata in catecolaminele cerebrale, este frecvent utilizata de cercetatori ca marker specific al dopaminei.

L-aromatic aminoacid decarboxilaza (L-AAAD) este enzima ce catalizeaza conversia L-dopa in dopamina, aceasta fiind prezenta si in alte celule neimplicate in sinteza dopaminei. Odata sintetizata, dopamina este stocata in vezicule, membranele acestor organite citoplasmatice continand un sistem de transport mediator - dependent, cu o inalta afinitate energodependenta, ce concentreaza dopamina impotriva gradientului de concentratie ( Duvoisin Re, Yahr MD., 1955).

Dopamina odata eliberata este inactivata enzimatic de actiunea celor doua forme de monoaminoxidaza (MAO-A, MAO-B), asociata mitocondriei si de catecol-O-metiltransferaza (COMT), enzima localizata in celule gliale cerebrale.

Receptorii dopaminergici Dopamina actioneaza la nivel cerebral la nivelul receptorilor dopaminergici, impartiti in doua categorii: D1-like (ce conduc la adenilatciclaza) si D2-like (ce nu conduc la adenilatciclaza) (Stoof Je, Kebabian JW., 1984). Au fost descoperiti cinci receptori, fiecare apartinand unei categorii, astfel D1-like cuprinde D1 si D5, iar D2-like cuprinde D2, D3 si D4. Tipurile D1 si D2 sunt predominanti in ganglionii bazali, in timp ce D3, D4 si D5 sunt expresia nivelului scazut in aceasta structura.

Receptorii D1 din ganglionii bazali par a fi expresia predominanta a neuronilor striatonigrali si striatopalidali care sunt GABA-ergici, exprimand deasemenea substanta P si endorfina. Receptorii D2 par a fi expresia in principal a neuronilor dopaminergici din substanta neagra (autoreceptori), a neuronilor colinergici din striat si striatopalidali, acestia din urma fiind GABA-ergici si coexpresia enkefalinei. Receptorii D1 si D2 sunt implicati in raspunsul motor la L-dopa, recentele descoperiri fiind axate pe studierea polimorfismelor genetice ale acestor receptori ce pot fi implicate in susceptibilitatea genetica a BP (Oliveri RL, et al., 1999).

2 NOREPINEFRINE

Principala sursa de aferente noradrenergice pentru corpii striati este locus ceruleus. Locus ceruleus este unul dintre nucleii pigmentati ai SNC, aceasta caracteristica fiind anormala la pacientii parkinsonieni. Studiile au aratat o reducere a concentratiei de norepinefrine si a activitatii dopamin-beta-hidroxilazei in regiunea corpilor striati (Farley IJ, Homykiewicz O., 1976). Cercetarile releva un nivel scazut de norepinefrine in hipotalamusul pacientilor cu BP. Activitatea dopamin-beta-hidroxilazei in ariile noradrenergice A1 si A2 cerebrale in BP nu prezinta modificari, sugerand ca aceste grupe nucleare prezinta proiectii rostrale separate in BP. Consecintele reducerii nivelului de norepinefrine cerebrale nu sunt cunoscute, existand doar cateva evidente pentru functiile motorii si cognitive (Kopp N., et al. 1982).

3 SEROTONINA

Principala localizare a celulelor serotoninergice este in nucleii rafeului mezencefalic. Nu exista evidente neuropatologice care sa sugereze ca aceste grupuri celulare sunt specific afectate in BP. Nivelurile serotoninei sunt reduse in corpii striati ai pacientilor cu BP in special in striat, substanta neagra si hipocamp. Nivelurile reduse de serotonina pot reprezenta activitatea neuronala serotoninergica redusa ca raspuns al scaderii activitatii neuronale dopaminergice si/sau noradrenergice (L Scatton B., 1983).

4 ACIDUL GAMMA - AMINOBUTIRIC (GABA)

GABA se gaseste in concentratia cea mai mare in substanta neagra si in nucleul caudat, dar concentratia GABA din nucleul caudat fiind mai redusa decat cea din substanta neagra. Distrugerea conexiunilor intre nucleul caudat si substanta neagra a produs o scadere importanta a concentratiei GABA in substanta neagra si doar o scadere nesemnificativa in nucleul caudat si putamen, putand concluziona despre existenta unor neuroni bogati in GABA in striat, ai caror axoni ajung in substanta neagra.

Actiunea GABA este inhibitorie, ea scade activitatea sinaptica strio-nigrala prin diminuarea frecventei de descarcare a celulelor nigrale. Aceasta actiune inhibitorie pe care o are GABA asupra substantei negre este integrata intr-un circuit caudat-nigral care controleaza secretia de dopamina, care la randul ei prin intermediul neuronilor acetilcolinergici din caudat, o controleaza pe aceea a neuronilor GABA -ergici.

