In consecinta, conceptia actuala privind definirea termenulului de atipicitate corespunde urmatoarelor proprietati psihofarmacologice:

1. gradul de ocupare a r.D2 este apreciat ca suficient pentru a determina caracterul atipic al unei substante antipsihotice;
2. factorul unic de predictie pentru atipicitate este reprezentat de viteza de disociere a unei substante antipsihotice fata de r.D2 si nu de gradul inalt de ocupare al r.5-HT2;
3. daca gradul de ocupare al r.D2 este excesiv, atunci se pierde caracterul de atipicitate;
4. profilul scazut al efectelor secundare se coreleaza cu gradul scazut de ocupare al r.D2 dar in mod special cu gradul de ocupare al r.5-HT2.

Daca ne referim la analiza activitatii DA-ergice din creierul schizofrenic, atunci trebuie pornit de la ideea ca nivelul DA corticale este in deficit, ceea ce se coreleaza clinic cu aparitia simptomelor negative, in timp ce, la nivel subcortical ea este in exces, ceea ce se asociaza cu aparitia simptomelor pozitive (teoria disbalansului dopaminergic cortico-subcortical din schizofrenie). In mod specific, simptomele negative si deficitul cognitiv din schizofrenie au fost asociate cu deficitul prefrontal al DA si hipostimularea r.D1, in timp ce simptomele pozitive sunt corelate cu excesul subcortical de DA si hiperstimularea r.D2 din ganglionii striati si sistemul limbic (vezi fig.nr.4.2)

Figura nr. 4.2. - Ipoteza disbalansului dopaminergic in schizofrenie

*adaptat dupa Lieberman J, CNS Drugs 2004, 18(3):251-267

Functie de mecanismul de actiune pe diferitele sisteme de neurotransmitatori si receptorii lor specifici, antipsihoticele din a doua generatie se clasifica dupa cum urmeaza (clasificare psihofarmacologica):

1. Antagonisti selectivi ai r. D2/D3 (antidopaminergice selective): amisulprid;

2. Antagonisti de r. 5-HT/DA/α1: risperidona, ziprasidona, sertindol;

Antipsihotice cu actiune multireceptorala: clozapina, olanzapina, quetiapina;

Antipsihotice atipice cu mecanism de actiune nondopaminergic si nonserotoninergic: antagonisti ai r. NMDA (glicina) si antagonisti ai r. sigmma (remoxiprid);

5. Stabilizatori si modulatori ai activitatii DA si 5-HT: aripiprazol.

In conformitate cu teoriile disbalansului dopaminergic si a disociatiei si prin corelare cu clasificarea psihofarmacologica a antispihoticelor din a doua generatie, au fost efectuate analize privind relatia dintre aceste substante si diferitele clase de receptori, functie de afinitatea receptorala specifica. Acest tip de analiza permite o evaluare mai aproape de realitatea clinica a antipsihoticelor, atat sub raportul profilului efectului clinic cat si al efectelor secundare (Goldstein JM, 2000), astfel:

5-HT1A>D2 - r.5-HT1A determina instalarea efectului antidepresiv care este modulat de neurotransmisia glutamatergica corticala si contribuie si la instalarea efectelor antipsihotice (de ex. ziprasidona);

5-HT2>D2 - raportul confera caracter de atipicitate si este un predictor pentru instalarea efectului antipsihotic si aparitia ESE (de ex. clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona);

a1>D2 - este un predictor pentru aparitia efectelor secundare cardiovasculare, in special hipotensiune arteriala (de ex. clozapina, quetiapina, risperidona);

a2>D2 - este un predictor al mecanismelor asociate cu cresterea eficacitatii terapeutice (de ex. clozapina, quetiapina);

M1 >D2 - raportul este un predictor al activitatii anticholinergice (de ex. olanzapina);

H1>D2 - este un predictor al instalarii efectului sedativ (de ex. clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona).

RIS-risperidona, CLZ-clozapina, OLZ-olanzapina, QTP-quetiapina, ZIP-ziprasidona,

AMI-amisulprid, ARIP-apripiprazol, HAL-haloperidol

++++/efect foarte intens, +++/efecte intens, ++/efect bun, +/efect satisfacator, 0/efect nul

Introducerea antipsihoticelor atipice in psihofarmacologia schizofreniei este sustinuta atat de mecanismele farmacologice particulare cat si de consecintele in plan clinic al acestora.

+++/efect foarte bun, ++/effect bun, +/efect satisfacator, ?/insuficient documentat

Toate aceste date, sugereaza posibilitatea utilizarii antipsihoticelor atipice inca din primul episod de boala. O problema sensibila cu implicatii practice este legata de alegerea momentului optim de introducere a substantei antipsihotice, a tipului de subsatanta antipsihotica si a dozei zilnice. Rezultatele existente incurajeaza administrarea antipsihoticelor atipice in fazele timpurii ale tulburarilor psihotice, ceea ce ar asigura o evolutie clinica mult mai buna si o complianta terapeutica inalta pe o perioada indelungata de timp. Dozele zilnice recomandate in faza acuta de schizofrenie sunt pentru risperidona 2-6 mg/zi, olanzapina 10-20 mg/zi, quetiapina 300-800 mg/zi, ziprasidona 80-160 mg/zi, amisulprid 200-800 mg/zi si aripiprazol 10-30 mg/zi. De asemenea, profilul efectelor secundare recomanda administrarea acestor substante. In prezent, exista si argumente psihofarmacologice care vin in sprijinul ipotezei conform careia, viteza de instalare a efectului antipsihotic este rapida si sesizabila inca din prima saptamana de tratament. Cercetari recente au scos in evidenta ca actiunea antipsihoticelor incepe inca din prima saptamana de administrare, fiind posibil ca ameliorarea simptomelor psihotice sa se manifeste inca din primele 24 de ore de tratament. Astfel, observatiile lui Kapur S (2005) privind administrarea olanzapinei 10 mg i.m. si a haloperidolului 7,5 mg i.m. vs placebo sunt edificatoare, dupa cum urmeaza:

dupa administrarea olanzapinei si a haloperidolului, intensitatea simptomelor psihotice scade, ceea ce semnifica un debut rapid de actiune a celor doua antipsihotice, aspect corelabil cu blocarea progresiva a r. DA-ergici;

pentru olanzapina efectul clinic (sedare) este evident la doua ore de la administrare.

Aceste observatii sunt in contradictie cu ideea debutului tardiv de instalare a efectelor clinice la administrarea de antipsihotice, ca de altfel si alte date recente (Agid O si colab. 2003) care vin sa confirme existenta unor modificari clinice precoce, sesizabile inca din prima saptamana de tratament. Olanzapina si haloperidolul administrate i.m. au, in general, efecte precoce, inca din primele 24 de ore comparativ cu placebo, dar acest lucru este valabil, in special pentru olanzapina mai ales in primele doua ore, in timp ce, surprinzator, haloperidolul a avut efecte clinice comparabile cu placebo in acelasi interval de timp. Dupa Kapur S (2005) ar fi important de stabilit daca modificarea unor simptome clinice cum ar fi agitatia si excitatia, in primele doua ore de la administrarea antipsihoticului, poate fi un predictor pentru evolutia psihozei pe urmatoarele 24 de ore. Aceste aprecieri au insa valoare restrictiva deoarece :

olanzapina in administrare i.m. atinge o concentratie plasmatica optima in 30 minute, iar in administrarea orala in 3,5 ore;

haloperidolul in administrare i.m. atinge o concentratie optima in 40-60 minute, iar in administrare orala in 4-6 ore;

o doza unica orala de 15 mg olanzapina, realizeaza un grad de ocupare de 79 - 80% al r.D2 de la nivelul striatului si ariilor extrastriatale in cca. 6 ore;

o singura doza orala de 4 - 7,5 mg haloperidol realizeaza in 3 ore un grad de ocupare de cca. 80% al r.D2.

Aceste constatari au o importanta deosebita atunci cand se analizeaza, pe de o parte viteza de instalare a efectului antipsihotic (earley-onset hypothesis) iar pe de alta parte, atunci cand se practica conversia de la administrarea i.m. la cea orala. Observatiile clinice existente sunt corelabile cu gradul inalt de blocare al r.5-HT2A si al r. D2, grad de ocupare care este cotat ca un predictor al atipicalitatii. Acest mecanism de actiune prioritar bidirectional (neurotransmisia 5-HT-ergica si DA-ergica), specific antipsihoticelor atipice este asociat cu ipoteza serotonin-dopaminergica din schizofrenie. Mentionam ca exista o diferenta de afinitate fata de r.5-HT2A a antipsihoticelor atipice vs antipsihotice conventionale, in sensul ca, gradul de ocupare al acestor receptori este semnificativ mai mare in situatia administrarii atipicelor. Acest lucru nu se coreleaza insa cu intensitatea efectului antipsihotic care este asociat in special cu nivelul de antagonizare al r.D2 (Kapur S si Remington G. 2001). In acest sens, un grad de ocupare de 65% - 70% al r. D2 este un factor de predictie pentru raspunsul terapeutic, in timp ce, un grad de ocupare mai mare de 75% se asociaza cu riscul de aparitie al ESE si de crestere a nivelului PRL. Toate aceste date au o corespondenta in activitatea clinica, in sensul ca, de ex. administrarea a 1 mg haloperidol determina un grad de ocupare al r.D2 de cca. 40%, nu apar efecte clinice evidente dar nu apar ESE; la 2 - 3 mg haloperidol se realizeaza un grad de ocupare al r.D2 de cca. 70%, efectul clinic este sesizabil si nu apar ESE, iar la 5 mg haloperidol gradul de ocupare al r.D2 este de cca. 85%, efectul clinic este cert si apar ESE.

De aceea, in psihofarmacologie se apreciaza ca gradul de ocupare al r.D2 este un factor de predictie important pentru aparitia ESE. Este deja cunoscut ca un grad de ocupare al r.D2 de 78% - 85% predispune la aparitia ESE, in timp ce blocada r.5-HT2A ar realiza o diminuare a riscului de aparitie al acestor efecte. Astfel, blocada receptorala realizata de substantele antipsihotice atipice are urmatoarele consecinte:

1. blocada r.D2 din caile mezolimbice reduce intensitatea simptomelor pozitive;
2. blocada r.5-HT2A din caile mezocorticale si facilitarea eliberarii de DA la nivel CPF, reduce intensitatea simptomelor negative;
3. antagonizarea r.5-HT2A din caile nigrostriatale scade riscul aparitiei ESE si a DT;
4. antagonismul r.5-HT2A din caile tubero-infundibulare reduce riscul hiperprolactinemiei.

Prin comparatie, antipsihoticele din prima generatie, prin mecanismul intens antidopaminergic, se asociaza cu urmatoarele efecte:

1. blocada r.D2 din caile nigrostriatale determina aparitia ESE si a DT;
2. blocada r.D2 din caile mezocorticale se asociaza cu agravarea simptomelor negative din schizofrenie;
3. blocada r.D2 de la nivel tubero-infundibular determina hiperprolactinemie, ginecomastie, galactoree, amenoree, infertilitate, osteoporoza.

Tabel nr. 4.4. - Analiza comparativa a profilului efectelor secundare intre antipsihoticele conventionale si cele atipice*

Cotare: 0/ absent; ± / minim; + / usor; ++ /moderat; +++ / sever.

ESE -efecte secundare extrapiramidale, DT-diskinezie tardiva, PRL-prolactina

THZ-tioridazina, HAL-haloperidol, RIS-risperidona, OLZ-olanzapina, QTP-quetiapina, ZIP-ziprasidona,

CLZ-clozapina

* dupa Tandon R. si colab. 1999a

In consecinta, o analiza comparativa intre cele doua clase de antipsihotice scoate in evidenta faptul ca:

antipsihoticele din a doua generatie au un profil al efectelor secundare superior antipsihoticelor din prima generatie;

antipsihoticele atipice au o eficacitate clinica superioara asupra simptomelor negative din schizofrenie comparativ cu antipsihoticele conventionale;

antipsihoticele atipice reduc disfunctiile cognitive si amelioreaza simptomele afective din schizofrenie.

O astfel de analiza comparativa, care are la baza mecanismele farmacologice de actiune al antipsihoticelor coroborat cu efectele in plan clinic, sustine recomandarea antipsihoticelor din a doua generatie in prima linie de tratament a tulburarilor psihotice. Aceasta recomandare are ca justificare, in primul rand, siguranta si tolerabilitatea in administrare, elemente foarte importante pentru controlul terapeutic eficient inca din primul episod psihotic. Studii comparative, cum ar fi risperidona vs haloperidol (Schooler N si colab. 2005) si olanzapina vs haloperidol (Lieberman JA si colab. 2003) au scos in evidenta avantajele administrarii antipsihoticelor atipice. Daca, initial, se aprecia ca pentru evaluarea raspunsului terapeutic in primul episod psihotic este necesar un interval de cca. 3 luni (Emsley RA, 1999), in prezent sunt suficiente dovezi care au demonstrat ca raspunsul la tratament este mult mai rapid (Agid O si colab. 2003). De asemenea, exista observatii conform carora identificarea si interventia terapeutica precoce a unei tulburari psihotice, atenueaza intensitatea simptomatologiei, impiedica progresia simptomelor si deteriorarea cognitiva a pacientilor. Experienta clinica evidentiaza insa, faptul ca, in general, debutul real al tulburarilor se situeaza cu 1-3 ani inainte de diagnostic si tratament (perioada psihozei netratate), iar uneori, faza prodromala, in general nespecifica, se poate intinde pe un interval de 2-5 ani. Consecinta este ca pacientul suporta modificari semnificative in activitatea sociala, profesionala si in calitatea vietii, context in care, devine evident faptul ca tratamentul precoce poate ameliora evolutia bolii (McGorry PD, 2002). Asocierea dintre scaderea performantelor cognitive si riscul de aparitie a schizofreniei a fost mult studiata (Davidson M si colab. 1999; Gheorghe MD si colab. 2004) si o concluzie generala a fost ca nivelul de functionare intelectual, poate fi apreciat ca un marker cognitiv pentru schizofrenie. In acest context, unele manifestari cognitive si comportamentale prezente inca din perioada prodromala, ar putea fi utilizate ca indicatori de predictie precoce ai viitoarei psihoze. Majoritatea studiilor si observatiilor clinice au stabilit o corelatie evidenta intre durata prelungita a perioadei netratate si evolutia clinica nefavorabila. De aceea, marea majoritate a ghidurilor terapeutice recomanda utilizarea antipsihoticelor atipice inca din primul episod psihotic. De altfel, un studiu recent care a comparat haloperidolul in doze mici vs risperidona in doze mici, a concluzionat ca, mai multi pacienti aflati in tratament cu risperidona, au avut o perioada de remisiune mai lunga decat ceilalti (Schooler N si colab. 2005). Un grant paneuropean aflat in derulare, European First Episode of Schizophrenia Treatment Study (EUFEST), care compara eficacitatea si siguranta in administrare a cinci dintre cele mai utilizate antipsihotice in primul episod psihotic, probabil va aduce date suplimentare.

