ASPECTE TERAPEUTICE IN SINDROMUL PARKINSONIAN

ASPECTE TERAPEUTICE IN SINDROMUL PARKINSONIAN

1 TERAPIA CU LEVODOPA

Cea mai mare parte a pacientilor parkinsonieni prezinta la administrarea de levodopa o ameliorare initiala stabila a simptomatologiei. In functie de inhibitorul de decarboxilaza continut, exista doua categorii de produse de levodopa, sub diverse prezentari posologice unitare (asocierea benserazida+ levodopa sau levodopa+ carbidopa). Cresterea brusca a dozelor poate produce complicatii neuropsihiatrice, in timp ce scaderea brusca poate sa duca la un sindrom akinetorigid acut, cu probleme ingrijoratoare de tipul imobilitatii si riscul precipitarii sindromului neuroleptic -malign-like. Cresterea dozei totale zilnice si a frecventei administrarii lor este necesara la majoritatea pacientilor (Poewe W, Wenning G. 2002).

Reactiile adverse produse de levodopa sunt doza -dependente si reversibile. Cele mai frecvente sunt manifestarile gastrointestinale: greata, varsaturi si anorexie. Levodopa poate produce de asemenea hipotensiune ortostatica, precum si reactii adverse cardiovasculare mai putin frecvente ca: palpitatii, tahicardie, disritmii si cresteri ale valorilor tensiunii arteriale. Din punct de vedere biochimic, se pot inregistra efecte hematologice, de regula moderate: leucopenie, granulocitopenie, trombocitopenie, anemie hemolitica, scaderea hemoglobinei si hematocritului, cresteri tranzitorii ale transaminazelor, fosfatazei alcaline, ureei si creatininei.

Cele mai importante probleme pe care le ridica tratamentul cu levodopa in timp, sunt reprezentate insa de fluctuatiile motorii (si non-motorii) si diskineziile induse de aceasta substanta (Schrag A, Quinn N. 2000).

Complicatiile motorii in BP se pot astfel clasifica dupa cum urmeaza:

In relatie cu tratamentul:

Fluctuatii motorii

- fenomenul 'wearing-off'

- fenomenul 'on-off'.

- fenomenul 'delayed-on'

- fenomenul 'no-on' (esec de doza)

Diskinezii

- de varf de doza

- difazice

- distonia perioadei 'off'

In relatie cu boala:

- tulburari de mers si echilibru

- posturile in flexie a gatului si trunchiului

- hipofonia (Djaldetti R., et al. 1994).

De asemenea, exista o serie de alte efecte secundare dopaminergice motorii care nu se incadreaza in categoria diskineziilor si fluctuatiilor motorii - tinand seama de mecanismul lor de producere - dar care, clinic, se pot suprapune peste acestea (miscari coreice, stereotipii motorii, mioclonii, distonie, akatisie); diferentierea nu este numai teoretica, fiind importanta si din punctul de vedere al solutiilor medicale de corectare a lor. Rezulta de aici ca trebuie diferentiate complicatiile bolii induse de tratamentul dopaminergic de cele datorate extensiei leziunilor degenerative si la alte structuri neuronale din trunchiul cerebral, in procesul evolutiv natural al bolii (Oertel WH. 2000).

2 TERAPIA CU AGONISTI DOPAMINERGICI

Studiile clinice cu agonisti dopaminergici, in special nonergolinici, arata ca initierea tratamentului cu agonisti dopaminergici, in special nonergolinici (pramipexol, ropinirol) pe langa efectul potential neuroprotector (nedemonstrat clinic, ci numai experimental si presupus datorita modificarilor imagistice radioizotopice din unele studii clinice) permite amanarea cu luni/ani a introducerii levodopa. Pe parcursul evolutiei bolii, asocierea agonistilor dopaminergici cu preparatele de levodopa amelioreaza functia motorie si permite reducerea dozelor de levodopa (Olanow CW., et al. 1998; Schapira AH., 2002).