Doi markeri specifici pentru neuronii GABA-ergici au fost studiati postmortem din tesutul cerebral la pacientii cu BP: determinarea directa a concentratiei GABA, precum si activitatea GAD (glutamic acid decarboxylase), enzima ce catalizeaza conversia acidului glutamic in GABA. Perry et al. au gasit nivele GABA ridicate in putamen la pacientii cu BP, iar Laaksonen et al. au gasit GABA scazute in cortexul cerebral si cerebelos, dar fara modificari in alte regiuni. Lioyd si Hornykiewicz au evidentiat reducerea activitatii GAD (>50%) in substanta neagra, globus pallidus, striat. Utilizarea neurotransmitatorilor GABA poate reprezenta o cale pentru noi strategii terapeutice in managementul BP (Perry TL,et al., 1983; Laaksonen H, et al.,1978).

5 ACETILCOLINA

Principala actiune a circuitului neuronilor colinergici din ganglionii bazali se datoreaza numeroaselor conexiuni identificate in striatum. Determinarea activitatii cholin acetyltransferazei (ChaT), enzima ce catalizeaza prima etapa a sintezei acetilcolinei, este cel mai utilizat marker al neuronilor colinergici. Lioyd et al. au raportat o scadere semnificativa a activitatii ChaT in putamen, nucleul caudat, globus pallidus si substanta neagra la pacientii cu BP, scadere ce reflecta mai degraba un nivel scazut al dopaminei, decat implicatiile patologice primare. Ruberg si colaboratori au raportat activitatea ChaT scazuta in cortexul cerebral si hipocamp la pacientii cu BP (L Scatton B., 1983).

6 NEUROPEPTIDE

Neuropeptidele cu rol de neurotransmitatori si neuromodulatori sunt prezente in concentratii ridicate in anumite grupuri de nuclei ai ganglionilor bazali. Distributia lor la acest nivel a fost studiata cu tehnici de imunohistochimie, radioimunologice, utilizand concentratiile regionale cantitative ale diferitelor neuropeptide.

Fernandez si colaboratori au determinat nivelurile urmatoarelor neuropeptide: Met-, Leu- enkefaline, substanta P si neurotensine, utilizand metode cromatografice si radioimunologice la pacientii cu BP si boala corpilor Lewy (Fernandez A, et al. 1996).

Nivelurile dopaminei sunt scazute in nucleul caudat si putamen la pacientii cu BP, nemodificate in boala corpilor Lewy. Valorile Met-enkefalinei sunt scazute in nucleul caudat, putamen si substanta neagra in BP; Met-enkefalinele sunt scazute in nucleul caudat, putamen, in boala corpilor Lewy. Leu-enkefalinele sunt scazute in putamen si nedetectabile in substanta neagra in BP, si nemodificate in boala corpilor Lewy.

Nivelurile substantei P sunt reduse in putamen in BP, dar fara modificari semnificative in boala corpilor Lewy.

Nivelurile neurotensinei sunt crescute in BP, dar fara modificari seminificative in boala corpilor Lewy, tinzand astfel catre un paralelism din acest punct de vedere, cu BP.

Nivelurile somatostatinei din ganglionii bazali sunt nemodificate la pacientii cu BP comparativ cu lotul de control. Nivelurile somatostatinei din cortexul frontal, hipocamp, la pacientii cu dementa parkinsoniana sunt reduse comparativ cu nivelurile pacientilor parkinsonieni fara dementa (Lu JQ., Stoessl AJ., 2002).

4 ASPECTE CLINICE IN SINDROMUL PARKINSONIAN

Parkinsonismul reprezinta sindromul clinic caracterizat prin: tremor, akinezie (bradikinezie), rigiditate si instabilitate posturala, ultimile doua fiind obligatorii pentru sustinerea diagnosticului. Sindromul parkinsonian are la baza disfunctiile conexiunilor dopaminergice nigrostriatale, acestea avand un rol esential in controlul miscarilor voluntare; pot fi disfunctii chimice: substante care impiedica acumularea dopaminei in vezicule (rezerpina, tetrabenazina) sau blocheaza receptorii dopaminergici striatali (phenotiazina, butyrophenon, neuroleptice). Actiunile cronice sau acute ale agentilor metabolici pot cauza distructii neuronale ale substantei negre sau striatului. Intr-o masura mai mica aceste modificari pot fi determinate de hidrocefalie sau tumori cerebrale. Bolile neurodegenerative pot determina parkinsonism cand procesele degenerative cuprind substanta neagra sau striatul.

In contrast cu parkinsonismul, boala Parkinson (BP) reprezinta o entitate clinica si patologica distincta, o definitie clara clinica in acest sens nu a fost data, cei mai multi specialisti in studiul miscarilor involuntare considera prezenta a doua din din cele trei semne cardinale (tremor, rigiditate, bradikinezie) si un raspuns sustinut la L-dopa. Instabilitatea posturala nu a fost inclusa in aceasta definitie deoarece este mult mai frecventa in alte forme de parkinsonism, cum ar fi atrofia multisistemica (MSA) si paralizia supranucleara progresiva (PSP) (Stern MB., 1993).

