INTERSEXUALITATI

Tinand cont de complexitatea secventei de evenimente care se desfasoara, in cascada, intre saptamanile 6-14 de dezvoltare embrionara, nu trebuie sa ne surprinda faptul ca apar si erori. Multe dintre aceste erori pot duce la ambiguitate sexuala sau o discordanta intre sexul cromozomial si aspectul organelor genitale externe generand anomalii cunoscute sub numele de intersexualitati.

Termenul de intersexualitate este in general rezervat pacientilor care prezinta organe genitale ambigui. In functie de structura gonadelor intersexualitatea a fost clasificata in trei categorii: pseudohermafroditismul masculin (PHM), pseudohermafroditismul feminin (PHF) si hermafroditismul adevarat.

Existenta unor organe genitale externe ambigui la un nou-nascut nu permite distinctia intre un baiat cu PHM sau o fetita cu PHF deoarece, intre aspectul normal al organelor genitate masculine si feminine exista un spectru larg de tablouri patologice datorate masculinizarii incomplete ale unui individ de sex ♂ sau virilizarii unei persoane de sex ♀.

Pseudohermafroditismul masculin

La indivizii cu pseudohermafroditism se intalneste tesut gonadal apartinind unui singur sex. Organele genitale externe sunt de regula ambigui sau de sex opus celui cromozomial. Prin urmare in cazul PHM cariotipul este cel mai adesea 46, XY, organele genitale sunt ambigui dar predominant feminine, fenotipul este feminizat iar gonadele sunt reprezentate de testicule.

In aceasta grupa sunt incluse afectiuni cu substrat heterogen, aberatii cromozomiale fiind prezente la numai cca. 5% dintre copii cu PHM.

Feminizarea testiculara este una dintre cele mai frecvente intersexualitati umane, avand o incidenta de aprox. 1/10.000. Acest sindrom reprezinta o situatie determinata genetic de reversie a sexului fenotipic. Cariotipul este normal, 46, XY.

La nastere nimic nu sugereaza prezenta unei intersexualitati. Uneori insa, in canalele inghinale pot fi simtite doua formatiuni cu dimensiuni si consistenta similare cu cele ale testiculelor. Organele genitale externe sunt feminine dar deoarece testiculele au functionat in perioada de organogeneza, uterul, trompele uterine si treimea superioara a vaginului sunt absente.

La pubertate apar fenomene de feminizare, se dezvolta sanii, pilozitatea pubiana si axilara este redusa iar vaginul este scurt si orb. Malformatiile congenitale sunt, de obicei, absente. Diagnosticul este usor de stabilit dupa pubertate cand amenoreea primara este cea care determina examinarea medicala. Investigatiile stabilesc absenta cromatinei sexuale, cariotipul 46, XY si un nivel crescut al testosteronului. Dezvoltarea in sens feminin a organelor genitale externe in prezenta unor valori normale ale testosteronului indica o rezistenta a organelor tinta fata de androgeni. S-a stabilit faptul ca feminizarea testiculara este cauzata de absenta (la nivelul organelor tinta) receptorilor pentru testosteron. Astfel, desi testosteronul se sintetizeaza, masculinizarea este blocata. La indivizii afectati au fost evidentiate deletii si mutatii punctiforme la nivelul genei care contine informatia necesara sintezei receptorilor pentru androgeni, gena localizata pe cromozomul X.

In cazul sindromuli Reifenstein insensibilitatea la testosteron este incompleta. Baietii afectati au testicule de dimensiuni mici, hipospadias si ginecomastie.

Deficientele de sinteza ale testosteronului reprezinta o alta cauza importanta a PHM. Sinteza testosteronului poate fi afectata de deficitul oricareia dintre enzimele implicate in transformarea colesterolui in testosteron. Intrucat biosinteza de testosteron urmeaza aceleasi cai in celulele Leydig si in celulele corticosuprarenalei, sinteza steroidica este deficitara in ambele organe ducand la o deficienta a cortizolului a carei expresie clinica este reprezentata de insuficienta suprarenaliana. In functie de gradul blocajului enzimatic, organele genitale externe sunt de tip feminin sau ambigui. Deficienta 5a-reductazei blocheaza conversia testosteronului in dihidrotestosteron cu consecinte evidente exclusiv la baieti. Acestia prezinta o forma particulara de PHM cu organe genitale externe ambigui la nastere dar cu puternice semne de virilizare la pubertate. Testiculele se gasesc in abdomen sau in canalul inghinal, pilozitatea faciala si corporala este redusa iar ginecomastia este absenta. Acest tip de intersexualitate este rar, exceptie facand un izolat din Republica Dominicana unde incidenta atinge 1% din nou-nascuti. In aceasta populatie multi nou-nascuti au fost declarati fete si crescuti ca atare. La pubertate au aparut insa fenomene accentuate de masculinizare si sexul social a fost schimbat fara consecinte sociale majore.