Tabel nr. 4.5. - Substantele antipsihotice atipice - mecanism de actiune*

++++/efect foarte intens, +++/efecte intens, ++/efect bun, +/efect satisfacator, 0/efect nul

*dupa Kapur S si colab. 2001

4.1. ANTAGONISTI SELECTIVI AI R. D2/D3 (ANTIDOPAMINERGICE SELECTIVE): AMISULPRID

Amisulpridul este un antipsihotic din clasa benzamidelor fiind apreciat ca cel mai atipic datorita mecanismului selectiv antidopaminergic (afinitate speciala pentru r.D2 si D3 mezolimbici si mezocorticali, dar nu fata de alti receptori cunoscuti). Substanta are capacitatea de a actiona ca antagonist, atat la nivel presinaptic cat si postsinaptic, insa, efectul psihofarmacologic este corelabil cu doza administrata astfel (vezi fig. nr 4.3., fig. nr. 4.4.):

in doze mici (50-400 mg/zi), amisulpridul antagonizeaza r.DA-ergici presinaptici, facilitand eliberarea de DA, ceea ce are drept consecinta efectul clinic pe simptomele negative din schizofrenie;

dozele mari (400-800 mg/zi) determina un efect antagonist pe r.DA-ergici postsinaptici mezolimbici cu instalarea efectului antipsihotic.

Profilul psihofarmacologic, aparent paradoxal al amisulpridului, este asociat cu mecanismul bimodal, bifazic de actiune al substantelor din clasa benzamidelor, ceea ce, din punct de vedere clinic, este pozitiv pentru ca aceeasi substanta poate fi utilizata in tratamentul a doua dimensiuni clinice diferite din schizofrenie (simptome negative si pozitive). De asemenea, faptul ca amisulpridul interactioneaza cu r.D2 si D3 mezolimbici, explica de ce substanta nu determina aparitia ESE. Daca blocada r.D2 este un element comun tuturor antipsihoticelor, blocada r.D3 este o particularitate pentru amisulprid (vezi tab. nr. 4.6).

Tabel nr. 4.6. - Actiunea farmacologica si consecintele clinice ale blocadei receptorilor dopaminergici

Evaluarile prin neuroimagistica functionala (SPECT) efectuate la pacienti cu schizofrenie care au primit amisulprid (150-600mg/zi), in medie 190 zile, au evidentiat un grad de ocupare de 56% a r. D2/D3 din ganglionii striati, 78% din talamus si 82% din cortexul striat (Bressan R.A. si colab., 2003). Administrat in doze de 200-1200mg/zi, amisulpridul nu a realizat, la evaluare prin PET, un grad de ocupare semnificativ al r.5-HT-2A corticali (Trichard C. si colab. 1998), o justificare suplimentara a mecanismului particular de actiune al acestui antipsihotic.

Analiza eficacitatii clinice si a sigurantei in administrarea amisulpridului atat pe termen scurt cat si pe termen lung a scos in evidenta avantajele utilizarii acestui antipsihotic atipic. Astfel, in episoadele psihotice acute severe sau recurente, se recomanda administrarea dozelor de 800 mg/zi, iar in episoadele de intensitate medie 400 mg/zi (Lecrubier Y si colab., 2001). Doza de 800 mg/zi amisulprid a fost comparata cu doza de 20 mg haloperidol pe o perioada de 6 saptamani la pacienti cu episoade acute psihotice, scorul PANSS (Positive and Negative Symptom Scale) ameliorandu-se cu 53% la pacientii tratati cu amisulprid si 45% la cei cu haloperidol (Möller HJ si colab. 1997). Scorul total BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) s-a imbunatatit cu 48% la pacientii cu amisulprid si 38% la cei cu haloperidol. Studiul comparativ dintre amisulprid (800 mg/zi) si risperidona (8 mg/zi), la pacientii cu episod acut de schizofrenie, a evidentiat rezultate clinice similare privind eficacitatea clinica (Peuskens J si colab. 1999), rezultate confirmate si de studiul AMIRIS care a evaluat cele doua antipsihotice atipice dupa 6 luni de administrare (Sechter D si colab. 2002). Constatari similare au rezultat si din studiul care a evaluat eficacitatea clinica dintre amisulprid si olanzapina (SOLIANOL) (Martin S si colab. 2002; Mortimer A si colab. 2004). De altfel, eficacitatea amisulpridului pe simptomele negative din schizofrenie este superioara haloperidolului si similara cu cea a olanzapinei. Analiza eficacitatii amisulpridului administrat in doze mici (50 mg-100 mg) asupra simptomelor negative din schizofrenie s-a finalizat cu rezultate pozitive. Evaluarile pe termen lung au evidentiat rezultate concordante cu cele observate in evaluarile initiale pe termen scurt. Astfel, analiza comparativa dintre amisulprid (200-800 mg/zi) si haloperidol (5-20 mg/zi) a scos in evidenta eficacitatea superioara a amisulpridului asupra simptomelor negative din schizofrenie si rezultate similare asupra simptomelor pozitive (Colonna L si colab. 2000). Incidenta ESE a fost net inferioara la pacientii care au fost in tratament cu amisulprid. De asemenea, evaluarea eficacitatii prin scala PANSS sau BPRS, la pacientii care au primit amisulprid (400-1000 mg/zi) si risperidona (4-10 mg/zi) a demonstrat ca intre cele doua antipsihotice, desi nu sunt diferente semnificative (Sechter D si colab. 2002).

Studiile controlate efectuate la pacientii cu schizofrenie in faza acuta au demonstrat ca amisulpridul are o eficacitate antipsihotica similara cu cea a antipsihoticelor conventionale, cum ar fi haloperidolul, (Möller H.J. si colab., 1997) cat si cu cea a unor antipsihotice atipice cum ar fi risperidona (Peuskens J. si colab. 1999). De asemenea, amisulpridul este mult mai eficace in reducerea simptomelor negative si depresive decat haloperidolul (Carriere P. si colab., 2000) sau risperidona (Peuskens J. si colab., 1999), insa rezultatul unei metaanalize (Davis J.M. si colab., 2003) a fost ca, per global, nu sunt diferente semnificative intre amisulprid, olanzapina si risperidona privind eficacitatea clinica globala.

Un alt studiu, care a evaluat eficacitatea clinica si siguranta in administrare a amisulpridului la pacientii cu exacerbari acute de schizofrenie (Gheorghe MD si colab. 2001), a remarcat o ameliorare a simptomelor pozitive la 46% dintre pacientii la care s-au administrat 1000 mg/zi de substanta antipsihotica, la 38% pacienti care au primit 800 mg/zi si la 10% pacienti la care s-au administrat 1200 mg/zi. O concluzie a acestui studiu a fost ca, desi la 6% dintre pacienti nu s-a remarcat o ameliorare clinica evidenta, un control optim al simptomelor pozitive de schizofrenie, este posibil de obtinut la doze inalte de amisulprid(in medie 800 mg/zi), fapt posibil datorita unui nivel bun de siguranta si tolerabilitate.

Rezulta ca, amisulpridul in doza de 400-1200 mg/zi este superior ca eficacitate haloperidolului si similar risperidonei sau olanzapinei in tratamentul schizofreniei cu simptome predominent pozitive. Dozele scazute de amisulprid (50-300 mg/zi) sunt eficiente in tratamentul schizofreniei cu simptome predominent negative iar, prin profilul efectelor sale secundare, amisulpridul pare a fi mai bine tolerat decat haloperidolul. Fiind apreciat ca un antipsihotic atipic de linia intai, atunci cand se obtine un raspuns suboptimal sau apare intoleranta la alte antipsihotice, se poate avea in atentie conversia la amisulprid. De asemenea, in ultimii ani exista un interes particular pentru combinatia amisulprid-clozapina la cazurile cu schizofrenie rezistenta terapeutic. Mecanismele prin care se estimeaza ca amisulpridul ar potenta actiunea clozapinei sunt incerte pentru ca, de ex. dozarea concentratiei sanguine a clozapinei dupa administrarea concomitenta si a amisulpridului nu s-a modificat semnificativ. La unele cazuri, in timpul utilizarii aceste combinatii s-a constatat insa o crestere a concentratiei plasmatice a amisulpridului comparativ cu cazurile la care s-a administrat numai amisulprid, ceea ce aduce in discutie existenta unor interactiuni la nivel renal (Bergemann N. si colab. 2004). In general, asemenea combinatii sunt utilizate la cazurile severe, nonresponsive.

4.2. ANTAGONISTI DE R. 5-HT/DA/Α1: RISPERIDONA ZIPRASIDONA (ZELDOX)

Risperidona este prima substanta din clasa antipsihoticelor atipice care a fost recomandata in tratamentul de prima intentie a schizofreniei. De altfel, acest antipsihotic a fost utilizat, in doze mici, (max 2mg/zi) ca modalitate de interventie precoce (faza prodromala) la cazurile cu schizofrenie, (Tsuang MT si colab, 1999); dar si in prezent modalitatile de interventie psihofarmacologica, inca din stadiile incipiente, prodromale de schizofrenie nu si-au gasit un raspuns unanim acceptat. Risperidona are o afinitate inalta pentru r. 5-HT2A, r.D2, r α1, r. α2 si scazuta pentru receptorii muscrinici (r.M) si β-adrenergici. Cercetarile prin PET au evidentiat ca doza de 0,8 mg/zi de risperidona realizeaza un grad de ocupare de 50% a r.D2, iar cea de 6 mg/zi de 79% (Kapur S si colab. 1999), in timp ce doza de 2-4 mg/zi determina o ocupare de 95% al r. 5-HT2A (Farde L si colab. 1995). Acest mecanism de actiune explica profilul scazut al ESE si eficacitatea pe simptomele negative si cognitive din schizofreniei a risperidonei. La pacientii cu exacerbari acute de schizofrenie, risperidona a demonstrat o eficacitate clinica similara cu haloperidolul, amisulpridul, olanzapina si clozapina. (Peuskens J si colab. 1999, Klieser E si colab. 1995, Tran PV si colab. 1997, Conley RR si colab. 2001). Mai mult, eficacitatea clinica asupra simptomelor negative, afective si cognitive a fost similara cu cea a altor antipsihotice din aceeasi clasa, dar, superioara antipsihoticelor conventionale. Sunt deja observatii care scot in evidenta eficacitatea risperidonei (6,1 mg/zi) vs haloperidol (5,6 mg/zi) atat pe simptomele negative cat si pe cele pozitive inca din primul episod de schizofrenie (Kopala LC si colab. 1996). Rezultatele studiului comparativ dintre risperidona si clozapina in tratamentul schizofreniei refractare sugereaza ca risperidona este o alternativa rezonabila si ca acest antipsihotic are o viteza mai rapida de instalare a actiunii decat clozapina (Bondolfi G si colab. 1998). De asemenea, studii controlate au evidentiat eficacitatea clinica a risperidonei in tulburarile schizoafective si episoadele maniacale din tulburarile afective (Conley RR si colab. 2001), cat si in controlul simptomelor comportamentale si psihologice din demente (DeDeyn PP si colab. 1999).

Dozele eficiente terapeutic de risperidona trebuie corelate cu situatia clinica a pacientului, astfel:

pentru un pacient aflat in faza acuta a unui prim episod psihotic doza este de 2,5-5 mg/zi, iar pentru perioada de intretinere de 2 -4,5 mg/zi;

pentru un pacient cu mai multe episoade aflat in faza acuta doza este de 4-6,5 mg/zi, iar pentru perioada de intretinere de 3,5 - 5,5 mg/zi.

Avand la baza experienta clinica existenta, se considera ca risperidona, in administrare orala, este de prima intentie atat in tratamentul primului episod psihotic (fie cu simptome pozitive, negative sau mixte) cat si la pacientii cu episoade multiple.