Clasificarea parkinsonismului:

Boala Parkinson idiopatica

Sindroame Parkinson-plus (Parkinsonism atipic)

Paralizia supranucleara progresiva

Sindromul Shy-Drager

Degenerescenta strio-nigrica

Atrofia olivo-ponto-cerebeloasa

Boala difuza cu corpi Lewy

Degenerescenta corticobazala

Parkinsonismul din alte boli heredodegenerative (in care acest sindrom nu este trasatura clinica primara)

Dementa frontotemporala cu Parkinsonism

Sindromul 'overlap' Alzheimer-Parkinson

Sindromul Parkinson -SLA-dementa Guam

Boala Huntington-varianta rigida

Boala Hallervorden-Spatz

Parkinsonism secundar (consecinta a unei leziuni cerebrale dobandite)

- Toxic:

MPTP (methyl-4-fenil-tetrahidropiridina)

Mangan

Monoxid de carbon

- Indus medicamentos:

Neuroleptic

Metoclopramid, proclorperazina

Rezerpina

Valproat

Blocanti ai canalelor de calciu

- Vascular:

Lacune multiple in ganglionii bazali

Boala Binswanger

Hidrocefalii

Traumatisme cranio-cerebrale

Tumori

Degenerescenta cronica hepatocerebrala

Boala Wilson

- Boli infectioase:

Parkinsonismul postencefalitic

Boala Creutzfeldt-Jakob

Infectia HIV/SIDA

MANIFESTARI CLINICE - PRINCIPALE

4.1.1 Tremorul a fost primul semn descris de J. Parkinson, ramanand cel mai comun si mai rapid identificat semn. La aproximativ 75% din pacienti este manifestarea motorie initiala, de obicei cu debut unilateral la extremitate, in majoritatea cazurilor la nivelul bratului. La unii pacienti tremorul poate fi limitat la un singur deget inaintea instalarii altor semne. Tremorul reprezinta o descarcare involuntara, ritmica, grupata, sincrona a unor unitati motorii, aceasta activitate fiind reciproc alternanta intre agonisti si antagonisti. In toate cazurile frecventa este cuprinsa intre 3-7 cicli/s (Hz), cel mai comun intre 4-5 Hz. In timp, tremorul se extinde proximal afectand bratul, inainte de a trece la membrul inferior, si in final la membrele contralaterale. In formele avansate, desi este bilateral, se mentine deseori o oarecare asimetrie pe intreaga durata a bolii. In stadiile avansate, poate aparea tremor la nivelul fetei, buzelor, barbiei (Louis ED., 1999).

Tremorul se atenueaza sau dispare in timpul miscarilor, in somn si in conditii de relaxare musculara completa a membrelor; un efort voluntar de contractii tonice permite suprimarea temporara la nivelul membrelor; emotia, oboseala, concentrarea intelectuala, anxietatea tind sa-l accentueze. Tremorul adesea se intensifica la nivelul bratelor in timpul mersului; in cursul zilei, devine intermitent si variaza in intensitate. Daca exista un tremor pronuntat de la inceputul bolii, acesta poate sugera alte diagnostice (Louis ED., 2001).

Fiziopatologia tremorului parkinsonian ramane necunoscuta. Neuronii din nucleii intermediari ventrali ai talamusului determina manifestari comportamentale corelate cu tremorul, dar este neclar daca neuronii talamici sunt intr-adevar pacemakeri sau simple formatiuni implicate in acest circuit. Acestea sugereaza ca circuitele implicate conduc la/sau sunt modulate de catre alte circuite ale sistemului nervos central (Hallett M. 2003).

4.1.2 Rigiditatea este caracterizata printr-o crestere a rezistentei la miscarile pasive la nivelul unui segment al membrului. Rigiditatea din BP este cauzata de o crestere involuntara a tonusului muscular ce poate afecta toate grupele musculare (musculatura corpului si membrelor, flexorii si extensorii). Rezistenta ramane constanta pe tot parcursul miscarii, atat in flexie cat si in extensie, si nu este dependenta de viteza sau forta cu care se desfasoara miscarea.

Rigiditatea se deosebeste de spasticitate, care indica o crestere velocy- dependenta a tonusului si o rezistenta variabila in functie de intensitatea miscarii. Rigiditatea ca si tremorul debuteaza cel mai frecvent unilateral, putand varia in timpul zilei, si este influentata de stres, medicamente si de dispozitie. Desi rigiditatea din BP limiteaza viteza miscarilor voluntare, nu este clar de ce aceasta determina o diminuare a deteriorarii motorii. Unii pacienti cu o predominanta a rigiditatii au o relativa conservare a functiei motorii. Bradikinezia probabil joaca un rol mai mare decat rigiditatea in scaderea dizabilitatii la acesti pacienti (Hallett M., 2003).