O alta cauza care poate genera PHM este mozaicismul 45, XO/46, XY. Fenotipul acestor persoane este extrem de variabil de la forme cu semne de sindrom Turner, la barbati normali sau chiar hermafroditi adevarati. O mica proportie dintre indivizii cu aceasta conformatie genetica prezinta organe genitale externe ambigui, dar predominant feminine, in timp ce gonadele sunt reprezentate de testicule.

Pseudohermafroditismul feminin

Pseudohermafroditismul feminin reprezinta o categorie bine definita de intersexualitati caracterizata prin prezenta ovarelor la persoane cu organe genitale externe ambigui dar masculinizate si fenotip virilizat. Cu relativ putine exceptii virilitatea este secundara. Sursa de androgeni poate fi endogena, suprarenala (o eroare in metabolismul corticoizilor) sau ovarul (o tumoare virilizanta) sau exogena (hormoni androgeni administrati mamei in timpul sarcinii in perioada de organogeneza). Intensitatea anomaliilor genitale este conditionata de momentul in care au actionat hormonii. Daca hormonii actioneaza inainte de saptamana a 12-a, apar malformatii genitale majore.

Hiperplazia congenitala a suprarenalei reprezinta cea mai importanta cauza a ambiguitatii genitale externe la femei. Ea este datorata unei erori inascute de metabolism, se transmite autosomal recesiv si are o incidenta de 1/5.000-1/7.000 de nasteri. Se cunosc mai multe tipuri fiecare dintre ele fiind datorat unui defect enzimatic diferit in formarea cortizolului. Nivelul scazut al cortizolului determina, printr-un mecanism de feed-back, o crestere a secretiei de ACTH care va induce hiperplazia corticosuprarenalei si o hipersecretie de androgeni. Prezenta unei cantitati crescute de androgeni in decursul embriogenezei determina virilizarea organelor androgen-dependente. Cromatina de sex este prezenta iar cariotipul este 46, XX. Excesul de androgeni nu modifica organele genitale ale embrionului de sex masculin.

Cea mai comuna forma de hiperplazie congenitala suprarenala este datorata deficientei de 21-hidroxilaza, care va determina o incapacitate de sinteza a cortizolului si aldosteronului in timp ce sinteza de androgeni va creste. Lipsa cortizolului si aldosteronului va duce, la scurt timp dupa nastere, la colaps circulator si moarte daca nu se administreaza copilului un supliment de electroliti si hormonii adecvati. Lipsa celor doi hormoni (cortizolul si aldosteronul) va afecta si embrionii de sex masculin, chiar daca organele genitale vor fi normal conformate. Mai rar, hiperplazia congenitala a suprarenalei poate fi cauzata de deficiente in 11b-hidroxilaza, 3b- dehidrogenaza sau (foarte rar) 17a-hidroxilaza si 17, 20-liaza.

Hermafroditismul adevarat

Hermafroditismul adevarat este cea mai putin intalnita intersexualitate umana. Prin definitie, un hermafrodit trebuie sa prezinte atat tesut ovarian care sa contina foliculi si stroma, cat si tesut testicular care contine tubuli.

Dupa tipul gonadelor, hermafroditismul adevarat a fost clasificat in trei categorii:

lateral cand exista un ovar de o parte si un testicul de cealalta parte;

unilateral cand se evidentiaza de o parte un ovotest (o combinatie de tesut ovarian si testicular) iar de cealalta parte un testicul sau ovar;

bilateral, daca de ambele parti exista ovoteste.

