Diagnosticul antenatal, Teratogeneza, Farmacologie perinatala

Diagnosticul antenatal, Teratogeneza, Farmacologie perinatala

Teratogeneza - se refera la producerea malformatiilor fetale

nMalformatiile fetale apar la aprox. 5-6,5% din nou-nascuti

nCu toate progresele inregistrate in domeniul medicinii pentru depistarea etiologiei malformatiilor fetale, 65% dintre acestea sunt de etiologie necunoscuta.

nSe estimeaza ca 10% dintre malformatii sunt datorate expunerii prenatale la factorii teratogeni.

nAceasta expunere se refera la medicatie, infectii si boli materne,factori de mediu extern.

nIn general aceasta expunere la factorii teratogeni poate fi prevenita.

nStudiile au aratat ca 50% dintre gravide au fost expuse la cel putin un medicament cu potential teratogen pe parcursul sarcinii.

nDe la tragedia de dupa Thalidomida, efectul medicamentelor asupra embrionului a fost din ce in ce mai mult studiat, deoarece medicamente care au efecte secundare neglijabile asupra adultului, pot determina afectarea embrionului.

nThalidomida este un sedativ-hipnotic, care intre anii 1957-1960 era administrat si recomandat gravidelor. Aceasta perioada a fost numita cea mai mare tragedie medicala a perioadei moderne.

nDupa 1960 numarul nou-nascutilor malformati nascuti de mame care luasera Thalidomida, s-a ridicat la 10-20.000 cazuri.

Factori teratogeni

nRadiatii ionizante

nInfectii materne cu transmitere fetala : citomegalovirus, herpes virus, rubella virus, syphilis, toxoplasmoza

nAlterari metabolice materne : alcoolism,cretinism endemic, diabet,deficit de acid folic, iod,hipertermia,fenilcetonuria,boli de colagen,tumori virilizante,malformatii congenitale

nMedicamente : isotretinoin (Accutane), - utilizat ca tratament pentru acneea severa,benzodiazepine(utilizate pe termen lung), captopril, enalapril,cumarinice, ciclofosfamide, dietilstilbestrol, hormoni androgeni, etanol,litiu, tetracicline, thalidomida,

nSuspiciuni mai ridica si unele antiinflamatoare non-steroidiene, Vit. A in exces ( mai mult de 700 μg/zi

nIn general fiecare factor produce o malformatie specifica

Screening-ul in depistarea malformatiilor fetale

nDiagnosticul prenatal este un act medical complex care reprezinta mijlocul cel mai important de profilaxie a bolilor genetice.

nDin fericire si in Romania screeningul genetic incepe sa devina o parte de rutina a ingrijirii prenatale.

Ecografia

nEcografia serveste ca procedura de screening pentru stabilirea viabilitatii fetale si a ratei cresterii.

nPrin ecografie de nivel I sunt monitorizate gravidele la care nu este suspectata o anomalie fetala.

nEcografia de nivelul II este o ecografie detaliata practicata cand exista riscul aparatiei unei anomalii specifice.

nPerioada optima pentru examenul ecografic este situata intre 16-18 saptamani de sarcina, in saptamana a 18-a ecografistii pot decela aprox. 90 % din malformatiile grave.

nEcografia reprezinta o procedura neinvaziva pentru depistarea malformatiilor fetale.

nExista o serie de semne ecografice care pot orienta diagnosticul, dar eficienta examenului ecografic in acest scop depinde de calitatea ecografului, experienta ecografistului, competenta interpretarii.

nExista putine gravide care prezinta un risc crescut de malformatii, in special cele congenitale.

nDin procentul de aprox. 6,5% nou-nascuti malformati, doar 2-2,5% au malformatii compatibile cu viata si care pot fi rezolvate chirurgical.

nDepistarea restului de cazuri cu malformatii grave, incompatibile cu viata, poate da sansa ca parintii sa decida intreruperea cursului sarcinii, pentru a evita traumatismul nasterii si decesului nou-nascutului.

nTehnologia actuala este capabila sa depisteze aprox. 56% dintre malformatii, iar cercetarea cariotipului poate schimba prognosticul si tratamentul.

nDezvoltarea tehnicilor chirurgicale permite astazi chiar interventia "in utero" pentru corectarea unor malformatii.