4.1.3 Akinezia/ bradikinezia se caracterizeaza printr-o blocare a miscarilor, bradikinezia reprezentand o incetinire a miscarilor. Acesti termini sunt utilizati in a defini dificultatea pacientilor cu BP in a initia si executa actiunile motorii. Akinezia reprezinta cel mai frecvent semn al dizabilitatii in BP exprimat de toti pacientii cu BP in numeroase forme. Severitatea akineziei/bradikineziei se accentueaza pe parcursul evolutiei bolii. Cel mai devreme este prezenta hipokinezia (o scadere in executia miscarilor), mai tarziu se instaleaza bradikinezia (incetinire a miscarilor), si in final akinezia. Timpuriu, semnele pot fi limitate la musculatura distala (micrografia, scaderea dexteritatii), dar pot cuprinde toate grupele musculare. Pacientii cu BP prezinta dificultati in ceea ce priveste actiunile simple, ca pronatia-supinatia mainii, si a actiunilor motorii complexe, ca inchiderea la camasa. Miscarile repetitive rapide, ca opozitii repetate ale indexului si degetului mare determina scaderea rapida in amplitudine si frecventa (Bloxham CA., et al. 1984).

Manifestarile faciale si vocale ale bradikineziei (hipomimia, hipofonia, dizartria, sialoreea) sunt mult mai rapid observate de clinician, inaintea examinarii formale. Pacientii cu BP pe parcurs prezinta dificultati in desfasurarea activitatilor motorii complexe, cum ar fi efectuarea a doua activitati motorii simultane necesare pentru desfasurarea activitatii zilnice normale; astfel, este de inteles de ce bradikinezia este de obicei semnul cel mai invalidant al BP.

Dopamina joaca un rol central in modularea caii striatale ce controleaza initierea, executarea si adaptarea motorie. Din fericire terapia dopaminergica este deseori eficienta in tratamentul variatelor manifestari de akinezie/bradikinezie (Graybiel AM., 1994).

1.4 Instabilitatea posturala asociata cu tulburarile de mers este ultimul din cele patru semne cardinale din BP. Adesea este cea mai invalidanta manifestare a bolii, cel mai putin influentata de tratament, si reprezinta factorul major in progresia bolii de la stadiul moderat bilateral (stadiul 2 Hoehn & Yahr) la stadiul invalidant (stadiul 5 Hoehn & Yahr). Pentru instabilitatea posturala si tulburarile de mers nu este responsabil doar un singur factor, ci mai degraba combinatia unor factori, incluzand schimbarile in adaptarea posturala, pierderea reflexelor posturale, rigiditatea si akinezia (Klawans HL., 1986).

Pierderea reflexelor posturale, desi apare devreme, rareori este singura manifestare pana in stadiile tardive. Pacientii adopta o postura aplecata cu flexia gatului si trunchiului, bratele pe langa corp, cu antebratele in semiflexie, genunchii semiflectati, tendinta la flexie persistenta, chiar si in decubit. Aceasta atitudine se insoteste de pierderea miscarilor compensatorii necesare in momentul pierderii echilibrului, statiunea bolnavului fiind foarte dificila, ceea ce determina ca o miscare brusca sa declanseze fenomene de lateropulsie, si in special de retropulsie.

Fenomenul de "freezing" reprezinta o forma distincta dintre numeroasele forme ale akineziei. Pacientii prezinta fenomene de freezing in momentul initierii mersului (start - hesitation), in incercarea de a se intoarce, sau apropierea de zone aglomerate (intrari, spatii inguste, trafic aglomerat). Fenomenul de "freezing" este cel mai des intalnit in stadiile avansate si dupa multi ani de terapie dopaminergica (Giladi N., 1992).

Mecanismele care regleaza mersul si echilibrul sunt complexe, implicand structurile cerebrale de la cortexul cerebral catre aferentele senzoriale proprioceptive. Baza fiziopatologica a mersului si echilibrului in BP nu este pe deplin inteleasa, dar este cu certitudine multifactoriala.

4.2 MANIFESTARI CLINICE SECUNDARE

4.2.1 Tulburari cognitive si de comportament sunt frecvente in BP si adesea sunt mult mai invalidante decat manifestarile motorii. Cu toate ca simptomele prodromale ale BP pot include schimbari ale dispozitiei sau personalitatii, statusul mental ramane relativ neschimbat timpuriu in BP. Testele cognitive evidentiaza deficite usoare catre moderate, incluzand alterari vizuospatiale, tulburari de atentie si scaderea functiilor executive, evidentiate prin Winsconsin Card Sorting si teste ale fluentei verbale. Pacientii prezinta o lentoare in a raspunde la intrebari (bradifrenia), dar cu raspunsuri corecte. Bradifrenia poate reprezenta analogul cognitiv al bradikineziei, dar nu se coreleaza cu scaderea deficitelor motorii, si poate reflecta pe de alta parte o disfunctie a circuitelor nondopaminergice (Levin BE, et al. 1992).

