Farmacocinetica

Farmacocinetica

Farmacocinetica: Parametrii farmacocinetici

Farmacocinetica studiaza fenomenele care intervin in procesele de absorbtie, distributie, biotransformare si eliminare a medicamentelor si metabolitilor lor din organism, cu referire la aspectele calitative ale acestor etape.

Principalii parametrii care constituie profilul farmacocinetic al unui medicament sunt:

a)     Concentratia plasmatica (C)

b)     Biodisponibilitatea (Bd)

c)     Timpul de injumatatire (T1/2)

d)     Volumul aparent de distributie (Vd)

e)     Clearance-ul medicamentului (Cl)

a)     Concentratia plasamatica

Exprima direct, disponibilul de medicament pentru actiune. Mentionarea concentratiei plasmatice se impune in anumite cazuri:

pentru medicamente cu I.T. mic (digitalice, teofilina, litiu)

in cazul medicamentelor cu variatii mari de biodisponibilitate, pentru anumite forme farmaceutice (Digoxin, Acenocumarol, Fenitoina)

pentru medicamente al caror efect prezinta variatii individuale determinate de constitutia genetica (Hidralazina, Izoniazida)

cand exista risc de acumulare a medicamentului (insuficienta hepatica, insuficienta renala)

daca bolnavul nu coopereaza

Determinarea concentratiei plasmatice a medicamentului permite:

estimarea valorilor Vd si Cl pentru un anumit pacient

stabilirea dozei de incarcare (atac) si a dozei de intretinere a medicamentului, utilizand formulele:

D incarcare = Vd x C

D intretinere = Cl x C

unde: C = concentratia plasmatica a medicamentului

Vd = volumul de distributie

Cl = clearence-ul medicamentului

b)     Biodisponibilitatea

Este definita prin procentul (Bd%) sau fractia (F) de medicament disponibila pentru actiune (care ajunge in circulatia sistemica) si viteza cu care se desfasoara acest proces.

Prin definitie, pentru administrarea intravenoasa a unui medicament, biodisponibilitatea este 100% (sau F = 1).

Cand exista o corelatie directa intre concentratia plasmatica si efectul terapeutic al medicamentului, se pot utiliza urmatoarele formule de calcul ale biodisponibilitatii in functie de:

concentratia plasmatica a medicamentului:

Bd% = Cpo . 100

Cpiv

unde: Cpo si Cpiv sunt concentratiile plasmatice dupa administrarea orala respectiv intravenoasa a aceleiasi doze de medicament

aria de sub curba concentratiilor plasmatice functie de timp (ASCo pentru calea orala si ASCiv pentru calea intravenoasa):

Bd% = ASCo . 100

ASCiv

Biodisponibilitatea unui medicament administrat pe cale orala depinde de cel putin doi factori:

absorbtia substantei medicamentoase (conditionata de medicament, respectiv functionalitatea tractului gastro - intestinal, prezenta alimentelor, etc.)

efectul primului pasaj (cea mai importanta inactivare a medicamentelor dupa administrarea orala fiind datorata primului pasaj hepatic)

c)     Timpul de injumatatire

Este timpul necesar reducerii la jumatate a concentratiei plasmatice a unui medicament.

Timpul de injumatatire (t1/2) se poate determina:

grafic, din curba concentratie plasmatica functie de timp

prin calcul, cu formula:

t1/2 = ln 2 x Vd

Cl

sau

t1/2 = 0,693 x Vd

Cl

unde: Vd este volumul de distributie iar Cl clearance-ul medicamentului.

Cunoasterea valorii timpului de injumatatire este utila pentru:

aprecierea timpului in care se realizeaza concentratia plasmatica, in platou, a medicamentului (cand sunt administrate doze identice la intervale egale de timp sau daca medicamentul se administreaza in perfuzie continua, substanta se acumuleaza si atinge un platou, dupa un interval egal cu de 4 ori timpul de injumatatire);

stabilirea timpului in care se produce scaderea cu 50% sau chiar la zero a concentratiei plasmatice in platou, dupa o anumita modificare a tratamentului

d)     Volumul aparent de distributie

Este definit ca volumul total de lichid in care s-a produs distributia medicamentului.

Volumul de distributie se calculeaza cu formula:

Vd = D (mg) . 100

C (mg/l)

unde C noteaza concentratia plasmatica initiala, iar D este doza de medicament administrat i.v.

Volumul de distributie se exprima in litri sau l/Kg corp.

Importanta: este util pentru calculul dozei de incarcare, respectiv a clearance-ului plasmatic al medicamentelor.

e)     Clearance-ul medicamentelor

Clearance-ul unui medicament este parametrul farmacocinetic care indica viteza de epurare a medicamentului (v) raportata la concentratia medicamentului (c) in lichidul biologic:

Cl = v

c

Poate fi definit: - clearance-ul plasmatic

- clearance-ul unui organ (renal, hepatic, al altor organe)

- clearance-ul sistemic total

Clearance-ul plasmatic (Clp) al unui medicament reprezinta volumul de plasma epurat de medicament in unitatea de timp (ml/min.).

Se calculeaza cu formula:

Clp = Ke x Vd

unde Ke este constanta de epurare propriu-zisa a medicamentului, iar Vd volumul de distributie in conditii de echilibru.

Valoarea Clp este utila pentru calculul dozei de intretinere a medicamentului.

Clearance-ul unui organ, indica eficienta cu care organul respectiv (rinichi, ficat) epureaza plasma de medicament. El este dependent de clearance-ul intrinsec al organului (rinichi, ficat) deci de capacitatea maxima intrinseca a organului de a epura plasma de medicament si de perfuzia cu sange a organului.