Prezentam mai jos principalele optiuni terapeutice in primul episod psihotic (vezi tab. nr. 4.7)

Tabel nr. 4.7. - Optiuni terapeutice in primul episod psihotic*

Surse: *Optimizing pharmacologic treatment of psychotic disorders, The Expert Consensus Guideline Series, Ed Kane JM, Leucht S, Carpenter D., Docherty JP, 2003

**Consensus on the practical use of amisulpride, an atypical antipsychotic in the treatment of schizophrenia, Lecrubier Y si colab. 2001

La modul general, se recomanda ca dozele zilnice sa fie cuprinse intre 4-6 mg/zi la pacientii cu prim episod psihotic, copii sau varstnici, iar mentinerea tratamentului la aceste doze este protectiv pentru aparitia ESE. Un alt aspect important in practica, in special atunci cand se ridica problema conversiei terapeutice, este cel al dozelor echivalente de risperidona cu alte antipsihotice dupa cum urmeaza (vezi tab. nr. 4.8.):

Tabel nr. 4.8. - Dozele echivalente de risperidona vs alte antipsihotice *

*Sursa: Optimizing pharmacologic treatment of psychotic disorders, The Expert Consensus Guideline Series, Ed Kane JM, Leucht S, Carpenter D., Docherty JP, 2003

In tratamentul pe termen lung al schizofreniei progrese au fost aduse de aparitia antipsihoticelor atipice cu actiune prelungita cum este risperidona microsfera (Rispolept Consta). Administrarea acesteia se justifica prin:

mentinerea unui nivel inalt de noncomplianta in schizofrenie (utilizarea substantelor antipsihotice atipice nu a determinat o ameliorare consistenta a aderentei terapeutice prin comparatie cu antipsihoticele conventionale, Dolder CR si colab. 2002);

limitarea efectelor secundare;

cresterea calitatii vietii in tratamentul pe termen lung;

eficacitate si siguranta in administrare pe termen scurt si lung.

Privind eficacitatea administrarii Rispolept Consta, sunt evaluari atat pe termen scurt (studiul RIS -USA 121 pe 12 saptamani, Kane JM si colab. 2003) cat si pe termen lung (studiul RIS-INT 57, pe 12 luni, Fleischhacker WW si colab. 2001). Ambele studii au scos in evidenta eficacitatea clinica a Rispolept Consta atat pe simptomele pozitive cat si pe cele negative indiferent de varsta pacientilor. Studiul RIS-INT 61 (Chue P. si colab. 2001) a scos in evidenta ca nu exista diferente semnificative clinic intre rispolept oral si Rispolept Consta. In prezent, exista o experienta suficienta privind conversia de la antipsihoticele conventionale sau depot si de la antipsihoticele atipice pe Rispolept Consta. In marea majoritate a situatiilor, conversia s-a efectuat datorita lipsei de complianta terapeutica si aparitia unor efecte secundare, in special ESE. In acest context, Rispolept Consta prin mecanismul de actiune, (acumulare si eliberare progresiva) poate fi o solutie terapeutica pentru pacientii aflati in tratament cu alte antipsihotice la care sunt evidente fie un raspuns terapeutic nesatisfacator, fie sunt prezente efecte secundare (ESE, efecte cardiovasculare, sindrom metabolic). In favoarea acestei optiuni, ar mai fi si faptul ca dupa un an postspitalizare, complianta terapeutica ajunge la 50%, iar dupa 2 ani la 25% (Donohoe G. si colab.2001), complianta care poate fi crescuta si prin interventiile psihosociale (Zygmunt A. si colab. 2002).

Ziprasidona - Aceasta substanta antipsihotica ocupa o pozitie speciala datorita mecanismului particular de actiune care implica o antagonizare energica a r.5-HT2A si r.D2. De asemenea, ziprasidona manifesta o potenta deosebita pentru r.5-HT1D si 5-HT2C, in timp ce afinitatea pentru receptorii adrenergici, histaminergici si muscarinici este minima (vezi tab. nr. 4.9). Acest mecanism de actiune explica eficacitatea antipsihoticului pe simptomele negative si afective din schizofrenie. Faptul ca, ziprasidona are o afinitate speciala pentru r.D2 striatali (o doza unica orala de 20-40 mg realizeaza o ocupare de 65-85% a receptorilor respectivi) explica actiunea antipsihotica a acestei substante. Afinitatea pentru r.5-HT faciliteaza eliberarea de DA la nivel cortical si in acelasi timp asigura si un profil bun al efectelor secundare (Rollema H si colab. 2000). De mentionat ca, ziprasidona este si un inhibitor al recaptarii de 5-HT si NA, ceea ce asigura proprietati suplimentare antidepresive si anxiolitice.

Tabel nr. 4.9 - Profilul farmacologic al Ziprasidonei

Avand la baza o afinitate specifica pentru r.5-HT si r.DA rezulta ca exista o corespondenta intre acest mecanism de actiune psihofarmacologic si consecintele clinice ale acestuia si anume (dupa Zorn SH si colab. 1999):

antagonismul r.5-HT2A se asociaza cu eficacitatea ziprasidonei pe simptomele negative si un profil bun al efectelor secundare in special ESE;

antagonismul r.5-HT2C si 5-HT1D se coreleaza cu proprietati antidepresive;

agonismul r.5-HT1A are drept consecinta efecte antidepresive si anxiolitice si ameliorarea cognitiei;

antagonismul r.D2 se coreleaza cu eficacite pe simptomele pozitive si aparitia efectelor neuroendocrine si a ESE;

antagonism moderat al r.α1 se asociaza cu aparitia hipotensiunii arteriale ortostatice;

antagonismul neglijabil al r.M1 este asociat efectelor secundare anticholinergice;

antagonismul moderat al r. H1 se coreleaza cu sedarea si cresterea in greutate.

In consecinta, este de asteptat ca administrarea de ziprasidona sa fie asociata cu instalarea efectului antipsihotic si antidepresiv cu un profil global bun al efectelor secundare. Avandu-se in vedere ca principalele tinte ale tratamentului in schizofrenie sunt simptomele negative, pozitive, afective si cognitive, este de anticipat ca acest antipsihotic atipic sa fie eficient inca din primul episod psihotic. Rezultatul studiului comparativ ziprasidona (160 mg/zi) vs haloperidol (15 mg/zi) a scos in evidenta o eficacitate comparabila a celor doua substante in reducerea intensitatii simptomelor pozitive, atat la pacientii cu schizofrenie, cat si la cei cu tulburare schizoafectiva (Goff DC si colab. 1998). In alte studii, ziprasidona adiministrata in doze de 80-160 mg/zi la pacientii cu schizofrenie in faza acuta sau cu tulburare schizoafectiva a avut o eficacitate similara cu risperidona (6-10 mg/zi) (Addington D si colab. 2002) si cu olanzapina (5-15 mg/zi) (Simpson G si colab. 2002). Conversia la ziprasidona de la antipsihotice conventionale sau de la alte antipsihotice atipice (de ex. olanzapina) s-a corelat cu ameliorarea simptomelor pozitive din schizofrenie (Weiden PJ si colab. 2003). Deja sunt observatii privind si beneficiile administrarii de ziprasidona asupra functiei cognitive, beneficii comparabile cu cele determinate de olanzapina (Harvey PD si colab. 2004). Analiza eficacitatii ziprasidonei pe termen lung a scos, de asemenea, in evidenta mentinerea eficacitatii clinice independent de doza administrata. In prezent, sunt si observatii cu privire la eficacitatea ziprasidonei (80-160 mg/zi) in tratamentul eficient al simptomelor maniacale din tulburarile bipolare (Keck PE Jr si colab., 2003). Dozele terapeutice eficiente clinic la pacientii cu prim episod psihotic, pentru faza acuta de tratament sunt de 100-160 mg/zi, iar pentru perioada de intretinere de 80-160 mg/zi. La pacientii cu mai multe episoade psihotice, dozele terapeutice sunt cuprinse intre 120-180 mg/zi. Aparitia ziprasidonei in administrare i.m. se constituie intr-un progres deosebit in tratamentul tulburarilor psihotice acute. Mecanismul specific de actiune al ziprasidonei se constituie intr-un avantaj substantial in tratamentul psihozelor acute datorita profilului de tolerabilitate favorabil. Astfel, administrata i.m. ziprasidona reduce substantial si rapid agitatia psihomotorie frecvent asociata tulburarilor psihotice acute, fara a determina o sedare excesiva (Lesem MD si colab. 2001; Daniel DG si colab. 2001). Evaluarile prin scala Behavioral Activity Rating Scale (BARS) evidentiaza ca dozele de 20 mg ziprasidona i.m., repetate la 4 ore pana la maximum 40 mg/zi determina cele mai importante si semnificative ameliorari ale starilor de agitatie psihomotorie, comparativ cu dozele de 2 mg si 10 mg (vezi fig. nr. 4.5.).

Figura nr. - 4.5 - Evaluarea eficacitatii clinice a ziprasidonei

Figura nr.

Observatiile existente atesta ca ziprasidona i.m. reduce simptomele psihotice acute cu risc scazut de aparitie ESE comparativ cu haloperidolul (Brook S si colab. 2000), existand posibilitatea continuarii tratamentului cu forma orala de administrare (vezi tab.nr. 4.10.)

* dupa Brook S si colab 2000.

Experienta clinica actuala sugereaza ca rezultate terapeutice optime reflectate intr-un nivel bun de complianta, se obtin prin cresterea dozelor de ziprasidona progresiv, ceea ce permite testarea nivelului de tolerabilitate al pacientului. Aceasta recomandare reduce substantial riscul de aparitie al efectelor secundare, in special extrapiramidale. Rezultatele administrarii ziprasidonei pe termen lung, au demonstrat ca aceasta a redus frecventa recaderilor si s-a asociat cu o ameliorare a simptomelor negative. De asemenea, administrarea ziprasidonei nu este asociata cu aparitia sindromului metabolic si crestere in greutate, iar modificarile cardiovasculare (interval QTc > 450 ms) sunt minime, comparabile cu placebo.

4.3. ANTIPSIHOTICE CU ACTIUNE MULTIRECEPTORALA: CLOZAPINA, OLANZAPINA, QUETIAPINA

Olanzapina a aparut ca o necesitate de a satisface necesitatile terapeutice ale celor patru dimensiuni simptomatologice din schizofrenie si anume simptomele negative, pozitive, cognitive si afective. Experienta clinica ulterioara a dovedit ca olanzapina, ca si celelalte substante antipsihotice atipice, are un rol important in preventia recurentelor in evolutia pe termen lung a schizofreniei. Substanta are o inalta afinitate pentru r.5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C si 5-HT6 dar, mai scazuta pentru r.5-HT3 si 5-HT7. De asemenea, afinitatea antipsihoticului pentru r.5-HT1 si r.5-HT4 este scazuta, iar o analiza globala a afinitatii pentru r.5-HT demonstreaza ca olanzapina comparativ cu haloperidolul, realizeaza un grad mult mai inalt de ocupare al acestor receptori. Olanzapina realizeaza de asemenea, un grad inalt de ocupare al receptorilor muscarinici in special al r.M1 cat si al r.α1. De asemenea, acest antipsihotic are o afinitate de 500 de ori mai mare pentru r.H1 decat haloperidolul. Fata de receptorii DA (r. D2, r.D1), olanzapina manifesta un interes scazut insa, blocarea activitatii 5-HT-ergice de la nivel subcortical este urmata de o crestere a eliberarii de DA, in special la nivelul CPF comparativ cu ganglionii striati sau nucleul acumbens (Li XM si colab. 1998). Specific pentru acest antipsihotic, este blocarea r.5-HT2 si datorita faptului ca in general sistemul 5-HT este conectat prin mecanisme feed-back cu sistemul DA-ergic nigrostriatal, este de asteptat ca riscul de aparitie al ESE sa fie scazut. Antipsihoticul are o foarte scazuta afinitate pentru r. α2 si β-adrenergici, GABA si r. BZD. Prin acest mecanism de actiune, olanzapina indeplineste criteriile de atipicitate si de incadrare in clasa antipsihoticelor atipice multireceptorale (MARTA). Olanzapina este recomandata in tratamentul de prima intentie atat in primul episod psihotic cat si in cazurile cu episoade multiple. Pentru pacientii aflati in primul episod psihotic doza de olanzapina, in faza acuta cat si in cea de intretinere, este de 10-20 mg/zi, iar la pacientii cu episoade multiple, doza este de 15-25 mg/zi (vezi tab.nr. 4.11)

Tabel nr. 4.11 - Dozele de antipsihotice atipice la pacientii cu prim episod sau cu episoade multiple

Surse: *Optimizing pharmacologic treatment of psychotic disorders, The Expert Consensus Guideline Series, Ed Kane JM, Leucht S, Carpenter D., Docherty JP, 2003

** Consensus on the practical use of amisulpride, an atypical antipsychotic in the treatment of schizophrenia, Lecrubier Y si colab. 2001

Toate studiile farmaco-clinice au scos in evidenta eficacitatea olanzapinei in tratamentul schizofreniei, ele concluzionand ca acest antipsihotic este superior placebo si comparabil cu haloperidolul in tratamentul simptomelor pozitive dar, este net superior antipsihoticului conventional in tratamentul simptomelor negative. Dozele mici (5-7,5 mg/zi) sau dozele mari (15-17,5 mg/zi) de olanzapina amelioreaza evident simptomele negative de schizofrenie pe scala SANS comparativ cu placebo si cu haloperidolul (15 ± 5 mg/zi), ameliorare sesizata rapid inca din prima saptamana de tratament (Beasley CM si colab. 1996). Leucht S si colab. 1999, au raportat ca olanzapina a fost mai eficace decat haloperidolul pe simptomatologia globala a schizofreniei, iar Tran PV si colab. 1997, in studiul multicentric care a comparat olanzapina (10-20 mg/zi) cu risperidona (4-12 mg/zi), au raportat ca olanzapina este superioara in ameliorarea unor simptome negative cum ar fi avolitia si anhedonia. Evaluarea eficacitatii pe termen lung (1 an) a olanzapinei a evidentiat superioritatea antipsihoticului in mentinerea raspunsului terapeutic din faza acuta comparativ cu placebo (Beasley CM si colab. 1997), cat si fata de haloperidol (Tollefson GD, 1999). Dozele terapeutice eficiente pentru obtinerea unui asemenea raspuns au fost de 5-20 mg/zi comparativ cu cele mici (1 mg/zi). Studiul care a evaluat eficacitatea si siguranta in administrare a clozapinei, olanzapinei si risperidonei prin comparatie cu haloperidolul (Volavka J si colab. 2002) la pacientii cu schizofrenie cronica sau tulburare schizoafectiva, a evidentiat ca antipsihoticele atipice, statistic, amelioreaza semnificativ scorul total PANSS. Scorul pentru simptomele negative a fost net ameliorat dupa administrarea de olanzapina si clozapina insa, utilizarea acestor antipsihotice s-a asociat cu cresterea in greutate. Administrarea olanzapinei la pacientii tineri cu schizofrenie a evidentiat de asemenea, o ameliorare obiectiva a scorului total PANSS si CGI (Clinical Global Impressions) cat si a proceselor cognitive (atentie, functie executiva, memorie). Olanzapina a fost acceptata si in tratamentul episoadelor maniacale acute din evolutia tulburarilor bipolare in doze de 5-20 mg/zi, doze sub care se obtine o ameliorare semnificativa a scorului YMRS (Young Mania Rating Scale) (Tohen M si colab. 1999, 2000). De asemenea, substanta este recomandata in tratamentul de intretinere al maniei cat si in tratamentul depresiei bipolare acute. In acelasi sens, fiind acrediata cu proprietati timostabilizatoare, se apreciaza ca olanzapina este este eficace in preventia recaderilor si recurentelor maniacale (Tohen M si colab. 2003); studii recente atesta aceasta observatie si chiar reliefeaza superioritatea olanzapinei fata de litiu (Tohen M si colab. 2005).