Optiunile dupa diagnosticarea malformatiei

nDecizia se ia impreuna cu medicul obstetrician, ecografist, neonatolog, genetician, chirug,cu psihologul, avand in vedere aspectele etice.

nDecizia implica :

intreruperea sarcinii sarcinii

interventia intrauterina la cazurile la care aceasta se preteaza

transportarea gravidei la un centru dotat

nasterea prematura

stabilirea tratamentului postnatal

proceduri diagnostice aditionale pentru ghidarea tratamentului postnatal

initierea monitorizarii continue daca tratamentul imediat nu este permis.

Investigatii complementare ecografiei

Triplul test

nEste probabil cel mai important test neinvaziv efectuat in scopul detectarii unor anomalii fetale, cum ar fi defectele de tub neural, sindromul Down, sindromul Eduards.

nEste indicat sa se efectueze obligatoriu gravidelor de peste 35 ani, deoarece riscul de a naste un fat cu anomalii genetice creste exponential dupa aceasta varsta ( de exemplu pentru sindromul Down, de la 1/385 la 35 ani pana la 1/11 la 49 ani) si de asemenea in cazul depistarii unor anomalii cromozomiale la un copil nascut anterior.

nTriplul test este o metoda de screening pentru trei markeri din serul matern :

determinarea nivelurilor serice ale alfa- fetoproteinei,

estriolului neconjugat si a

gonadotrofinei chorionice.

nTestul necesita o cantitate minima de sange venos si se efectueaza intre saptamanile 14-21 de gestatie.

nDe notat, testul are mai mult valoare orientativa decat diagnostica

nMajoritatea gravidelor la care se obtine un rezultat pozitiv pentru trisomie 21 ( sindrom Down), trisomie 18 (sindrom Eduards) sau defecte de tub neural pot avea un copil probabil normal.

nInsa un rezultat pozitiv necesita testari diagnostice suplimentare- amniocenteza.

nPentru ca testul sa fie concludent, el bazandu-se pe corelatia dintre varsta sarcinii si determinarea cantitativa a markerilor serici, este important ca inante, sa se efectueze o ecografie pentru stabilirea varstei gestationale reale, prin biometrie fetala.

nValorile obtinute pentru acesti markeri impreuna cu unele date clinice materne (varsta materna, varsta gestationala, greutate, rasa, status diabetic, fumat, numarul fetilor, fertilizare in vitro) sunt folosite intr-un model matematic complex (realizat cu ajutorul unor programe speciale de calculator) pentru a furniza un risc calculat.

Amniocenteza

nEste o procedura prin care se obtin probe de lichid amniotic prin punctie transabdominala ghidata ecografic.

nIn lichidul amniotic se afla celule fetale provenite prin descuamarea pielii si a mucoaselor tractului urinar si digestiv.

nUlterior celulele sunt supuse testelor ADN pentru detectarea mutatiilor sau a cultivarii, in vederea obtinerii de preparate cromozomiale.

nSe pot efectua, de asemenea, si teste biochimice ( alfa fetoproteina si acetilcolinesteraza), care impreuna cu ecografia pot diagnostica 90 % din defectele de tub neural.

nAmniocenteza se efectueaza intre saptamanile 15-17 de gestatie.

nTestul are o specificitate si sensibilitate de aprox. 99 %.

nDeoarece amniocenteza este o procedura invaziva, exista riscul de pierdere a sarcini, dar acest risc este foarte mic de aproximativ 0,5 %.

nOdata cu dezvoltarea tehnicii ecografice, a fost redus mult numarul amniocentezelor, prin depistarea per primam a malformatiilor.