Semne ale dementei, daca sunt prezente de la inceputul bolii, se datoreza altor boli decat BP, cum ar fi: boala Alzheimer (AD), boala difuza a corpilor Lewy (DLBD), paralizia supranucleara progresiva (PSP), boala Creutzfeldt - Jakob (CJD). Dementa, desi nu se intalneste in stadiile timpurii ale BP, este prezenta la 20-30% din pacientii cu BP, reprezentand a treia cauza comuna a dementei la varstnici. Pacientii cu dementa parkinsoniana prezinta performante reduse la testele vizuospatiale si perceptual motorii, functia lingvistica fiind practic separata (desi complexitatea gramaticala este redusa, afazia nu este prezenta) (Stern Y. 1993).

Dementa din BP a fost denumita dementa "subcorticala", daca sunt ignorate formele corticale de dementa, cum ar fi in AD. Manifestarile dementei subcorticale din BP includ bradifrenia, retardul psihomotor si depresia, afazie absenta, si usoare tulburari cognitive (Levy G., 2002).

Pe parcursul evolutiei BP, pacientii devin apatici, avand majore dificultati in a lua decizii sau de conversatie. Depresia este frecventa in BP, afectand peste jumatate din pacienti. In general depresia imbraca forme usoare catre moderate, dar poate lua si forme cronice. Metabolitii serotoninei sunt scazuti in BP, sugerand depresia ca o forma endogena, ca un proces intrinsec in BP.

4.2.2 Disfunctii oculare Functia oculara este in general conservata in BP, in contrast cu sindroamele Parkinson-plus. Unii pacienti prezinta vedere intunecata sau dificultati in a scrie, ce pot fi rezultatul tulburarilor de convergenta. Limitarea miscarilor de verticalitate este frecventa in BP, dar poate fi intalnita la pesoanele in varsta asimptomatice. Paralizia miscarilor de verticalitate nu se intalneste in BP; daca aceasta este prezenta, ne putem orienta diagnosticul catre PSP sau atrofia multisistemica (MSA). Frecventa miscarilor de clipire este redusa, acestea apar cand pacientul este rugat sa priveasca lateral (Vreeling FW, et al. 1993).

4.2.3 Disfunctii faciale si orofaringeale Bradikinezia faciala conduce la un facies caracteristic, mascand expresia fetei. Vorbirea in BP este monotona, de intensitate scazuta, atenuata. Primele silabe pot fi repetate (palilalia), cuvintele si frazele urmatoare putand fi pronuntate cu o frecventa accelerata. Saliva in exces este prezenta la peste 80% din pacienti, reprezentand consecinta scaderii transferului salivei catre faringe (Edwards LL, et al. 1992).

Disfagia, consecinta bradikineziei faringiene, apare in stadiile avansate ale bolii, putand pune in pericol viata pacientului. Disfagia instalata in stadiile timpurii poate sugera alte forme de parkinsonism (PSA, MSA).

Scaderea functiei olfactive reprezinta un semn timpuriu in BP, fiind prezenta la aproximativ 25% din pacienti. Nu exista nici o corelatie cu semnele motorii pe parcursul bolii. Disfunctia olfactiva poate ajuta la diferentierea BP de alte forme de parkinsonism, deoarece pacientii cu PSP si cu tremor esential nu prezinta modificari similare (Stern MB., 1994).

4.2.4 Deformari musculoscheletale ale mainilor si picioarelor sunt frecvente in BP. Mana parkinsonianului prezinta deformare ulnara, flexie la nivelul articulatiilor metacarpofalangiane si interfalangiene distale, si extensia articulatiilor interfalangiene proximale. Crampele distonice, in special cele articulare, pot crea dificultati, acestea pot aparea inaintea administrarii medicatiei sau pot fi efecte secundare ale terapiei dopaminergice. Multi pacienti pot prezenta edeme la nivelul extremitatilor, ca o consecinta a imobilitatii, imbunatatirea miscarii reducand deseori edemele (Ray LW., Koller WC. 2004).

4.2.5 Durerea si simptomele senzoriale sunt prezente la aproximativ 50% din pacienti, durerea fiind de obicei proportionala cu disfunctia motorie si imbracand diverse forme: rigiditate, crampe musculare, distonie, radiculopatie, artralgii.

Acuzele senzoriale sunt frecvent intalnite, dar nu sunt in mod normal asociate cu semnele neuropatiei periferice. Paresteziile au fost notate la 40% din pacientii cu BP, fiind mult mai frecvente in hemiparkinsonism (Ray LW., Koller WC. 2004).