Un progres in tratamentul tulburarilor psihotice, a fost reprezentat de aparitia olanzapinei injectabile indicata in tratamentul starilor de agitatie psihomotorie si agresivitate. Avantajul administrarii i.m. este ca efectul clinic se instaleaza rapid (15-30 min.) cu obtinerea unei eficacitati clinice rapide si cu o incidenta scazuta a ESE, comparativ cu ceea ce se obtine prin administrarea de haloperidol. Eficacitatea clinica a olanzapinei i.m. a fost verificata in patru mari studii privind schizofrenia (doua studii), tulburarile bipolare (un studiu) si demente (un studiu). Durata studiilor a fost de 24 ore si a constat in evaluarea eficacitatii si sigurantei in administrare a olanzapinei i.m. in doze de 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg si 10 mg vs haloperidol 7,5 mg vs placebo in schizofrenie, olanzapina 10 mg i.m. vs lorazepam 2 mg vs placebo in tulburarile bipolare si olanzapina i.m. 2,5 si 5 mg vs lorazepam 1 mg i.m. vs placebo in demente. Aceste studii au evidentiat capacitatea olanzapinei de a reduce mai rapid starea de agitatie psihomotorie comparativ cu haloperidolul, durata de instalare a efectului clinic fiind sesizata in 15-30 min. de la prima administrare. Incidenta ESE a fost similara cu placebo, iar in majoritatea situatiilor doza de 5-10 mg a fost suficienta inca de la prima administrare; ulterior, se recomanda conversia la olanzapina orala. In prezent, administrarea olanzapinei si a altor substante atipice este restrictionata la varstnici datorita riscului de complicatii cardio si cerebrovasculare. De altfel, rata accidentelor cerebrovasculare a fost de 1,3% la pacientii tratati cu olanzapina si 0,4% la grupul placebo (Wooltorton E, 2004).

Studiile privind evolutia pacientilor cu schizofrenie dupa primul episod de boala, au raportat modificari privind densitatea substantei cenusii (Lieberman J si colab. 2001). De asemenea, cresterea volumului nucleului caudat a fost asociata cu administrarea antipsihoticelor conventionale dar nu si cu cea de antipsihotice atipice (Corson PW, 1999). Toate aceste modificari, au fost asociate cu administrarea antipsihoticelor conventionale in special a haloperidolului, dar nu si a olanzapinei. Aceste modificari pot fi corelate cu deteriorarea cognitiva si raspunsul terapeutic inadecvat in terapiile pe termen lung. Sunt mai multe explicatii care sa justifice un asemenea proces. O posibilitate ar fi ca tratamentul cu antipsihotice sa nu afecteze creierul la nivel morfologic, dar, sa perturbe fluxul sanguin si metabolismul cerebral (Miller DD si colab. 1997). O alta explicatie se refera la posibilul efect neurotoxic al haloperidolului, ceea ce are consecinte morfologice (cresterea in volum a nucleului caudat si alterarea dentritelor neuronale) (Selemon LD si colab. 1999). De asemenea, este posibil ca substantele antipsihotice sa aibe efecte asupra neurogenezei si neuroplasticitatii (Konradi C si colab. 2001). Prin specificul lor de actiune, antipsihoticele atipice (olanzapina) au capacitatea de a interveni pe unele mecanisme neurobiologice implicate in procesul schizofrenic, pot antagoniza si diminua efectele neurotoxice ale r. NMDA (Olney JW si colab. 1995) si de a facilita activitatea factorilor neurotrofici (Marx CE si colab. 2003) si de stimulare a neurogenezei (Wang HD si colab. 2004). In consecinta, este de estimat si ramane de dovedit prin studii suplimentare, rolul neuroprotectiv al antipsihoticelor atipice in general si al olanzapinei in special. Din pacate, administrarea olanzapinei este asociata cu crestere in greutate si obezitate, risc inalt pentru aparitia diabetului zaharat si a sindromului metabolic, complicatii care ridica probleme deosebite, mai ales la pacientii tineri. Trialul clinic (CATIE) care a evaluat eficienta unor antipsihotice (olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, perphenazina) a concluzionat ca olanzapina a fost superioara, timpul mediu de discontinuitate fiind semnificativ mai lung (9,2 luni) comparativ cu quetiapina (4,6 luni) si risperidona (4,8 luni). De asemenea, a rezultat ca eficacitatea perphenazinei a fost similara cu cea a quetiapinei, ziprasidonei si risperidonei. Acest trial a asociat olanzapina cu cresterea in greutate si sindromul metabolic (Lieberman AJ si colab. 2005). Rezultatele acestui trial au facilitat aparitia unor opinii mai mult sau mai putin critice (vezi cap.5).

Clozapina este apreciata ca prototipul substantelor antipsihotice atipice, prin performantele sale terapeutice acest antipsihotic fiind apreciat ca de prima intentie in tratamentul formelor refractare de schizofrenie. Substanta face parte din clasa antipsihoticelor multireceptorale, iar profilul sau de actiune farmacologica justifica incidenta scazuta a ESE. Clozapina are o afinitate scazuta pe r.D2 (20% - 65%) insa, are o inalta afinitate pentru r.5-HT2A, r.5-HT1C, r.α1-adrenergici, r.H1 si r.M1. De asemenea, acest antipsihotic are o afinitate speciala pentru r.D4 care au cea mai mare densitate la nivelul cortexului si ganglionilor striati si a caror blocare, poate fi corelata cu actiunea antipsihotica. Acest mecanism de actiune cat si rata de disociere a antipsihoticului fata de r.D2 explica, suplimentar, caracterul inalt de atipicitate al substantei cat si incidenta scazuta a ESE (Kapur S si colab. 2001; Seeman P 2002). Toate evaluarile psihofarmacologice au evidentiat ca acest antipsihotic determina o incidenta a ESE inclusiv a DT, inferior haloperidolului, iar eficacitatea pe simptomele negative si pe simptomele refractare din schizofrenie este superioara antipsihoticelor conventionale. Avandu-se in vedere ca cca. 30% din pacientii cu schizofrenie raspund suboptimal sau nu, la interventii farmacologice, rezulta ca, acest antipsihotic atipic este de prima intentie la aceasta categorie de pacienti la care este prezenta si agresivitatea, violenta, ostilitatea sau comportamentul suicidar. Exista si ideea conform careia si pacientii la care exista un risc inalt de ESE sa beneficieze de administrarea clozapinei (Pickar D si colab. 1994). De asemenea, sunt observatii care au sugerat ca raspunsul bun terapeutic la clozapina se asociaza cu cresterea in greutate (Lamberti JS si colab. 1992). De asemenea, nivelul scazut al HVA si al 5-HIIA in LCR, anterior perioadei de tratament, se asociaza cu un raspuns antipsihotic mai bun la clozapina (Risch SC si colab. 1993). Alte evaluari (Lieberman J si colab. 1994) au sugerat ca, sexul masculin, debutul la o varsta mai inaintata a pacientului si durata mai scurta a episodului de boala, pot fi asociate cu un raspuns pozitiv la clozapina. In general, se apreciaza ca formele paranoide de schizofrenie refractare terapeutic, debutul la o varsta mai mare a pacientilor si riscul inalt pentru ESE sunt cei mai importanti factori de predictie pentru un raspuns terapeutic bun la utilizarea de clozapina. Dozele eficiente de clozapina sunt cuprinse intre 300-600 mg/zi in tratamentul fazei acute si de 250-550 mg/zi in tratamentul fazei de intretinere pentru schizofrenie. Indicatia majora a acestui antipsihotic, raman formele refractare de schizofrenie. Datele existente sugereaza ca acest antipsihotic este eficace pe simptomele negative dar si pe simptomele pozitive din schizofrenie cu mentionarea unui profil bun al ESE; este posibil ca ameliorarea simptomelor negative sa se coreleze cu ameliorarea ESE. Exista si observatia conform careia, la pacientii cu schizofrenie refractara terapeutic, nu s-a observat o diferenta semnificativa intre nivelul de ameliorare a simptomelor negative determinat de clozapina comparativ cu risperidona (Bondolfi G si colab. 1998). Totusi, Kane JM si colab. (2001), intr-un trial pe pacienti cu schizofrenie refractara au raportat o ameliorare clinica la 60% dintre acestia dupa 29 de saptamani de tratament cu clozapina. Trebuie mentionat ca exista diferente de raspuns terapeutic functie de momentul constatarii rezistentei terapeutice fie dupa utilizarea antipsihoticelor conventionale sau a celor atipice. Sunt acumulate deja observatii farmaco-clinice care au sugerat ca, pacientii cu schizofrenie refractara, dupa utilizarea antipsihoticelor conventionale, raspund mai bine la clozapina. Nivelul de agresivitate si ostilitate este si el ameliorat semnificativ, mult mai bine dupa utilizarea clozapinei comparativ cu celelalte antipsihotice. De asemenea, in prezent, acest antipsihotic atipic este preferat celorlalte in tratamentul schizofreniei cu risc inalt pentru suicid. Este stiut ca, 40% din pacientii cu schizofrenie comit tentative de suicid, iar 10 % suicid finalizat. Meltzer HY si colab. (1995, 2002), au semnalat scaderea numarului de tentative de suicid si suicid la pacientii cu schizofrenie tratati cu clozapina. Pe de alta parte, Breier A si colab. (2000) au raportat ca numarul recaderilor si al respitalizarilor la pacientii tratati cu clozapina a fost inferior perioadei anterioare introducerii acestui tratament. Exista situatii limita cand se pot utiliza combinatii "eroice", combinatii care presupun asocierea intre doua sau mai multe antipsihotice, dar cu conditia ca polaritatea lor sa fie diferita. O astfel de combinatie este cea dintre clozapina doza fixa (500 mg/zi) si amisulprid (400-600 mg/zi). Aceasta asociere are la baza considerentul ca, amisulpridul augmenteaza actiunea clozapinei la pacientii nonresponderi, insa, ramane sa se stabileasca mecanismele prin care amisulpridul determina un asemenea efect farmacologic. Alte recomandari pentru clozapina au fost in episoadele maniacale, nonresponsive la alte substante, cat si in depresia cu simptome psihotice. In boala Parkinson care asociaza tulburari psihotice, clozapina in doze mici, are posibilitatea sa reduca intensitatea productivitatii delirant-halucinatorii, fara a asocia si o augmnetare a manifestarilor extrapiramidale. O problema a utilizarii clozapinei este cea a efectelor secundare induse de aceasta si anume cresterea in greutate, riscul inalt pentru diabet zaharat si agranulocitoza, context in care administrarea acestui antipsihotic presupune o monitorizare atenta pe termen lung. De asemenea clozapina scade pragul convulsivant.

Quetiapina este un alt antipsihotic atipic din clasa antipsihoticelor multireceptorale si care se caracterizeaza printr-o inalta afinitate pentru r.5-HT2A, r. 5-HT1A, r.5-HT6, r.H1, r.α1 si una scazuta pentru r.D2, r.D4 si r.M1 (Richelson E si colab. 2000). Cercetarile prin neuroimagistica functionala au adus date suplimentare in legatura cu nivelul de ocupare al unor receptori de catre quetiapina, ceea ce explica eficacitatea antipsihotica, dar si profilul special al efectelor secundare (nivel scazut al ESE, absenta hiperprolactinemiei). De ex. se cunoaste ca ESE si hiperprolactinemia se asociaza cu un grad inalt de ocupare al r. D2 striatali (72%-78%), in timp ce quetiapina realizeaza o ocupare tranzitorie de numai 58%-60% a r.D2 (Kapur S si colab. 2000). Alte studii, au concluzionat ca gradul de ocupare al r.D2 striatali pentru quetiapina in doza de 450 - 750 mg/zi este si mai scazut (30%-40%), in timp ce gradul de ocupare al r.5-HT2A este 74%-76% (Gefvert O si colab. 2001). Acest mecanism farmacologic de actiune explica efectul antipsihotic, eficacitatea pe simptomele pozitive, negative, cognitive si afective, proprietatile sedative, efecte globale care, in general, sunt asociate cu doza de substanta administrata.