Dublu test

nScreening-ul prenatal in trimestrul II de sarcina se bazeaza pe faptul ca in aceasta perioada se pot efectua cele mai sigure investigatii invazive (amniocenteza).

nTotusi, daca se pot obtine informatii despre fat cat mai devreme in sarcina, acest lucru este important atat pentru medic (care poate intrerupe sarcina printr-un chiuretaj), cat si pentru parinti care elimina mai devreme stressul.

nDepistarea unor markeri serici ce pot fi determinati din primul trimestru a condus la dezvoltarea investigatiei denumite dublu test.

nDublul test include determinarea markerilor serici PAPP-A si a free beta-HCG la care se adauga ecografia care furnizeaza laboratorului marimea translucentei nucale si lungimea cranio-caudala - CRL a embrionului, estimate ecografic).

nPAPP-A (proteina plasmatica asociata sarcinii) este o glicoproteina derivata din placenta. In timpul sarcinii este produsa in cantitate mare de catre trofoblast si eliberata in circulatia materna. Nivelurile serice ale acestei proteine cresc odata cu varsta gestationala, cel mai pregnant in ultima parte a sarcinii.

nStudii recente au demonstrat ca scaderea concentratiei PAPP-A in cursul sarcinii este asociata cu anomalii cromozomiale ale fatului.

nFree beta-HCG - subunitatea beta libera a HCG - este considerat a fi un marker mai relevant decat molecula de HCG intact din trimestrul I de sarcina.

nTranslucenta nucala este definita ca grosimea maxima a spatiului subcutanat creat in mod normal in zona cervicala a fatului, unde se produce o acumulare tranzitorie de lichid, in saptamanile 10-14 de sarcina.

nIn mod normal, marimea translucentei nucale estimata ecografic in plan sagital, variaza intre 0.5 si 2 mm.

nCa si in cazul celorlalti markeri, o translucenta nucala crescuta nu reprezinta in sine o anomalie fetala, aceasta modificare putand sa apara si in sarcinile normale.

nTotusi s-a constatat ca prezenta aneuploidiilor fetale se asociaza cu o translucenta nucala in medie crescuta fata de sarcinile normale. Din acest motiv, determinarile de translucenta nucala au devenit utile in screening-ul sindromului Down.

nDeterminarea PAPP-A impreuna cu free beta-HCG in trimestrul I de sarcina (saptamanile 10-13+6 zile de sarcina) detecteaza sindromul Down in aproximativ 63% din cazuri.

nDaca la cei 2 parametri se adauga marimea translucentei nucale, rata de detectie a sindromului Down atinge 86% (rata de rezultate fals pozitive este de 5%). Astfel, aceasta evaluare combinata - biochimica si ecografica - devine mai eficienta decat screening-ul de trimestru II (triplu test).

nPentru trisomia 18 screening-ul prenatal de trimestrul I este la fel de eficient ca screening-ul de trimestrul II.

nExista o serie de "semne" ecografice care nu corespund unor malformatii specifice dar sunt asociate cu malformatiile : translucenta nucala, polihidramnios, oligoamnios, hidrops fetal, restrictia de crestere intrauterina precoce se asociaza de obicei cu malformatie.

Screening-ul de trim. II

nSe efectueaza intre 18-22 saptamani de sarcina, pe langa biometria fetala este importanta examinarea cantitatii de lichid amniotic.

Screening-ul de trim. III

nSe efectueaza intre 30-32 saptamani de sarcinasi este important mai ales pentru a urmariidezvoltareafetala. Uneori acum se pot depista unele malformatii care devin vizibile acum : cardiace, tract gasto-intestinal, tract urinar.

Farmacologie perinatala

nExpunerea teratogena in primele 2- 3 saptamani dupa conceptie poate avea un efect tot sau nimic, adica ori nu are nici un efect ori sarcina este pierduta.

nPerioada cea mai vulnerabila este perioada de organogeneza care incepe din saptamana a 3-a pana in  saptamana a 8-a post conceptie sau saptamana a 10-a dupa data ultimei menstruatii.

nDupa aceasta perioada embrionul se caracterizeaza in primul rand prin cresterea organelor, astfel ca poate sa apara o restrictie de crestere la nivelul SNC sau gonadal.

nUn agent teratogen actionand pe parcursul organogenezei poate determina moarte celulara,alterarea dezvoltarii tisulare

( hiperplazie, hipoplazie, crestere asincrona ) sau poate interfera cu diferentierea celulara.