Pentru pacientii cu BP in stadiile 1 si 2 (Hoehn & Yahr), monoterapia cu agonist dopaminergic cu viata plasmatica indelungata poate determina efecte antiparkinsoniene motorii comparabile cu cele obtinute prin administrarea de levodopa cu o durata de 3-5 ani (pentru unii pacienti chiar mai mult timp) si mai ales reduce semnificativ riscul complicatiilor motorii (care sunt determinate de stimularea dopaminergica pulsatila, discontinua, produsa de medicamente cu timp de injurnatatire scurt, precum levodopa). Din acest motiv, agonistii dopaminergici au in principal rolul de a contracara efectele pe termen lung ale terapiei cu levodopa. Ei nu necesita pentru activitate conversia in terminatiile presinaptice ale neuronilor nigrici, scurtcircuitand astfel neuronii degenerati, actionand direct asupra receptorilor dopaminici. Astfel, agonistii dopaminergici pot continua sa fie eficienti si in boala Parkinson avansata, atunci cand numarul de neuroni nigrostriatali dopaminici este substantial distrus (Pinter MM., et al. 1999).

De mentionat faptul ca agonistii dopaminergici nu sunt metabolizati pe cai oxidative. Din acest motiv, ei nu genereaza metaboliti radicali liberi oxidativi cu potential toxic. Levodopa, in schimb, este supusa atat dezaminarii oxidative cat si autooxidarii, avand o contributie potentiala la stresul oxidativ.

Daca dozajul initial al agonistului dopaminergic este extrem de agresiv, se pot declansa efecte adverse consecutive, intolerabile. In consecinta, pacientul poate renunta la terapie, argumentand 'intoleranta' la agentul introdus. Totodata, dozajul inadecvat al agonistului dopaminergic nu va putea controla simptomatologia si va crea falsa impresie a lipsei de eficienta a agentului introdus (Rascol 0., et al. 2002).

Cele mai frecvente efecte secundare ale agonistilor dopaminergici sunt cele mediate de stimularea receptorilor dopaminergici: greata, varsaturi, hipotensiune ortostatica, vise stralucitoare, colorate, psihoza (cu halucinatii si iluzii), tendinta la adormire brusca in timpul zilei. Diskineziile pot sa apara si la tratamentul cu agonisti dopaminergici, dar majoritatea au un potential redus de a induce miscari coreice si distonice, in comparatie cu levodopa. Clasa de derivati de tip ergolinic (derivati de secara cornuta), care include bromocriptina si cabergolina, este asociata cu un spectru de sindroame inflamatoare si fibrotice (pulmonare, retroperitoneale) (Rascol 0., et al. 2002; Ryan M., et al. 2000).

Eficienta agonistilor dopaminergici scade in timp. Inainte de a introduce tratamentul cu levodopa, e preferabil sa se maximizeze efectul obtinut cu agonistul dopaminergic instituit.

3 TERAPIA CU INHIBITORII DE CATECOL-O-METILTRANSFERAZA (COMT)

Inhibitia COMT impiedica degradarea levodopei dupa absorbtia intestinala ameliorand penetrarea acesteia prin bariera hematoencefalica. Totodata, creste timpul de injumatatire a levodopa si prelungeste efectul sau clinic. Datorita acestor proprietati ale inhibitorilor COMT, administrarea lor concomitenta cu levodopa determina cresterea concentratiilor de levodopa dintre doze. Nivelurile de levodopa sunt mentinute la valori medii, reducandu-se astfel varfurile nivelurilor maxime. In felul acesta, curba nivelurilor plasmatice de levodopa devine mai neteda, mai plana, iar disponibilitatea levodopa este marita si continua, comparativ cu disponibilitatea levodopa in monoterapie (Nissinen E., et al. 1992).

Efectele adverse asociate sunt in primul rand dopaminergice (diskinezie, diaree, greturi, varsaturi, hipotensiune si probleme neuropsihiatrice). Ele reflecta cresterea disponibilitatii de levodopa la nivel cerebral si tind sa apara in primele zile ale tratamentului cu I-COMT, putand fi in general controlate prin scaderea dozei de levodopa cu aprox. 15-30% (Colosimo C. 1999).

TERAPIA CU AGENTI ANTICOLINERGICI

Agentii anticolinergici exercita efect mai ales asupra tremorului. Din acest motiv pot fi utilizati la pacientii tineri cu BP (in general sub 60 de ani), la care aspectul clinic este dominat de tremor si functiile cognitive sunt intacte. Medicamentele anticolinergice influenteaza mai putin rigiditatea, akinezia, tulburarile de mers sau modificarile reflexelor posturale (Olanow CW, et al. 2001).