Daca clearance-ul intrinsec este mult mai mare decat perfuzia cu sange a organului, epurarea este dependenta de fluxul sanguin care trece prin organul respectiv (ficat, rinichi).

Clearance-ul sistemic total (Clt), reprezinta suma clearance-urilor organelor implicate in procesul de epurare a medicamentelor:

Clt = Clp + Clhepatic + Cl altor organe

Pentru fiecare dintre urmatoarele exemple, un singur raspuns este corect; alegeti raspunsul corect si explicati alegerea facuta.

1. Pacientul R.P. este internat cu diagnosticul pneumonie bacteriana cu Klebsiella pneumonie tulpina sensibila la Tobramicina. Tobramicina are urmatoarele valori: Vd = 40 l si Cl = 80 ml/minut.

Daca dorim sa obtinem rapid o concentratie plasmatica eficace de 4 mg/l, care este doza de incarcare care trebuie administrata intravenos bolnavului ?

(A) 0,1 mg (B) 10 mg (C) 115,2 (D) 160 (E) nici una dintre acestea

D incarcare = Vd x Cpl = 40 l x 4 mg/l = 160 mg

Raspuns: B

2. In cazul aceluiasi pacient, pentru mentinerea in continuare a concentratiei plasmatice eficace, calculati doza de intretinere necesara administrarii i.v. a Tobramicinei, la interval de 6 ore, pentru a mentine o concentratie plasmatica in platou de 4 mg/l.

(A) 0,32 mg (B) 115 mg (C) 160 mg (D) 230 mg (E) 125 mg

Dintretinere = Cpl x C1 = 4 mg/l x 0,08 l/min.

= 0,32 mg/min.

= 0,32 mg/min. x 60 min./ora x 6 ore =

= 115,2 mg/doza (administrata la 6 ore)

Raspuns: B

3. Desi au fost respectate toate principiile terapeutice, la un pacient digitalizat, au aparut semne de supradozaj. S-a determinat concentratia plasmatica a Digoxinei de 4 ng/ml; tiind ca Digoxina are valoarea t1/2 = 1,6 zile, iar functia renala a pacientului este normala, cate zile trebuie intrerupt tratamentul cu Digoxin pentru a aduce concentratia plasmatica a digitalicului la valoarea terapeutica de 1 ng/ml ?

(A) 1,6 zile (B) 2,4 zile (C) 3,2 zile (D) 4,8 zile (E) 6,4 zile

Deoarece dupa 1,6 zile (T1/2) concentratia plasmatica scade la 2 ng/ml, se va ajunge la concentratia terapeutica dupa 2 x 1,6 zile = 3,2 zile.

Raspuns: (C)

4. La un pacient cu infarct miocardic acut a aparut o aritmie ventriculara severa. S-a introdus in tratament Xilina, in perfuzie i.v. cu doza de 1,92 mg/min.

Parametrii farmacocinetici medii ai Xilinei sunt: Vd = 771, C1 = 640 ml/min., T1/2 = 1,8 h. Concentratia plasmatica in platou va fi de:

(A) 40 mg (B) 3,0 mg /l (C) 0,0025 mg/l (D) 7,2 mg/l (E) 3,46 mg/l

Doza = Cpl in platou x C1

1,92 mg/min = Cpl in platou x 640 ml/min

Concentratia plasmatica in platou = 1,92 mg/min = 0,003 mg/ml = 3 mg/l

640 ml/min.

Raspuns: (B)

5. Verapamilul si Fenitoina sunt medicamente epurate prin metabolizare hepatica. Verapamilul are un clearance de 1,5 l/min, aproximativ egal cu fluxul sanguin hepatic, iar Fenitoina are un clearance de 0,1 l/min. Daca aceste medicamente sunt coadministrate cu un inductor enzimatic (Fenobarbital) care dintre urmatoarele situatii este cea posibila ?

(A)    Clearanceul ambelor medicamente se va diminua;

(B)    Clearanceul ambelor medicamente va creste;

(C)    Clearanceul Verapamilului ramane neschimbat in timp ce clearanceul Fenitoinei va creste;

(D)    Clearanceul Fenitoinei ramane nemodificat, iar clearanceul Verapamilului va creste.

Verapamilul are un clearance hepatic care indica o metabolizare atat de rapida incat epurarea sa este limitata numai de fluxul sanguin hepatic; o crestere a activitatii enzimelor hepatice nu poate influenta (creste) epurarea sa. Epurarea Fenitoinei este vizibil limitata de rata sa de metabolizare (are un clearance mult mai mic decat valoarea fluxului sanguin hepatic). Deci, clearanceul Fenitoinei poate creste daca un medicament co-administrat determina stimularea activitatii enzimelor microzomiale hepatice. Raspuns: (C)

6. Medicamentul X are un indice terapeutic mic. Concentratia sa plasmatica toxica este de 150 mg/l, iar concentratia plasmatica terapeutica este de 100 mg/l; timpul de injumatatire este de 6 ore. Pentru mentinerea concentratiei plasmatice la valoarea de 100 mg/l cel mai potrivit ritm de administrare ar fi:

(A) o data/zi (B) de 2 ori/zi (C) de trei ori /zi (D) de 4 ori/zi (E) nici unul dintre acestea

Raspuns: Medicamentul X are:

concentratia plasmatica terapeutica = 100 unitati

concentratia plasmatica toxica = 150 unitati

Daca doza administrata ar fi de 150 unitati, dupa 6 ore (= T1/2 al medicamentului) ea s-ar reduce la 75 de unitati (o valoare mai mica decat concentratia plasmatica terapeutica) deci, chiar si cel mai scurt interval de timp propus (de 4 ori/zi, sau la 6 ore) este prea lung.

Raspuns: (E)