Antibioticele si agentii antiinfectiosi

Antibiotice

nPenicilina - inclusiv derivatii, amoxicilina si ampicilina au un grad mare de siguranta atat pentru mama cat si pentru fat.

nPenicilina este o beta-lactamina care se administreaza per oral, im, iv.Amoxicilina si Ampicilina se pot administra in infectiile urinare cu enterococ dar alti agenti patogeni sunt rezistenti asa ca administrarea lor va fi selectiva.

nAmoxicilina cu acid clavulanic ( Augmentin) combina o beta - lactamina cu un inhibitor de  beta- lactadaza ceea ce ii extinde aria de aplicare si se poate folosi neavand efecte teratogene.

nCefalosporinele sunt sigure d.p.d.v. teratogen si se pot folosi atat in sarcina cat si in perioada de alaptare.

nClindamicina - este o macrolida care actioneaza asupra ribozomului bacteriei prevenind transcriptia.Se foloseste la tratarea vaginozelor bacteriene la care Metronidazolul este de prima intentie.

nEste rezervat pentru infectiile anaerobe si este sigur in perioada de alaptare.

nMetronidazolul - inhiba sinteza proteinelo bacteriene.

nS-ar putea sa aiba efecte teratogene la om, dar este sigur in perioada de alaptare, chiar daca unii recomanda intreruperea alaptarii 12-24 ore dupa administrarea a 2 g de metronidazol.

nAminoglicozidele - inhiba sinteza proteinelor bacteriene.

nPoate fi folosit pentru tratarea pielonefritelor severe cu infectii gramm-negative, dar administrarea materna este asociata cu ototoxicitate la fat.

nEste sigur in perioada de alaptare

nTrimethoprim- sulfamethoxazol - aceasta combinatie inhiba metabolismul acidului folic si este foarte efectiv pe infectiile urinare.

nNu au fost declarate efecte teratogene dar se recomanda evitarea administrarii in primul trimestru de sarcina.

nEste sigur in perioada de alaptare

nNitrofurantoin - inhiba sinteza proteinelor si celulelor bacteriene.

nPoate induce anemie hemolitica la pacientii cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza si deoarece hematiile nou-nascutului sunt deficitare in reducerea glutationului se contraindica administrarea lui pana la termen cu toate ca nu a fost raportata nici o anemia hemolitica la nou-nascut.

nEste compatibil cu alaptarea.

nEritromicina - si azitromicina inhiba sinteza proteinelor si celulelor bacteriene.

nEste compatibila cu alaptarea.

Agenti antivirali

nAcyclovir, Valacyclovir - nu au determinat malformatii, pot fi administrati in infectiile cu herpes, hepatita, varicella pneumoniae.

nCel mai sigur este trimestrul III

nTratament SIDA - in afara de inhibitorii de proteaze ( PIs), care nu au fost inca bine studiati, restul se pot administra in sarcina si alaptare.

Tratamentul patologiei cailor respiratorii superioare

nAtunci cand  un guturai nu este complicat cu o suprainfectie este suficienta administrarea de antihistaminice, decongestionante si antitusive.

nAntihistaminice - multe dintre ele sunt sigure pe parcursul sarcinii si pot fi administrate.

nDecongestionante Cele mai comune sunt simpatomimeticele care includ pseudoefedrina, fenilefrina.

nIn primul trimestru este bine de administrat preparate topice ca decongestionant nazal.

nAntitusive - codeina nu a fost niciodata asociata cu efectele teratogene.

Tratamentul astmului

nEste cea mai comuna patologie cronica respiratorie din sarcina.

nAgenti -simpatomimetici - se folosesc in crizele acute de astm.

nNu are risc teratogen.

nGlucocorticoizi - fara efect teratogen pentru glucocorticoizii inhalatori, dar administrarea sistemica poate creste riscul palatoschizisului.

nTeofilina - Nu are risc teratogen, se poate administra in sarcina si alaptare.