Quetiapina este un antipsihotic atipic cu eficacitate clinica echivalenta cu a haloperidolului la pacientii cu schizofrenie si cu un profil al efectelor secundare (ESE, nivel PRL) comparabil cu placebo. Astfel, Arvanitis LA si colab. (1997) au comparat eficacitatea quetiapinei administrata in doze de 75, 150, 300, 600 si 750 mg/zi cu haloperidolul 12 mg/zi vs placebo si au constatat ca doza de 300 mg/zi este semnificativ mai eficienta comparativ cu placebo si similara cu haloperidolul prin cotare pe scala SANS (Scale for the Assessment of Negative Symptoms). O prima concluzie, a fost ca dozele eficiente clinic de quetiapina sunt cuprinse intre 300-600 mg/zi. In marea majoritate a studiilor, s-a estimat ca quetiapina este eficienta pe simptomele globale din schizofrenie, iar aceasta eficienta a fost asociata cu doze cuprinse intre 450 si 600 mg/zi, doze care determina o ameliorare sesizabila a scorului BPRS (Emsley RA si colab. 2000). Ameliorarea simptomelor negative de schizofrenie a fost asociata cu administrarea dozelor cuprinse intre 250-750 mg/zi, ceea ce reliefeaza faptul ca quetiapina, este eficienta atat pe simptomele pozitive cat si negative din schizofrenie cand este administrata in doze inalte. Ameliorarea simptomelor cognitive si afective din schizofrenie a fost si ea semnalata dupa utilizarea quetiapinei in doze de 150-800 mg/zi timp de 6 saptamani. In studiul lui Velligan DI si colab. (2002), a fost de asemenea, constatata eficacitatea quetiapinei administrata in doza de 600 mg/zi comparativ cu haloperidolul in doza medie de 9,2 mg/zi. De asemenea, analiza comparativa dintre quetiapina si risperidona a scos in evidenta superioritatea quetiapinei in ameliorarea simptomelor depresive (Mullen J si colab. 2001), iar la pacientii aflati in tratament cu acest antipsihotic s-a constatat si o scadere a ratei suicidului (0,3% ) comparativ cu haloperidolul (1,3%). In prezent, sunt rezultate (Good KP si colab. 2002) care au evidentiat ameliorarea performantelor cognitive la pacientii tineri aflati la primul episod de schizofrenie. Quetiapina este apreciata ca un antipsihotic atipic, eficace terapeutic in reducerea simptomelor pozitive, negative, afective si cognitive inca din primul episod de schizofrenie. Recent este si recomandarea de a fi utilizata in tratamentul episoadelor maniacale din tulburarile afective bipolare. Atunci cand raspunsul terapeutic este nesatisfacator sau apar efecte secundare capabile sa modifice complianta terapeutica, se poate face conversia de la alte substante antipsihotice conventionale sau atipice la quetiapina. Indicatiile pentru schimbarea medicatiei antipsihotice in schizofrenie, se refera la persistenta simptomelor pozitive si negative, scaderea compliantei terapeutice si aparitia efectelor secundare (ESE, DT, cresterea PRL si a greutatii, agranulocitoza) (Masand PS si colab. 2000). La pacientii cu raspuns terapeutic suboptimal, dupa administrarea de antipsihotice conventionale si la care s-a practicat conversia pe quetiapina, s-a remarcat o ameliorare semnificativa a scorului PANSS total, confirmandu-se opinia generala ca, la pacientii nonresponderi la antipsihoticele conventionale, se recomanda conversia la antipsihotice atipice (Jibson MD si colab. 1998; Emsley RA si colab. 2000). Administrarea pe termen lung a quetiapinei impune insa, monitorizare cardiologica.

4.4. STABILIZATORI SI MODULATORI AI ACTIVITATII DA SI 5-HT: ARIPIPRAZOL

Aripiprazol face parte din ultima generatie de antipsihotice atipice avand avantajul unui profil de actiune farmacologica deosebit (vezi fig nr. 4.6.).

Figura nr. 4.6 - Mecanismul unic de actiune al aripiprazolului*

Agonist partial r. DA (D2,D3,D4)

r. 5-HT (5-HT1A, 5-HT2C, 5-HT7)

Antagonist complet r. 5-HT2A

*dupa McQuade RD si colab. 2002

Studiile experimentale au demonstrat ca aripiprazolul este un antagonist al r.D2 postsinaptici si agonist al autoreceptorilor DA-ergici presinaptici, ceea ce atesta faptul ca din punct de vedere psihofarmacologic acest antipsihotic are proprietati duale de tip agonist-antagonist. Acest mecanism explica, in parte, competenta aripiprazolului de a reechilibra disbalansul DA-ergic (vezi fig. nr. 4.7.) din creierul schizofrenic (activitate DA-ergica exacerbata la nivel subcortical si deficitara la nivel cortical).

CPF - cortex prefrontal, DA - dopamina, PRL - prolactina, ESE - efecte secundare extrapiramidale

*modificat dupa Davis KL si colab. 1991

Consecintele clinice ale acestui dezechilibru din activitatea DA-ergica, sunt reprezentate de aparitia simptomelor pozitive (hiperactivitate DA-ergica subcorticala) si a simptomelor negative (hipoactivitate DA-ergica corticala). Aceasta semnifica, ca in situatia unui hiperdopaminergism subcortical, antipsihoticul se comporta ca un antagonist functional, avand drept consecinta ameliorarea simptomelor pozitive, in timp ce, in situatia unui hipodopaminergism cortical, substanta devine un agonist functional favorizand ameliorarea simptomelor negative si cognitive. In felul acesta, aripiprazolul interactioneaza cu unul din mecanismele etiopatogenice importante din schizofrenie si anume mecanismul DA-ergic. O alta tinta importanta a aripiprazolului este neurotransmisia 5-HT-ergica, acest antipsihotic fiind un important antagonist al r.5-HT2A, ceea ce se asociaza cu o eficacitate crescuta suplimentara pe simptomele negative si cognitive si cu un profil scazut al ESE (Leysen JE si colab. 1993 Richelson E, 1999 Asupra r.5-HT1A interactiunea este de tip agonist, ceea ce determina ameliorarea depresiei si anxietatii. In felul acesta, acest antipsihotic determina o stabilizare a sistemului DA si 5-HT, dar mai ales moduleaza activitatea celor doua sisteme, ceea ce are drept consecinta o imbunatatire a tonusului functional in ariile mezo-cortico-limbice. Eficacitatea clinica a aripiprazolului a fost demonstrata atat in studii pe termen scurt cat si pe termen lung, studii in care au fost utilizate diferite doze de antipsihotic care au fost comparate atat cu antipsihotice conventionale (haloperidolul) cat si cu alte antipsihotice atipice (risperidona si olanzapina) (vezi fig. nr. 4.8.).

Studiul comparativ pe termen scurt (4 saptamani) intre aripiprazol (15 sau 30 mg/zi) vs haloperidol (10 mg) vs placebo (Kane JM si colab. 2002), a scos in evidenta eficacitatea antipsihoticului atipic inca din saptamana a 2-a de administrare, studiul sugerand ca aripiprazolul are o eficacitate clinica rapida in exacerbarile acute de schizofrenie.

Figura nr. 4.9. - Evaluarea eficacitatii aripiprazolului vs risperidona*

*Potkin SG si colab. 2003

Alt studiu (Potkin SG si colab. 2003) a evaluat eficacitatea aripiprazolului in doze de 20 si 30 mg comparativ cu risperidona 6 mg vs placebo (vezi fig. nr. 4.9.), rezultand ca aripiprazolul are o eficacitate superioara vs placebo, sesizabila inca din prima saptamana de administrare; eficacitatea a fost demonstrata atat pe simptomele pozitive cat si pe cele negative. De altfel, eficienta acestui antipsihotic pe simptomatologia negativa a fost atestata si de alte studii (Argo T si colab. 2004). In legatura cu eficacitatea aripiprazolului prin comparatie cu alte antipsihotice atipice pe functionarea cognitiva, observatiile existente sunt modeste ca aprecieri asa cum rezulta si din studiul Argo T si colab. (2004) unde, comparator a fost olanzapina. In prezent, exista aprobare pentru utilizarea aripiprazolului in tratamentul tulburarilor bipolare. Administrarea acestui antipsihotic nu se asociaza cu cresterea in greutate si a nivelului PRL sau cu aparitia ESE, ceea ce ii confera o pozitie speciala in grupul antipsihoticelor atipice.

Un alt aspect important in utilizarea aripiprazolului, dar si a celorlalte antipsihotice atipice, este legat de dozele utilizabile functie de varsta pacientilor (vezi tab. nr. 4.12), indicator restrictiv in administrarea antipsihoticelor conventionale.

Tabel nr. 4.12 - Dozele recomandate de antipsihotice atipice functie de varsta pacientilor*

*sursa: Optimizing pharmacologic treatment of psychotic disorders, The Expert Consensus Guideline Series, Ed Kane JM, Leucht S, Carpenter D., Docherty JP, 2003

** lipsa de experienta la aceasta categorie de pacienti

In BA alaturi de declinul functiei cognitive sunt asociate simptome psihotice si tulburari comportamentale, aspect clinic si predictiv important, pentru ca, de ex. simptomele psihotice se coreleaza atat cu declinul cognitiv cat si functional. Antipsihoticele au fost evaluate din punct de vedere al eficientei, tolerabilitatii si a sigurantei in administrare in cadrul unor importante studii privind tulburarile psihotice, agitatia si agresivitatea pacientilor cu diferite tipuri de dementa (Kindermann SS si colab. 2002). Aripiprazolul este ultimul antipsihotic atipic care este in evaluare la aceasta categorie de pacienti in doze flexibile (2-15 mg/zi) si sunt deja observatii favorabile privind siguranta, tolerabilitatea si profilul efectelor secundare.

Antipsihoticele din generatia a doua constituie un grup heterogen de substante cu un nivel de eficacitate clinica comparabil cu al antipsihoticelor conventionale, dar cu beneficiul unui profil al efectelor secundare net superior. Aceasta, se reflecta in recomandarea acestor substante in tratamentul de prima intentie al tulburarilor psihotice acute inca din primul episod. Cel putin, privind evaluarea nivelului de eficacitate clinica, trebuie avuta in atentie si ideea ca, cel mai dificil este de a adopta o decizie referitoare la selectia antipsihoticului. Din acest punct de vedere, recomandarile grupurilor de experti nu sunt intotdeanua similare si in concordanta cu asteptarile practicienilor. De ex., privind nivelul de "omogenitate" ca si clasa de substante, in ultimii ani s-a ajuns la concluzia ca antipsihoticele atipice sunt diferite nu atat din punct de vedere al eficacitatii clinice, cat mai ales prin mecanismele psihofarmacologice de actiune care, in ansamblu, le diferentiaza si fata de antipsihoticele conventionale. In acest sens, o metaanaliza privind tocmai aceste aspecte (Davis MJ si colab. 2003) a concluzionat ca unele antipsihotice atipice au o eficacitate clinica comparabila (amisulprid, risperidona, olanzapina), uneori profilul efectelor secundare le diferentiaza, iar unele sunt mai eficiente decat antipsihoticele conventionale si ca urmare, in ansamblu clasa antipsihoticelor atipice este heterogena. Opiniile contradictorii nu se opresc aici, pentru ca, de ex. in metaanaliza efectuata de Geddes J si colab. (2000) de la UK National Schizophrenia Guideline se afirma ca "nu exista dovezi conform carora antipsihoticele atipice sunt mai eficiente clinic si mai bine tolerate decat antipsihoticele conventionale", iar conform Ghidului terapeutic al APA "toate substantele antipsihotice pot fi utilizate, alegerea apartinand clinicianului". Aceste diferente, care se refera cu precadere la criteriile de evaluare ale eficientei si tolerabilitatii clinice, au la baza, indiscutabil, particularitati in mecanismele de actiune farmacologica ale acestor antipsihotice. De ex., clozapina este diferita de risperidona si olanzapina din punct de vedere al profilului de afinitate pentru r.D2. Olanzapina si risperidona, desi fac parte din subclase farmacologic diferite, au un profil similar de afinitate pentru r.D2, dar difera prin gradul de potenta fata de aceiasi receptori. Toate cele trei antipsihotice blocheaza complet r.5-HT2, insa clozapina realizeaza cel mai inalt grad de diferentiere privind afinitatea fata de r.D2 si r.5-HT2. Studiile prin SPECT (Pilowsky LS si colab. 1996) au evidentiat ca, gradul de ocupare al r.D2 realizat de olanzapina este inferior clozapinei, iar cel realizat de risperidona este superior clozapinei si olanzapinei. Toate aceste observatii, au corespondent in datele clinice atunci cand se analizeaza nivelul de eficacitate clinica, viteza de instalare a efectului clinic si severitatea efectelor secundare. Astfel, evaluarea comparativa a risperidonei (7,2 mg/zi) si a olanzapinei (17,2 mg/zi), a scos in evidenta faptul ca risperidona este predispusa mai mult la a determina ESE si cresterea PRL. Aceste date ar fi corelabile cu un grad de ocupare al r.D2 de 82%-86% pentru risperidona si 77%-79% pentru olanzapina (Tran PV si colab. 1997). De asemenea, sunt multe studii care au comparat antipsihoticele atipice cu haloperidolul si care au avut ca rezultat asocierea efectelor secundare cu gradul de ocupare al r.D2. Alte studii, au efectuat corelatii intre modificarile FSC si simptomele tinta din schizofrenie (pozitive, negative). Rezultatele au evidentiat cresteri sau scaderi ale FSC, sugerandu-se existenta unui "pattern dinamic" ale acestor modificari (Liddle PF, 1992, 2000). Alte studii (Gheorghe MD si colab. 2005), au evaluat modificarile FSC sesizate la pacientii aflati in primul episod psihotic, atat anterior cat si dupa administrarea unor antipsihotice atipice (risperidona, olanzapina, quetiapina). S-a constatat ca anomaliile FSC de la nivel cortical au persistat si dupa administrarea antipsihoticelor si ele s-au corelat cu un anumit tip de simptome (pozitive sau negative). Cea mai consistenta modificare, dupa tratamentul farmacologic, a fost cresterea FSC in ganglionii bazali, fara ca aceasta sa poata fi asociata in mod dominant cu administrarea unui antipsihotic anume (Gheorghe MD si colab. 2005).