Efectele adverse cele mai importante sunt: tulburarile de memorie, confuzia, halucinatiile, sedarea, disforia. Desi ele apar mai ales la persoanele varstnice, o serie de studii atesta faptul ca si pacientii tineri fara tulburari cognitive evidente pot prezenta disfunctii neuropsihiatrice in timpul tratamentului cu medicamente anticolinergice. Din aceste motive, mai ales la pacientii varstnici, la care este recomandabil sa se evite pe cat posibil aceste medicamente, inainte de inceperea tratamentului, sunt considerate utile evaluarea cognitiva, consemnarea antecedentelor psihiatrice, determinarea presiunii arteriale in clino- si ortostatism (Goetz CG, et al. 2002).

Efectele adverse periferice ale anticolinergicelor sunt: uscaciunea gurii, tulburari de vedere, constipatie, greturi, retentie urinara, tulburari de deglutitie, tahicardie, urticarie si rash-uri alergice, reactii de fotosensibilitate, cauzand arsuri si roseata la expuneri minime la soare.

TERAPIA CU INHIBITOR SELECTIV MAO-B (SELEGILINA)

Selegilina are efecte simptomatice antiparkinsoniene demonstrate, dar inferioare levodopei si agonistilor dopaminergici. Efectele sale neuroprotectoare, presupuse teoretic, nu au fost validate in studii clinice pe termen lung. Fata de doza optima, nu se recomanda cresterea dozei, deoarece cantitati mai mari de selegilina au efecte inhibitorii si asupra MAO-A, influentand metabolizarea si a altor monoamine cerebrale, ceea ce nu este de dorit. Metabolitii amfetaminici ai selegilinei pot induce insomnie, motiv pentru care, de obicei, medicamentul nu este indicat a fi administrat seara.

Pe parcursul evolutiei bolii, cand selegilina este combinata cu levodopa, mai ales la varstnici, se pot dezvolta efecte secundare dopaminergice (diskinezie si tulburari psihice); pentru evitarea acestora, se indica utilizarea de doze reduse. O mentiune aparte trebuie facuta cu privire la interactiunile medicamentoase cu risc de reactii adverse severe in cazul asocierii selegilinei cu meperidina si cu inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei (antidepresive care inafara acestei asocieri pot fi folosite la parkinsonieni) (Ray LW., Koller WC. 2004).

TRATAMENTUL CHIRURGICAL

Tratamentele chirurgicale prezente si posibile in BP constau in:

Leziuni ablative si/sau stimulare cerebrala profunda la nivelul talamusului, globus palidus intern, nucleul subtalamic.

Transplantul de mezencefal fetal uman, mezencefal fetal porcin, alte surse (celule stem sau celule din corpul carotidian), cu sau fara factori trofici (Branch JH. et. al. 1995).

Tratamentul chirurgical trebuie rezervat pacientilor tineri, cu complicatii motorii severe, care nu au raspuns la metodele farmacologice cunoscute, si care nu prezinta afectare cognitiva si psihologica.

Chirurgia stereotaxica s-a imbunatatit datorita noilor tehnici neuroimagistice care permit vizualizarea diferitelor parti ale ganglionilor bazali. Ghidajul stereotaxic bazat pe RMN si monitorizarea electrofiziologica in timpul interventiei contribuie la o pozitionare mai precisa in zonele profunde ale creierului.

Stimularea cerebrala profunda, ca o alternativa la chirurgia distructiva, poate fi aplicata unilateral sau bilateral, in loc de ablatie, cu avantajul ajustarii efectelor la necesitatile pacientilor prin controlul efectelor adverse si optimizarea beneficiului. Efectul antiparkinsonian poate fi deosebit, unii pacienti putand renunta complet la tratamentul cu levodopa, la altii fiind posibila reducerea semnificativa a dozei zilnice totale si a numarului de doze de levodopa. Efectul asupra semnelor axiale ca vorbirea, instabilitatea posturala si freezing-ul este insa mai putin evident (Bajenaru O., 2005).