In BP acuzele senzoriale la nivelul membrelor pot fi un semn al "sindromulului picioarelor nelinistite", simptomele acestui sindrom debutand dupa simptomatologia BP, si poate fi asociat cu nivelele scazute ale feritinei serice (Krishnan PR, et al. 2003).

4.2.6 Tulburari vegetative sunt cel mai frecvent asociate cu MSA, majoritatea pacientilor cu BP prezentand tulburari vegetative pe parcursul bolii.

Constipatia reprezinta cea mai frecventa problema, conducand uneori la ocluzie intestinala sau megacolon. Constipatia este consecinta reducerii motilitatii colonice, posibil ca o consecinta directa a afectarii plexurilor mezenterice, descrisa in BP sau boala corpilor Lewy. Alti factori ce accentueaza constipatia: dieta redusa, aportul lichidian insuficient, lipsa activitatii fizice, medicatia antiparkinsoniana.

Tulburarile urinare includ: ezitarea, cresterea frecventei si necesitatea imperioasa de a urina, rareori fiind necesara cateterizarea pentru vezica atona.

Tulburarile sexuale sunt frecvent intalnite si pot cuprinde scaderea libidoului si impotenta. Cauza problemelor sexuale este multifactoriala, cuprinzand starea depresiva, inabilitatea motorie cronica, pierderea partiala sau totala a inervatiei vegetative.

Hipotensiunea ortostatica este rar intalnita in BP, fiind in special rezultatul medicatiei (agonisti dopaminergici) decat al bolii in sine (Ray LW., Koller WC. 2004).

4.2.7 Manifestari dermatologice Seboreea cronica este frecvent intalnita, ce determina un aspect particular la nivelul fetei, aspect unsuros al fetei, care poate fi asociat cu eritem.

4.2.8 Tulburari de somn in BP pot fi date de simptomatologia parkinsoniana ce perturba somnul, efectele adverse ale medicatiei, sau ca efect direct al proceselor fiziopatologice din mecanismele centrale ale somnului in BP. La pacientii cu forma usor -moderata de BP, care nu au medicatie, eficienta somnului este redusa, miscarile picioarelor fiind intense. O categorie semnificativa de pacienti cu BP o reprezinta pacientii de sex masculin cu miscari oculare rapide (rapid eyes movements REM), ce prezinta activitate motorie excesiva in timpul somnului. Terapia dopaminergica este cunoscuta ca si cauza a tulburarilor de somn, mult mai frecvent agonistii dopaminergici comparativ cu L-dopa (Gagnon JF., 2002).

4.3 MANIFESTARILE ATIPICE SI DIAGNOSTICUL DIRERENTIAL

4.1 Tremor absent sau atipic atat din anamneza cat si din examinare poate crea dificultati in diagnosticul BP; de asemenea, daca pacientii nu raspund la L-dopa, diagnosticul de BP este pus la indoiala. Pacientii trebuie reexaminati pentru alte cauze de parkinsonism: distonia faciala si paralizia miscarilor de verticalitate (PSP), hipotensiunea ortostatica (Sindromul Shy-Drager), disfunctie bulbara cu ataxie (OPCD, ataxia ereditara autosomal dominanta), semne piramidale (boli cerebrovasculare, hidrocefalia).

Pacientii fara tremor, cu factori de risc pentru boli cerebrovasculare, pot concura pentru diagnosticul de parkinsonism vascular. In putine cazuri parkinsonismul vascular poate indeplini toate criteriile pentru BP, dar majoritatea pacientilor vor avea un tremor minim, raspuns redus la L - dopa, ocazional semne piramidale si cu progresie redusa a bolii. RMN cerebral sustine diagnosticul, evidentiind modificari ischemice la nivelul vaselor mici. RMN este util in alte forme de parkinsonism cum ar fi: semnal anormal si simetric in ganglionii bazali, sugerand depozite de mangan sau fier; atrofia la nivelul trunchiului cerebral sau cerebelului, striatului, sugereaza alte conditii pentru parkinson - plus (Fearnley JM, Lees AJ 1990).

Sindroamele parkinson-plus prezinta tremor minim sau absent; Degenerescenta striatonigrala (SND) se aseamana cu BP, determinand uneori confuzii, in special cand pacientii raspund la L - dopa. SND si MSA prezinta foarte devreme tulburari de mers pronuntate. Alte manifestari ne ajuta sa le diferentiem de BP cum ar fi: debut simetric, dizartria sau disfonia, stridorul respirator, progresia rapida, semnele piramidale, si raspunsul redus la L -dopa (Gouider-Khouja N., 1995).