Un alt aspect cu conotatie practica este cel privind efectele neurotoxice ale antipsihoticelor, stiut fiind ca tratamentul cronic cu antipsihotice conventionale determina un grad inalt de neurovulnerabilitate, care are drept consecinta aparitia atrofiei corticale, ventriculomegaliei, manifestarilor extrapiramidale si scaderea performantelor cognitive. Exista suspiciunea ca si substantele antipsihotice atipice ar determina asemenea efecte, in special la pacientii in varsta, ceea ce ar limita administrarea lor la aceasta categorie de pacienti.

Modificarile cognitive, sunt modificari cardinale in schizofrenie si ele sunt responsabile de nivelul de reintegrare si functionare socio-profesionala a pacientilor. Pana in prezent, nu exista dovezi certe ca tratamentele farmacologice existente au adus ameliorari evidente in domeniul disfunctiilor cognitive, pentru ca, de ex. inclusiv substantele antipsihotice atipice care au fost acreditate cu proprietati neurocognitive nu au demonstrat acest lucru in mod cert. De aceea, o strategie actuala in tratamentul schizofreniei se refera la tratamentul tulburarilor cognitive prin utilizarea de substante procognitive. O dovada in favoarea eficientei terapeutice este nivelul de complianta, aspect dificil de evaluat atunci cand ne referim la tratamentul schizofreniei (vezi tab. nr. 4.13). In marea majoritate a situatiilor, complianta in schizofrenie este raportata ca scazuta, inclusiv fata de antipsihoticele atipice. Asa cum s-a mai specificat, la doi ani postspitalizare, nivelul de complianta este de cca. 25%, iar evaluarile existente nu au evidentiat diferente semnificative intre complianta determinata de administrarea antipsihoticelor conventionale (42,6%), comparativ cu cea determinata de antipsihoticele atipice (50,9%) (Dolder CR si colab. 2002). In aceasta situatie, recomandarea de prima intentie este pentru conversia la antipsihotice atipice cu actiune si eliberare prelungita sau la antipsihotice conventionale depot. De altfel, un alt aspect important in practica este cel al conversiei de la antipsihoticele conventionale la cele atipice sau de la un atipic pe altul. Aceasta optiune este frecvent adusa in atentie atunci cand, de ex. administrarea unui antipsihotic conventional se asociaza printre altele cu unele efecte secundare invalidante cum ar fi ESE sau in situatia de noncomplianta. Referitor la conversia de la un antipsihotic atipic la altul, opinia generala este ca aceasta trebuie serios argumentata, existand riscul la recadere. Cel mai frecvent conversia este motivata de cresterea in greutate, efectele neuroendocrine, lipsa de responsivitate, inacceptanta din partea pacientului. In ultima perioada strategiile de augmentare a efectului terapeutic la administrarea antipsihoticelor atipice includ combinatia acestora cu timostabilizatori (carbamazepina, acid valproic, litiu, lamotrigina).

Tabel nr. 4.13. - Nivelul de complianta terapeutica

Functie de nivelul de complianta (aderenta terapeutica) se stabilesete si tipul de interventie terapeutica care, pentru schizofrenie nu este in mod obligatoriu numai farmacologic (vezi tab. nr. 4.14.).

Tabel nr. 4.14 - Tipurile de interventie functie de nivelul de complianta terapeutica*

*sursa: Optimizing pharmacologic treatment of psychotic disorders, The Expert Consensus Guideline Series, Ed Kane JM, Leucht S, Carpenter D., Docherty JP, 2003

Ceea ce este foarte important si in consens general, este utilizarea precoce a antipsihoticelor atipice inca din stadiile initiale, de debut ale simptomelor psihotice. Evaluarile privind eficacitatea clinica, tolerabilitatea, siguranta in administrare, dozele administrate de antipsihotice atipice inca din primul episod psihotic, au adus informatii si argumente privind avantajele utilizarii acestora in utilizarea lor pe termen lung.

Antipsihoticele conventionale s-au dovedit a fi eficiente predominent pe simptomele pozitive din schizofrenie si mai putin pe cele negative si cognitive, ceea ce contribuie la agravarea disabilitatilor functionale (Weiss EM si colab., 2002). De asemenea, administrarea antipsihoticelor conventionale se asociaza cu aparitia ESE (distonie, akatisie, parkinsonism, DT) aspect care creeaza mari dificultati in tratamentul pe termen lung. Pe de alta parte, aparitia ESE se asociaza cu exacerbarea simptomelor negative, disfunctii cognitive, recaderi, respitalizare si mari dificultati de reintegrare sociala.

In acest context, antipsihoticele atipice au aparut ca o necesitate de a limita aparitia efectelor secundare, numarul recaderilor si impreuna cu interventiile psihosociale sa determine o crestee a nivelului de integrare sociala si a calitatii vietii. Uneori, administrarea antipsihoticelor atipice este asociata cu aparitia altor efecte secundare cum ar fi cresterea in greutate, diabetul zaharat, modificari neuroendocrine. Aceasta sugereaza ca, prin corelare cu mecanismul farmacologic de actiune si nivelul de eficacitate clinica (simptome pozitive, negative, cognitive si afective) o atentie speciala trebuie acordata monitorizarii efectelor secundare. Rezultatele studiilor farmacoclinice privind eficacitatea antipsihoticelor atipice au evidentiat superioritatea acestora comparativ cu antipsihoticele conventionale in tratamentul simptomelor negative, afective si cognitive. De asemenea, exista premiza ca numarul pacientilor cu tulburari psihotice rezistente la tratament, dupa administrarea antipsihoticelor atipice, sa fie mai mic. Posibilitatea de administrare i.m. a antipsihoticelor atipice (olanzapina si ziprasidona) face posibila utilizarea lor inca din faza acuta a tulburarilor psihotice, iar aparitia antipsihoticelor atipice cu acumulare si eliberare prelungita (risperidona microsfera) va creste nivelul de complianta terapeutica. Studiile farmaco-economice au scos in evidenta si un raport cost-eficienta in favoarea antipsihoticelor atipice.

4.5. EVALUAREA PROFILULUI DE SIGURANTA SI TOLERABILITATE A ANTIPSIHOTICELOR ATIPICE

Aparitia antipsihoticelor din generatia a doua se constituie intr-un important beneficiu pentru un procent important de pacienti cu tulburari psihiatrice in care aceste substante sunt utilizate . Profilul lor de siguranta, tolerabilitate si eficacitate clinica, a facut ca antipsihoticele atipice sa fie recomandate in tratamentul de prima intentie al tulburarilor psihotice. Experienta clinica din ultimii 10 ani a demonstrat ca, uneori, unele dintre antipsihoticele atipice pot determina aparitia unor efecte secundare, individuale, cum ar fi cresterea in greutate, diabet zaharat sau dislipidemie. In acest context, monitorizarea aparitiei posibilelor efecte secundare dupa administrarea antipsihoticelor atipice in tulburarile psihiatrice, trebuie redimensionata pornindu-se de la constatarea ca, oricum, aceste afectiuni au un grad inalt de comorbiditate si mortalitate, mai ales prin boli cardiovasculare. Antipsihoticele, in general, cresc adipozidatea si acest lucru se asociaza cu risc inalt pentru diabet zaharat si rezistenta pentru insulina cat si pentru dislipidemie. Cresterea in greutate remarcata dupa administrarea unor antipsihotice atipice (clozapina, olanzapina) este una din cauzele importante de insatisfactie si de scadere a compliantei terapeutice. De altfel, un studiu multicentric a raportat ca cca. 60% dintre pacientii aflati in tratament cu antipsihotice, au reclamat, ca principala cauza de insatisfactie terapeutica, aparitia cresterii in greutate (Fakhoury WK si colab. 2001). Cresterea in greutate este asociata cu aparitia HTA, dislipidemiei, diabetului zaharat de tip II si a bolii coronariene. Antipsihoticele atipice utilizate din ce in ce mai mult in tratamentul schizofreniei si a tulburarilor bipolare, prin efectele secundare pe care le pot determina, impun o monitorizare si evaluare sistematica care sa limiteze riscul de aparitie in timp a complicatiilor metabolice si somatice. O alta problema importanta este cea a complicatiilor neuroendocrine determinate de utilizarea unor antipsihotice atipice (de ex. risperidona), ceea ce are o semnificatie deosebita in special pentru pacientii de sex feminin. De ex. hiperprolactinemia este un efect secundar sesizat atat la antipsihoticele conventionale cat si la unele antipsihotice din a doua generatie. Efectele clinice, posibil imediate, ale acestei complicatii (galactoree, amenoree, ginecomastie) sunt inferioare, ca semnificatie si prognostic, posibilelor efecte secundare majore indepartate (osteoporaza, boli cardiovasculare, cancerul de san).

Toate antipsihoticele realizeaza un grad de afinitate si de ocupare al r.D2, ceea ce creeaza premizele aparitiei ESE, in general, estimandu-se ca 50% - 75% dintre pacientii care utilizeaza antipsihotice conventionale prezinta o asemenea complicatie (Bhana N si colab. 2001). Aparitia ESE este asociata cu agravarea simptomelor negative si cognitive (Jibson MD si colab. 1998), dar si cu o proasta complianta terapeutica. Evaluarea corecta si stabilirea corelatiei substanta adiministrata - doza utilizata si aparitia efectelor secundare, concura la obtinerea unor rezultate terapeutice mai bune in tratamentul pe termen lung al tulburarilor psihotice.

4.5.1. Obezitatea este asociata cu administrarea substantelor antipsihotice atipice si este determinata de cresterea rapida a tesutului adipos in primele luni de tratament. Aceast efect secundar necesita o monitorizare atenta, pentru ca el este asociat cu aparitia diabetului zaharat de tip II si a bolilor cardiovasculare (vezi tab. 4.15). In cadrul heterogenitatii de grup al antipsihoticelor atipice, nu toate dintre aceste substante (vezi tab. nr. 4.16) determina aparitia acestui efect secundar si nici al altora (de ex. sindrom metabolic).

Tabel nr. 4.15. - Sindromul metabolic si consecintele medicale*

*sursa Expert Panel on Detection. Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001

Tabel nr. 4.16. - Relatia substante antipsihotice atipice si sindromul metabolic*

+++(efect intens); ++(efect mediu); +(efect favorizant); +/- (efect nesemnificativ); - (efect negativ); D-rezultate discrepante

surse: *Consens American Psychiatric Association (APA) , American Diabetes Association (ADA), Diabetes Care 27, 2:596-600, 2004

** Belgian consensus on metabolic problems associated with atypical antipsychotics, 2005

Cauzele responsabile de aparitia cresterii in greutate dupa utilizarea antipsihoticelor atipice, sunt necunoscute dar, la modul general, pot fi aduse in discutie mecanismele histaminergice si eliberarea crescuta de leptine la nivelul tesutului adipos. In ultimii ani, studiul leptinelor si al modalitatilor prin care ele stimuleaza centrul satietatii de la nivel hipotalamic, a devenit prioritar. Datele existente, atesta ca amisulpridul, ziprasidona si aripiprazolul se asociaza cu un risc scazut pentru cresterea in greutate si diabet, comparativ cu clozapina si olanzapina, antipsihotice incriminate frecvent in aparitia celor doua complicatii. Dintre antipsihoticele atipice, clozapina determina cea mai importanta crestere in greutate, mai ales in primii trei ani de administrare (Henderson DC si colab. 2000). Intr-un studiu randomizat dublu orb, 58% din pacientii care au primit clozapina au crescut in greutate, in primul an cu 10% fata de greutatea initiala (Bustillo JR si colab. 1996). Olanzapina confera acelasi risc pentru cresterea in greutate si intr-o evaluare retrospectiva a pacientilor care au primit olanzapina (5-20 mg/zi) pentru minimum 39 de saptamani, s-a constatat o crestere in greutate > 7%, comparativ cu greutatea initiala (Kinon BJ si colab. 2001). Se apreciaza ca, antagonismul r.5-HT2C este o explicatie a cresterii in greutate, ori clozapina si olanzapina au o puternica afinitate pentru acest subtip de receptori comparativ de ex. cu aripiprazolul. Risperidona este asociata cu o crestere in greutate scazuta, comparativ cu clozapina sau olanzapina, iar quetiapina cu o modesta crestere in greutate, in timp ce ziprasidona si aripirazolul nu sunt asociate cu aparitia acestei complicatii (vezi tab. nr. 4.17).