Analgezice, antiinflamatoare

nAspirina - actioneaza prin inhibarea ireversibila a enzimelor implicate in sinteza prostaglandinelor.

nAdministrarea in primul trimestru de sarcina, in doze mari este asociata cu un risc crescut de gastroschizis. Doze de 100 mg/zi sunt utilizate ca profilaxie a preeclampsiei.

nIndometacin , ibuprofen - pot determina inchiderea canalului arterial, astfel ca nu se recomanda inainte de 32 saptamani de sarcina.

nSunt compatibile cu alaptarea.

nAnalgezice opioide - traverseaza placenta dar nu se asociaza cu malformatii. Utilizarea lor in apropierea momentului nasterii pot determina depresie neonatala.

nSunt compatibile cu alaptarea

Tratamentul patologiei psihiatrice

nIn ultimii ani a crescut incidenta bolilor psihice ca depresia majora ( incidenta 15%) sau schizofrenia ( incidenta 8% - 10%).

nMedicamentele utilizate sunt considerate ,unele dintre ele, cu efect teratogen dar trebuie luat in considerare atat riscul fetal cat si cel matern.

nDaca medicatia trebuie obligatoriu administrata se va lua in considerare o eventuala malformatie de tub neural si se va urmari sarcina pentru depistarea eventualei malformatii ( triplu test, ecografie).

Vitamine si minerale

nSe utilizeaza complexele vitaminice cu adaus de acid folic care s-ar parea ca previne defectele de tub neural, fier, calciu si alte oligoelemente.

nSingura vitamina cu efect teratogen este vitamina A care administrata in doze de peste 10.000UI/zi poate produce defecte de tub neural.

nIn doze de sub 5.000 UI/zi se pare ca nu este periculoasa.

Utilizarea drogurilor

nMarihuana utilizata pe parcursul sarcinii nu are un efct teratogen clar, cocaina este asociata cu un risc crescut de apoplexie utero-placentara,ruperea prematura a membranelor, restrictie de crestere intrauterina, patologie neurologica.

nAmfetaminele se pare ca ar determina palatoschizis dar rolul lor nu este clar.

nAlcoolismul matern duce la sindromul alcoolic fetal caracterizat prin dismorfism facial si retard mental.

nTabagismul duce la restrictia de crestere intrauterina, nastere prematura, moarte fetala.

Agenti anticonvulsivanti

nEpilepsia este cea mai comuna patologie neurologica din sarcina.

nToate drogurile antiepileptice traverseaza placenta avand si un potential rol teratogen.

nFenitoina - determina un sindrom care include anomalii craniofaciale, ale mainii, retard mental.Este compatibil cu alaptarea.

nCarbamazepina -determina aceleasi malformatii ca si fenitoina. Este compatibila cu alaptarea.

nFenobarbitalul - se asociaza cu malformatii cardiace, cheilognatoschizis.

Anticoagulante

nTrombembolismul apare de la 0,5 pana la 3 cazuri la 1000 nasteri.

nTratamentul consta in administrarea de Heparina. Heparina se utilizeaza initial dupa care la 3-5 zile se inlocuieste cu heparina subcutanata cu greutate moleculara mica.

nNu este recomandata terapia anticoagulanta cu warfarina care este teratogena.

Examinarea radiologica

nEfectul teratogen depinde de varsta gestationala si de doza de exunere .

nEfect letal pot sa aiba si doze mai mici de 5 razi in perioda de preimplantare, dar de la 9 zile postconceptie sunt necesari 25-50 razi.

nMalformatiile apar intre zilele 9 si 60 postconceptie, la o expunere de 10 razi.

nComputertomografia efectuata in trimestrul II si III de sarcina poate induce leucemia la copil la o expunere de 1-2 razi.

Terapii alternative

Terapiile complementare si alternative includ

acupunctura,

acupresura,

masajul,

aromoterapia,

fitomedicina.

In ceea ce priveste fitoterapia marea varietate de preparate din plante pot sa contina ingrediente care inca un au fost studiate.