Tremorul esential este frecvent gresit interpretat ca tremor parkinsonian. Pacientii cu un tremor pronuntat kinetic sau postural, semne minime sau absente ale rigiditatii sau bradikinezia, precum si puternice antecedente familiale, sunt puternic sugestive pentru tremorul esential decat pentru cel din BP. Putini pacienti prezinta vocea tremuranda, aceasta este caracteristica tremorului esential familial. De asemenea, este important de amintit ca semnul rotii dintate nu este patognomonic pentru BP, tremorul esential putand determina roata dintata la miscarile pasive imprimate membrelor, dar fara rigiditate (Ray LW., Koller WC. 2004).

Tremorul kinetic proximal la membre este probabil non-parkinsonian, deoarece tremorul din BP este distal. In bolile degenerative ce implica cerebelul, tremorul este proximal kinetic (uneori denumit tremor rubral), asociat cu alte semne cerebeloase.

Un tremor asimetric marcat cu manifestari mioclonice, orienteaza catre degenerescenta ganglionara corticobazala (CBGD). Manifestarile tipice ale CBGD includ parkinsonismul asimetric cu distonia, mioclonia, apraxia, scaderea senzorialitatii corticale, tulburari ale motilitatii oculare, iar tarziu in evolutie, dementa. In evolutie, in CBGD creste rigiditatea in membrul respectiv (Gouider-Khouja N., 1995).

4.2 Instabilitatea posturala predominanta reprezinta una din manifestarile cardinale ale PD, prezenta de obicei in stadiile avansate. Atunci cand semnele initiale includ o pronuntata instabilitate posturala in raport cu alte manifestari, instalata timpuriu, orienteaza catre alte forme de parkinsonism. Sindroamele parkinson-plus pot prezenta instabilitate posturala si tulburari de mers (PSA, numeroase forme de MSA).

PSP poate fi cel mai comun sindrom parkinson-plus, reprezentand aproximativ 7,5% din totalul cazurilor de parkinsonism. In PSP timpuriu, instabilitatea posturala pronuntata reprezinta cheia diagnosticului, neexistand alte elemente diferentiale cu BP. In PSP timpuriu limitarea miscarilor de verticalitate, iar mai tarziu oftalmopareza laterala, pot fi absente sau manifestate sub forma de nistagmus optokinetic vertical. Alte elemente care ajuta la diagnosticul diferential al PSP de PD sunt: tremor mult mai proeminent, deficite cognitive pronuntate, raspuns scazut la L-dopa. Dementa este mult mai comuna in PSP decat in PD, iar tulburarile cognitive din PSP tind a avea mult mai multe manifestari ale lobului frontal (Ray LW., Koller WC. 2004).

MSA prezinta frecvent o instabilitate posturala marcata. MSA reprezinta un spectru cu mai multe sindroame clinice, caracterizat prin deficite ale sistemelor extrapiramidale si piramidale, cerebeloase si ale sistemului nervos autonom. Forme particulare ale MSA sunt identificate datorita implicarii unuia din urmatoarele sisteme: cerebelos in degenerescenta olivopontocerebeloasa (OPCD), sistemul nervos autonom in SND, scaderea motoneuronilor in parkinsonismul amiotrofic. Instabilitatea posturala din parkinsonismul MSA in mod tipic este urmat de o forma akinetica.

Elementele diagnostice in OPCD includ ataxia, oftalmoplegia, disfunctii bulbare, antecedente ce cuprind ataxia cerebeloasa.

Diagnosticul de SDS este sustinut de tulburarile vegetative, incluzand hipotensiunea ortostatica, tulburarile sexuale, urinare, anhidroza. Pacientii cu SDS prezinta mai frecvent hipotensiune ortostatica decat instabilitatea posturala (Paulson H, Ammache Z. 2001).

Instabilitatea posturala marcata cu parkinsonism se intalneste si in hidrocefalia cu presiune normala, fiind acompaniata de incontinenta urinara si dementa. Pacientii cu hidrocefalie cu presiune normala prezinta la mers dificultati in a ridica piciorul, mersul este incet, apraxic, cu pasi neregulati. Mersul este imbunatatit de adoptarea unei pozitii aplecate. Manifestarile clinice sugestive pentru parkinsonismul hidrocefalic includ antecedente de trauma, hemoragie subarahnoidiana, meningite, tulburari de mers, simptome cognitive si urinare timpurii, tremor absent sau minim, bradikinezia dependenta de pozitie si reflexe exagerate la membrele inferioare. RMN poate distinge hidrocefalia si dementa multiinfarct, precum si formele cu dilatatii ventriculare proeminente (Stacy M, J ankovic J. 1992).

4.3 Dementa instalata timpuriu include DLBD si CJD. Schimbarile cognitive timpurii sunt comune in PSP, care pot fi subdiagnosticate in AD.

DLBD a fost recent introdusa ca subcategorie a dementei din parkinsonism, reprezentand aproximativ 20% din dementele cu debut timpuriu. Manifestarile psihiatrice sunt mult mai frecvente in DLBD, dar in realitate nu este sigur daca reprezinta singura cale de diferentiere clinica a dementei din AD de cea din DLBD, exceptand manifestarile parkinsoniene aparute taziu in evolutie (McKeith IG. 2000).