Tabel nr. 4.17. - Estimarea cresterii in greutate dupa 10 saptamani de tratament cu antipsihotice atipice*

* dupa Allison DB si colab. 1999, Leucht S si colab. 2004

Evaluarea riscului de aparitie a cresterii in greutate, dupa administrarea de olanzapina, risperidona si quetiapina (studiu EIRE, Bobes J si colab 2003), a scos in evidenta predispozitia spre crestere in greutate determinta de olanzapina. Uneori, studiile pe termen lung au concluzionat ca, quetiapina nu ar influenta greutatea, in timp ce ziprasidona, pe baza experientei existente, nu ar avea nici un efect asupra greutatii, ca de altfel si aripiprazolul. In concluzie, datele existente in prezent, atesta ca cea mai semnificativa crestere in greutate este determinata de clozapina si olanzapina, risperidona si quetiapina au un efect intermediar, amisulpridul determina o crestere in greutate inferioara risperidonei, iar ziprasidona si apripiprazolul nu o influenteaza. Analiza comparativa dintre pacientii cu schizofrenie netratati farmacologic si subiectii sanatosi, a scos in evidenta ca primii au o predispozitie mai inalta pentru a dezvolta sindrom metabolic si diabet zaharat. Aceasta constatare, aduce suplimentar in atentie necesitatea monitorizarii pacientilor aflati sub tratament cu antipsihotice. In acest context, anterior prescrierii de substante antipsihotice atipice la pacientii cu schizofrenie sau tulburare bipolara, se impune o evaluare a factorilor de risc implicati in aparitia sindromului metabolic (vezi tab. nr. 4.17) si implicit de aparitie a bolilor cardiovasculare (de ex. fumatul, obezitatea, hiperglicemie, dieta necorespunzatoare, inactivitate fizica, stres, istoric familial de tulburari metabolice sau boli cardiovasculare).

4.5.2. Diabetul zaharat a fost, in ultimii ani, frecvent raportat si asociat cu administrarea antipsihoticelor, inclusiv a celor atipice. Este cunoscut ca, diabetul zaharat are o incidenta mai mare la pacientii cu schizofrenie si tulburari bipolare decat la populatia generala, dar, nu se cunoaste mecanismul acestei predispozitii. Riscul crescut la diabet zaharat la pacientii care primesc substante antipsihotice atipice, are implicatii majore pentru ca acest tip de diabet se asociaza cu retinopatie, neuropatie, boli renale, tulburari vasculare periferice si boala coronariana (Harris M, 1995). Asa cum s-a aratat mai sus, mecanismele fiziopatologice prin care exista un risc crescut pentru diabet la pacientii cu schizofrenie sau tulburari bipolare, nu sunt cunoscute, insa, aparitia diabetului zaharat de tip II a fost asociata cu administrarea unor substante antipsihotice si mai ales a clozapinei si olanzapinei (Henderson DC, 2002). Datele existente privind efectul diabetogenic al unor antipsihotice sugereaza ca, un procent de 15% - 18% dintre pacientii cu schizofrenie care sunt in tratament cu substante antipsihotice conventionale sau atipice, dezvolta un diabet zaharat. Evaluarea privind implicarea unor antipsihotice atipice cum ar fi olanzapina si clozapina in aparitia diabetului zaharat, trebuie efectuata critic pentru ca, sunt raportari privind normalizarea valorilor glicemiei dupa conversia de la aceste antipsihotice la altele, cum ar fi amisulpridul si aripiprazolul, strategie care trebuie avuta in vedere atunci cand este analizat riscul aparitiei sindromului metabolic. Pe de alta parte, la pacientii care au primit quetiapina, incidenta diabetului zaharat a fost scazuta, insa, au fost raportate numeroase situatii in care a fost semnalata existenta unei rezistente la insulina la pacientii care au primit alte antipsihotice atipice (McIntyre RS si colab. 2001). Rezistenta la insulina este consecinta directa a obezitatii secundare dupa administrarea antipsihoticelor si are drept consecinta, atat modificarea tolerantei la glucoza cat si scaderea capacitatii de compensare a celulelor β-pancreatice, verigi importante in etiopatogenia diabetului zaharat de tip II. Pe de alta parte, se apreciaza ca, olanzapina si clozapina cresc nivelul seric al leptinelor si a unor hormoni polipeptidici produsi de tesutul adipos care regleaza si moduleaza centrul satietatii (Melkersson KJ si colab. 2000). O alta posibila explicatie pentru cresterea in greutate, ar fi blocarea r.5-HT2C, ceea ce interfera cu procesele neuronale de reglare a activitatii leptinelor. In sfarsit, o alta posibila corelatie, ar fi cea dintre hipercortizolemie si cresterea rezistentei la insulina, insa, in mod tipic, hipercortizolemia nu este o constanta dupa tratamentul cu antipsihotice la pacientii schizofreni (Newcomer JW si colab. 2002). Studiile epidemiologice au corelat puternic cresterea in greutate cu aparitia diabetului zaharat tip II (Ford ES si colab. 1997), iar per global, ambele complicatii s-au corelat, in special, cu administrarea clozapinei sau olanzapinei (Zoler M, 1999). O evaluare recenta, privind relatia diabet zaharat si utilizarea antipsihoticelor, a demonstrat diferente semnificative intre clozapina, olanzapina, risperidonaa si quetiapina, privind riscul pentru diabet (Ollendorf DA si colab. 2004). Astfel, s-a constatat ca, pacientii care au primit tratament cu antipsihotice atipice au prezentat un risc moderat, dar semnificativ statistic, pentru aparitia diabetului comparativ cu cei care au primit antipsihotice conventionale, ceea ce accentueaza ideea monitorizarii pacientilor pentru depistarea hiperglicemiei sau a diabetului zaharat. Datele existente privind implicarea antipsihoticelor atipice in aparitia obezitatii si a diabetului zaharat, arata ca unele dintre aceste substante se asociaza in mod evident cu cresterea in greutate, fara, insa a se cunoaste in profunzime mecanismele responsabile, in timp ce, corelarea acestora cu intoleranta la glucoza si rezistenta la insulina este probabila. Ceea ce pare a fi mai clar, este asocierea administrarii antipsihoticelor cu scaderea capacitatii de compensare metabolica a celulelor β-pancreatice, fenomen care este influentat mai rapid (olanzapina) sau mai lent (risperidona). In general, insa, datele clinice privind toate aceste aspecte sunt insa limitate. De aceea, inainte de administrarea antipsihoticelor atipice se impune evaluarea factorilor de risc metabolici si utilizarea antipsihoticelor acreditate cu implicare metabolica scazuta, iar in situatia depistarii sindromului metabolic recomandarea este pentru conversia pe un antipsihotic cu risc metabolic scazut.

4.5.3. Dislipidemia este concordanta cu modificarile tesutului adipos, context in care administrarea de clozapina si olanzapina este asociata cu valori crescute ale colesterolului total, LDL colesterolului, trigliceridelor, dar cu scaderea HDL colesterolului. Mentionam ca, nu toate antipsihoticele atipice au un profil al efectelor metabolice similar, risperidona si quetiapina influentand nesemnificativ nivelul lipidelor, in timp ce, amisulpridul, ziprasidona si aripiprazolul nu influenteaza nivelul acestora.

Tabel nr. 4.18. - Criteriile de incadrare in sindromul metabolic*

*sursa: Consens ADA, 2004

4.5.4. Efectele neuroendocrine sunt asociate cu administrarea substantelor antipsihotice conventionale, mecanismul de aparitie al acestora fiind corelat cu gradul de afinitate si nivelul de blocare al r.D2. Rezultatul clinic al acestor efecte sunt disfunctiile sexuale, acestea ocupand un loc important in scaderea aderentei la tratament. Hiperprolactinemia poate determina aparitia amenoreei, galactoreei, ginecomastiei, scadereii libidoului, infertilitatii, ginecomastiei si la modul general, ea este cea mai consistenta disfunctionalitate indusa farmacologic la nivelul axei hipotalamo-hipofizo-gonadale (Petty RG, 1999) sau de cauza tumorala (prolactinoame). Cum sindromul de hiperprolactinemie a fost asociat cu utilizarea antipsihoticelor conventionale, s-a estimat ca aparitia antipsihoticelor din a doua generatie sa nu determine acest efect secundar cu consecinte clinice imediate si la distanta, ceea ce nu s-a confirmat in totalitate.

Figura nr. 4.10 - Factorii care influenteaza eliberarea de prolactina*

ISRS- inhibitori specifici ai recaptarii serotoninei, ADT-antidepresive triciclice, PRL-prolactina, TRH-thyrotropin-releasing hormone, VIP-vasoactive intestinal peptide

*dupa Halbreich U si colab. 2003

Cresterea nivelului PRL se asociaza cu scaderea nivelului progesteronului si estradiolului si aceasta corelatie sugereaza ca hipogonadismul este consecinta hiperprolactinemiei induse de antipsihotice; aceste corelatii sunt mai evidente la sexul feminin functie de varsta. Diagnosticul de hiperprolactinemie presupune un nivel seric al PRL > 20-25 ng/ml si exista sugestia, conform careia, gradul de crestere al nivelului PRL se coreleaza cu gradul de ocupare de peste 50% al r.D2 (Nordstrom AL si colab. 1998). Cresterea nivelului PRL dupa administrarea antipsihoticelor conventionale este remarcata inca din prima saptamana de tratament, iar perioada de revenire la valorile normale se realizeaza in 2-3 saptamani, functie si de gradul de toleranta individuala la antipsihotice al fiecarui pacient (Marken PA si colab. 1992). In general, antipsihoticele din a doua generatie nu induc cresterea PRL sau aceasta este scazuta comparativ cu cea determinata de antipsihoticele conventionale. Dintre antipsihoticele atipice, risperidona a fost asociata cu cresterea nivelului PRL, iar amisulpridul poate determina si el, in primele luni de administrare, cresterea nivelului neurohormonului (Fleischhacker WW si colab. 1987; Schlosser R si colab. 2002; Gheorghe MD, 2002). Alte antipsihotice atipice, cum ar fi olanzapina si clozapina, determina o crestere nesemnificativa si tranzitorie a nivelului PRL, in timp ce, quetiapina, ziprasidona si aripiprazolul nu influenteaza nivelul PRL. Evaluarea dinamica a nivelului PRL, functie de tipul de antipsihotic utilizat, este indicata mai ales ca, schizofrenia, in sine ca boala, nu modifica concentratia acestui hormon.

Figura nr. 4.11

*Gheorghe MD si colab. 2002

Ca o particularitate, la pacientii cu schizofrenie care au primit amisulprid, nivelul PRL a crescut inca din prima luna si a scazut dupa 12 luni de tratament (Schlosser R si colab. 2002), astfel ca, prin comparatie cu alte antipsihotice, se poate estima ca incidenta hiperprolactinemiei este similara cu cea a haloperidolului. Totusi, rezultatele studiului AMIRIS au evidentiat un numar mai mic de pacienti care au dezvoltat tulburari neuroendocrine dupa administrarea amisulpritului comparativ cu risperidona. De altfel, se apreciaza ca, la modul general, amisulpridul este similar risperidonei privind eficacitatea clinica si superior haloperidolului in ceea ce priveste profilul efectelor secundare (Coulouvrat C si colab. 1999). Uneori, la pacientii care prezinta hiperprolactinemie indusa de antipsihotice, conversia la quetiapina poate determina o scadere semnificativa a nivelului PRL (Emsley RA si colab. 2000).

In situatia antipsihoticelor atipice, sinteza si eliberarea de PRL se coreleaza cu inhibitia DA, afinitate relativ scazuta a acestor substante fata de r.D2 si o afinitate inalta pentru r.5-HT2A. De asemenea, mentionam ca, la pacientii cu schizofrenie aflati in tratament cu antipsihotice exista riscul aparitiei osteoporozei (Hummer M si colab. 2003) si a cancerului de san (Wang PS si colab. 2002), insa nu sunt dovezi certe privind aparitia acestor complicatii si cresterea nivelului PRL. In situatia existentei unei hiperprolactinemii cu manifestari clinice exprimate, care pot influenta complianta terapeutica si aducerea pacientului in risc de a dezvolta alte complicatii somatice, se recomanda intreruperea administrarii antipsihoticului si conversia pe un antipsihotic care nu afecteaza nivelul PRL.

4.5.5. Efecte secundare extrapiramidale

Toate substantele antipsihotice au proprietatea de a antagoniza r.D2 fata de care au, insa, o afinitate diferita. Functie de aceasta, cat si de ariile dopaminergice asupra carora antipsihoticele isi exercita actiunea (de ex. caile nigrostriatale), sunt prezente si ESE (akatisia, distonia, parkinsonismul, DT). In general, se estimeaza ca cca. 50% - 75% dintre pacientii care utilizeaza antipsihotice conventionale, prezinta asemenea efecte secundare, in timp ce, datele existente cu privire la administrarea antipsihoticelor atipice sunt oarecum contradictorii. Aceste contradictii au fost generate de insasi conceptul de atipicitate conform caruia, aceste substante au o afinitate diferentiata asupra balantei r. 5-HT2A/r. D2, ceea ce asigura o potentare a eficacitatii clinice si o scadere a vulnerabilitatii pentru ESE. Experienta clinica actuala a aratat ca, uneori, unele antipsihoticele atipice, functie de doza, pot determina aparitia ESE (vezi tab. nr. 4.19).

Tabel nr. 4.19 - Profilul efectelor secundare al unor antipsihotice atipice*

^a efectul se coreleaza cu doza administrata

ESE - efecte secundare extrapiramidale, DT- diskinezie tardiva, PRL - prolactina

+++/efectect intens pozitiv, ++/efect pozitiv, +/nesemnificativ, -/absent, ?/date insuficiente

*modificat dupa Dawkins K si colab. 1999

Aparitia ESE are o semnificatie clinica deosebita pentru ca ele contribuie la agravarea simptomelor negative si cognitive, sunt asociate cu risc inalt pentru aparitia fenomenului de rezistenta terapeutica si sunt factori de predictie pentru o complianta terapeutica scazuta. Risperidona, olanzapina si clozapina, in doze terapeutice, realizeaza un grad de ocupare de peste 80% al r.5-HT2A, ceea ce se asociaza cu un risc scazut pentru ESE, in special pentru primele doua antipsihotice atipice (Kapur S si colab. 1998; Farde L si colab. 1995).  Avandu-se in vedere ca, eficacitatea antipsihoticelor atipice asupra simptomelor negative cat si cognitive, nu a fost demonstrata in mod clar (Campbell M si colab. 1999; Remington G si colab. 2000), rezulta ca profilul efectelor secundare, prin comparatie cu cel al antipsihoticelor conventionale, este definitoriu si in fapt, acesta se constituie intr-un element de superioritate important. De asemenea, antipsihoticele atipice (clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona) par a avea efecte pozitive pe simptomele depresive din schizofrenie si de asemenea, administrarea lor a fost asociata cu o scadere a incidentei suicidului. Nu toate antipsihoticele atipice determina aparitia ESE, iar cand acest risc este prezent la unele dintre aceste substante, aceasta se coreleaza cu dozele mari (Tandon R si colab. 2003). Exista supozitia ca, riscul mai mare sau mai mic pentru aparitia ESE, poate fi corelat si cu viteza de disociere a antipsihoticului fata de r.D2, cat si cu gradul de ocupare al r.D2 extrastriatali pe care il realizeaza unele antipsihotice (Kapur S si colab. 2000; Pilowsky LS si colab. 1997). Observatiile existente pe baza cercetarii mecanismelor de actiune a antipsihoticelor atipice, aduc in discutie influenta acestor substante, in special asupra balantei DA/5-HT comparativ cu efectul acestora pe r.5-HT2A. De aici rezulta, probabil, diferentele dintre substantele antipsihotice atipice prin relatie cu aparitia ESE. Probabil ca, acest mecanism este oarecum similar cu relatia dintre sistemul 5-HT si ACh, pentru ca exista deja sugestia ca unele antipsihotice atipice cum ar fi olanzapina, risperidona, ziprasidona, faciliteaza eliberarea de ACh la nivelul CPF; de asemenea, sunt raportate si interactiuni intre r.5-HT1A, r.5-HT2C, r 5-HT3, r. 5-HT4 cu ACh, ceea ce se reflecta la nivel clinic in cresterea performantelor cognitive (Consolo S si colab. 1994). Dozele inalte de risperidona, olanzapina si ziprasidona, se asociaza cu riscul inalt de aparitie a ESE (Gerlach J, 2002), insa, acest risc este semnificativ mai scazut prin comparatie cu antipsihoticele conventionale (Hunter RH si colab. 2004); comparativ cu risperidona si haloperidolul, olanzapina se asociaza cu un risc scazut pentru ESE (Bhana N si colab. 2001). Pentru ziprasidona, datele existente sugereraza ca acest antipsihotic atipic are un risc de a dezvolta ESE, inferior haloperidolului (Bagnall AM si colab. 2004) si oricum, acest risc se asociaza cu dozele mari (120- 160 mg/zi) si mai ales cu cresterea rapida a dozelor. Amisulpridul la doze cuprinse intre 200-1200 mg/zi are un profil al ESE relativ similar cu cel al olanzapinei (5-20 mg/zi) (Mortimer A si colab. 2004) si al risperidonei (4-10 mg/zi) (Sechter D si colab. 2002), acest antipsihotic beneficiind de un mecanism de actiune extrem de avantajos. Aceste observatii sunt sustinute si de faptul ca, adiministrarea antipsihoticelor atipice (de ex. amisulpridul) se asociaza cu administrarea medicatiei antiparkinsoniene intr-un numar semnificativ mai mic de cazuri (Leucht S, 2004). In acelasi sens, alte antipsihotice atipice cum ar fi clozapina, quetiapina si aripiprazolul sunt asociate cu un risc pentru ESE, similar placebo. Conform cu rezultatele unei metaanalize recente (Corell CU si colab. 2004), utilizarea antipsihoticelor atipice este asociata cu un risc inferior pentru aparitia DT comparativ cu antipsihoticele conventionale. Substantele antipsihotice atipice reprezinta un important progres in tratamentul tulburarilor psihotice, aceste substante avand o eficacitate sporita asupra simptomelor negative, cognitive, afective si refractare din schizofrenie si cu un profil optim de siguranta si tolerabilitate. Cu toate acestea, ele port determina si complicatii mai severe cum este sindromul neuroleptic malign atipic (SNMA), complicatie citata mai frecvent dupa utilizarea clozapinei, risperidonei si olanzapinei (Caroff SN si colab. 2000). Din punct de vedere clinic, SNMA se caracterizeaza prin delirium, hipertonie musculara, febra, neliniste psihomotorie, tremor, oscilatii ale valorilor tensiunii arteriale, valori crescute ale CPK si hiperleucocitoza. De ex., aparitia SNMA fara o hipertonie musculara deosebita sau fara tremor a fost semnalat mai ales dupa utilizarea clozapinei, insa, per global, riscul de aparitie al acestei complicatii in situatia administrarii antipsihoticului atipic este inferior celui determinat de utilizarea haloperidolului. De asemenea, riscul de aparitie al SNMA este mai mare la pacientii care, anterior administrarii antipsihoticelor atipice, au utilizat antipsihotice conventionale si au prezentat manifestari de tip SNM, ceea ce aduce in discutie o vulnerabilitate individuala determinata genetic. In momentul de fata, pentru diagnosticul de SNM, sunt utilizate criterii specifice de diagnostic (Caroff SN si colab. 1991; DSM-IV). De altfel, se estimeaza ca riscul de aparitie al SNMA la pacientii care au beneficiat de administrarea antipsihoticelor atipice, inca din primul episod de schizofrenie, este net inferior celui utilizarii antipsihoticelor conventionale.

Efecte secundare cardiovasculare

Alte efecte secundare care au generat controverse, sunt cele cardiovasculare si in special, prelungirea intervalului QTc prin asociere cu administrarea antipsihoticelor. Initial, acest efect secundar a fost corelat cu administrarea unor antipsihotice conventionale (de ex. tioridazina) dar, ulterior, utilizarea quetiapinei si a ziprasidonei a adus in atentie necesitatea monitorizarii cardiovasculare (vezi fig. nr. 4.12 )

Figura nr. 4.12 - Prelungirea intervalului QTc dupa administrarea unor antipsihotice*

*Date Pfizer, 2003

Exista supozitia ca alungirea intervalului QTc, dupa utilizarea antipsihoticelor, se asociaza cu dozele administrate si cu capacitatea acestora de a bloca ionii de K, context in care evaluarea cardiologica are o semnificatie deosebita avandu-se in vedere conotatia acestui efect in aparitia tahiaritmiilor. Mentionam ca, prelungirea intervalului QT poate fi sesizata oricum la tulburarile psihotice acute chiar in absenta administrarii substantelor antipsihotice, existand supozitia ca in acest context exista o crestere a nivelului catecolaminelor care este raspunzatoare de repolarizarea cardiaca si hipokaliemie (Hatta K si colab. 2000). In felul acesta, prelungirea intervalului QT poate fi apreciata ca un marker pentru riscul de aparitie al disritmiilor, desi acest fapt este inca discutabil (Roden DM, 2004). In general, factorii cei mai importanti de predictie pentru prelungirea intervalului QT sunt varsta inaintata, sexul feminin si dozele mari de antipsihotice cum ar fi tioridazina si clozapina (Lin CH si colab. 2004). De altfel, tulburari cardiovasculare au fost reclamate dupa administrarea de clozapina (hipotensiunea arteriala ortostatica, tahicardie), mai ales atunci cand pacientii au antecedente personale cardiovasculare, context in care, este recomandata cresterea progresiva a dozelor (nu mai mult de 50 mg la doua zile) (Worm K si colab. 1993). Studiile care au evaluat riscul de aparitie al prelungirii intervalului QTc dupa administrarea de ziprasidona in doza de 160 mg/zi, au scos in evidenta o crestere a acestui interval cu aproximativ 9 -14 msec. comparativ cu haloperidolul si cu alte antipsihotice atipice (olanzapina, risperidona), fara ca acest interval sa fie mai mare de 500 msec. (Romano SJ, 2001). Administrarea risperidonei se asociaza cu o moderata alungire a intervalului QTc, dar fara semnalarea unor complicatii cardiace serioase (Lo Vecchio FL si colab. 1996). Utilizarea aripiprazolului nu se asociaza cu o crestere semnificativa a intervalului QTc, acest antipsihotic neinfluentand nivelul colesterolului, trigliceridelor, glucozei si PRL, avand un profil al efectelor secundare cardiovasculare foarte avantajos, ceea ce ar trebui sa se reflecte intr-un nivel de complianta ridicat. Desi, administrarea olanzapinei este asociata cu aparitia obezitatii si a sindromului metabolic, nu sunt, pana in prezent, semnalari privind alungirea intervalului QTc. De asemenea, utilizarea de sulpirid a fost asociata cu prelungirea intervalului QTc (Lin CH si colab. 2004) dar nu au fost semnalate aparitia unor complicatii cardiovasculare cu conmsecinte clinice.

In acest context, pentru evitarea riscului la aparitia disritmiilor cardiace, se recomanda evitarea administrarii antipsihoticelor care modifica activitatea cardiovasculara la pacientii cu istoric de afectiuni cardiace cu varsta peste 40 de ani si afectiuni cardiovasculare congenitale. In situatia pacientilor la care sunt semnalate modificari EKG de tip borderline si intervalul QTc > 450 msec., atunci se recomanda scaderea dozelor de antipsihotic sau inlocuirea lui cu altul. De asemenea, este recomandata monitorizarea concentratiei electrolitilor (Na, K).

Avandu-se in vedere, aparitia unor efecte secundare dupa utilizarea antipsihoticelor din a doua generatie cat si riscul dezvoltarii unor complicatii somatice asociate cu perioada indelungata de administrare a acestor substante, exista recomandarea monitorizarii profilactice, dinamice, care sa permita o preventie eficienta (vezi tab. nr. 4.20)

Tabel nr. 4.20 - Protocol de monitorizare al pacientilor cu schizofrenie aflati in tratament antipsihotic*

*sursa: consens APA si ADA, 2004

Metaanalizele care au evaluat eventualele diferente intre antipsihoticele atipice, din punct de vedere al eficacitatii clinice si tolerabilitatii, nu au scos in evidenta diferente semnificative intre olanzapina si clozapina sau risperidona si clozapina (Volavka J si colab. 2002). De asemenea, alte studii care au efectuat analize comparative ca de ex. amisulprid vs olanzapina (Martin S si colab. 2002), ziprasidona vs olanzapina si aripiprazol vs risperidona (Carson WH si colab. 2001), nu au evidentiat diferente semnificative privind eficacitatea lor clinica. Datele existente (Geddes J si colab. 2000) au remarcat ca risperidona, olanzapina, clozapina si amisulpridul au o eficacitate similara, si sunt mult mai eficiente decat antipsihoticele conventionale. Alte observatii, au aratat ca unele antipsihotice atipice cum ar fi amisulpridul si risperidona, determina aparitia unor efecte secundare, cum ar fi ESE proportional cu doza, in timp ce, la altele, aceasta relationare nu este valabila. De asemenea, evaluarea clinica a eficacitatii olanzapinei si risperidonei a scos in evidenta superioritatea acestor antipsihotice atipice pe simptomele negative, cognitive si afective, comparativ cu antipsihoticele conventionale, dar si acest aspect trebuie apreciat in mod diferentiat (Davis JM si colab. 2001), pentru ca de ex. sunt dovezi convingatoare privind eficacitatea amisulpridului pe simptomele negative.

Analiza obiectiva a utilizarii antipsihoticelor din a doua generatie, scoate in evidenta faptul ca acestea trebuie privite ca un grup heterogen de substante, heterogenitate care rezulta atat din mecanismele farmacologice de actiune, cat si din profilul efectelor secundare, ceea ce impune ca si in schizofrenie sa se aplice personalizarea, individualizarea tratamentului. Desi, sunt multe controverse legate de "care este protocolul de utilizare al unuia sau al altuia dintre antipsihoticele atipice si care sunt criteriile de selectie in recomandarea lor", opinia generala este ca, in ultimii ani administrarea acestor substante in tulburarile psihiatrice s-a reflectat esential in cresterea compliantei terapeutice si a calitatii vietii. Aceasta atitudine poate fi corelata cu rezultatul unor analize pe termen scurt, care au evidentiat ca amisulpridul, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona si aripiprazolul sunt echivalente in ceea priveste eficacitatea clinica, iar aceasta este comparativ egala atat in ceea ce priveste simptomele pozitive cat si negative din schizofrenie. De asemenea, aceleasi evaluari nu au evidentiat diferente semnificative intre aceste antipsihotice privind rata abandonului terapeutic din cauza unei eficacitati scazute (Tandon R, Jibson MD, 2003, 2005).

De asemenea, nu trebuie neglijat si faptul ca, daca in administrarea pentru faza acuta avantajele antipsihoticelor atipice fata de antipsihoticele conventionale sunt minime, in administrarea pe termen lung, prin profilul efectelor secundare, superioritatea lor este evidenta. Meritul substantelor antipsihotice atipice este ca ele au crescut durata intervalului liber intre episoadele active de schizofrenie, cu mentiunea ca si in cazul acestor antipsihotice, recaderea poate fi amanata dar nu poate fi prevenita. Toate acestea, in ansamblu, sunt o confirmare a opiniei generale ca tulburarile psihotice acute in general si schizofrenia in special sunt tulburari medicale complexe care afecteaza sistemul nervos central. Meritul antipsihoticelor atipice rezulta din disponibilitatea lor de a fi administrate precoce, in fazele prodromale, ele avand capacitatea de a reduce nivelul de disabilitate prin eficacitate pe simptomele tinta din schizofrenie si prin efectul neurotoxic, net inferior comparativ cu antipsihoticele conventionale. Dimensiunea etica a utilizarii acestor substante, inca din fazele prodromale de boala, trebuie corelata cu observatia ca cca. 18% din pacientii care au beneficiat de administrarea antipsihoticelor au prezentat tulburari de tip schizofrenia-like.