CJD prezinta in mod tipic o progresie rapida, dupa cateva luni, in loc de ani, si poate fi identificata dupa prezenta mioclonusului si a complexelor periodice pe EEG; 5-10% din pacientii cu CJD pot prezenta o forma cu durata lunga, dar nu mai mult de 2 ani.

Este important de subliniat faptul ca poate exista BP cu depresie, mascand dementa, fiind denumita pseudodementa, testele neurofiziologice putand distinge dementa asociata cu depresia (Poewe W, Luginger E. 1999).

4.4 Asimetrie persistenta. BP debuteaza tipic unilateral, iar dupa mai multi ani devine bilateral; pacientii cu persistenta asimetrica a simptomatologiei pot avea CGBD sau parkinsonism- hemiatrofic (HPHA). Parkinsonismul ipsilateral se insoteste de distonie si raspuns scazut la L-dopa, fiind in aceasta conditie consecinta tardiva a leziunii hipoxic-ischemice dezvoltata cerebral (Giladi N., 1990; 1992). De asemenea, studiile imagistice in CGBD si HPHA demonstreaza similar, modificari metabolice focale cerebrale, fiind diferentiate astfel, de debutul timpuriu, progresia usoara si atrofia corporala focala din HPHA, si proeminenta semnelor corticale din CGBD (Klawans HL. 1981).

Persistenta asimetrica a simptomatologiei este neobisnuita in BP, dar este mult mai frecvent intalnita in alte forme de parkinsonism, cum ar fi parkinsonismul vascular sau hidrocefalic si in sindroamele parkinson-plus severe.

5 ASPECTE PARACLINICE IN SINDROMUL PARKINSONIAN

5.1 EXPLORARI DE LABORATOR

a. Explorari de laborator de rutina: electroliti (incluzand calciul si fosforul), BUN/ creatinina; -teste functionale hepatice (incluzand bilirubina totala/ directa, nivelurile transaminazelor, fosfataze alcaline), LDH, CPK; -nivelurile albuminelor si glubulinelor, acidul uric, hemoleucograma completa, timpul de protrombina si timpul partial de tromboplastina, teste functionale tiroidiene (tiroxina, FT4, TSH), teste serologice pentru sifilis (FTA).

Explorari de laborator indicate de antecedente, examinare si/sau diagnosticul diferential:

Hormonii paratiroidieni

Frotiu din sangele periferic pentru acanthocytes

Gazele din sangele arterial: oxigen, CO2

Ceruroplasmina serica (+/- cuprul) hepatic

Urina colectata (pe 24 ore) pentru depistarea cuprului (impreuna cu creatinina si proteinele totale)

Urina pentru depistarea toxinelor serice, si/sau metalelor grele

Anticorpii antifosfolipide, anticorpii antinucleari, factorul reumatoid, anticoagulantul lupic (pentru bolile vasculare de colagen)

Titrul antistrstreptolysina O (acut si in covalescenta)

Punctia lombara pentru masurarea presiunii si analiza fluidului cerebrospinal (cu analize pentru glucoza, proteine, numarul celulelor; Ig G index , benzi oligoclonale pentru diverse conditii inflamatorii si agenti infectiosi)

Folatul seric, nivelurile vitaminei B12, nivelurile bioproteinelor

Lactatul seric si piruvat

Acizi organici serici si urinari; aminoacizi

Anticorpi antineurali (din ser si/sau CFS)

b. Examen oftalmologic: pentru a evidentia inelul Kayser-Fleischer

c. Teste genetice (Boala Huntington, Tremorul esential, Neuroacanthocytosis, Ataxia spinocerebeloasa, distonia dopa responsiva (DRD), SindromulTourette's, Boala Wilson, Sindromul Startle).

d. Explorari electrofiziologice

EEG

EMG/ studiul conductibilitatii nervoase

Potentiale evocate (PEV, BAER, PESS, P300)

Electronistagmografia

Potentiale corticale

Stimularea transcraniala electrica sau magnetica pentru studiul conductibilitatii caii motorii centrale

Polisomnografia/ analiza somnului

e. Explorari neuroimagistice

CT: cap si coloana vertebrala

RMN: cap si coloana vertebrala

PET si SPECT

f. Biopsia tisulara

Nerv, muschi, tegument, mucoasa rectala, maduva osoasa: pentru bolile inflamatorii sau metabolice

Cerebrala: pentru bolile inflamatorii, degenerative, infectioase

Aspecte diferentiale ale semnalului RMN la nivelul ganglionilor bazali

Aspecte diferentiale RMN si PET in bolile miscarilor involuntare

FD- F dopa; FDG- F deoxyglucoza