Organele genitale externe sunt in general ambigui si doar extrem de rar pot fi normal conformate. Principalul simptom care atrage atentia inca de la nastere, si pentru care se solicita consultul medical, este aspectul anormal al organelor genitale externe. Aproximativ 40% dintre pacienti prezinta o dezvoltare anormala a glandelor mamare. Alte simptome care pot atrage atentia sunt hematuria la pacientii considerati barbati sau amenorea la pacientele considerate femei.

De cele mai multe ori copii cu hermafroditism sunt declarati baieti.cu criptorhidie sau hipospadias. La pubertate fie fenomene de feminizare, fie de masculinizare. Aproximativ 80% dintre copii cu hermafroditism adevarat au cariotipul 46, XX, 10% au 46, XY iar restul de 10% au diferite mozaicuri.

Originea intersexualitatii este inca plina de necunoscute, fiind greu de explicat aparitia tesutului testicular in lipsa cromozomului Y. La cea mai mare parte a pacientilor cu cariotip 46, XX, au fost evidentiate pe cromozomul X secvente de ADN caracteristice cromozomului Y, rezultate probabil in urma unui crossing-over intre cromozomii X si Y in meioza I a spermatogenezei. Se apreciaza ca in alte cazuri segmente de pe Y pot fi translocate pe autosomi.

Daca diagnosticul a fost stabilit imediat dupa nastere, copii vor fi considerati fete iar gonadele vor fi extirpate inainte de pubertate. In situatia in care exista ovare iar intersexuatul a fost declarat fata, ovarele se vor pastra.

IMPLICATII CROMOZOMIALE IN INAPOIEREA MINTALA

Debilitatea mintala ridica, prin frecventa sa care in populatia generala variaza intre 2-5%, serioase probleme de ordin medical si social. Inapoierile mintale pot fi clasificate in inapoieri mintale severe cu C.I. sub 50 si inapoieri mintale moderate cu C.I. cuprins intre50-70.

Inapoierea mintala poate fi generata de numerosi factori printre care si cei genetici. Orice tentativa de a stabili originea tulburarii trbuie sa includa analiza familiei si istoria sarcinii. Existenta altor rude handicapate constituie un puternic argument in favoarea ipotezei ca deficienta este conditionata genetic monogenic sau poligenic. Inapoierea mintala poate fi insa indusa si de alti factori precum: infectii intrauterine, stari de hipoxie, agenti toxici, carente alimentare pre- si postnatale care daca sunt suficient de prelungite antreneaza leziuni ireversibile ale sistemului nervos central. Aceleasi consecinte pot avea si tulburarile biochimice (fenilcetonuria si diabetul zaharat) ale mamei

Practic, toate sindroamele determinate de modificari numerice ale autosomilor se caracterizeaza prin inapoiere mintla severa. Cel mai important dintre ele este sindromul Down, copii afectati constituind cca. 10% dintre handicapatii mintal institutionalizati. In sindroamele gonosomale inapoierea mintala nu este constanta iar cand exista este mai putin importanta decat in sindroamele autosomale. In randurile indivizilor cu sindrom Klinefelter inapoierea mintala apare cu o frecventa de sapte ori mai mare decat in randurile populatiei martor. S-a constatat ca C.I scade insa paralel cu cresterea numarului de cromozomi X.

Datele existente arata ca frecventa anomaliilor cromozomiale este de aproximativ 20 de ori mai mare la pacientii cu retardare mintala decat in populatia generala, un numar important de inapoiati mintal fiind consecinta modificarilor cantitative sau calitative ale patrimoniului cromozomial. Retardarea mintala este constanta la purtatorii unor aberatii autosomale atat in cazul excesului cat si al deficitului de material genetic. Este interesant de semnalat faptul ca cu cat anomalia cromozomiala este mai putin compatibila cu viata, cu atat sunt mai grave tulburarile psihice la supravietuitori.

Cromozomii markeri aditionali reprezinta in ordinea frcventei cel de-al doilea grup de anomalii cromozomiale implicate in inapoierea mintala. Pacientii purtatori ai unor astfel de aberatii structurale formeaza un grup heterogen atat din punct de vedere clinic cat si citogenetic. Exceptand retardarea mintala, prezenta cromozomilor markeri aditionali nu poate fi asociata cu un fenotip particular iar semnificatia lor biologica nu poate fi determinata cu certitudine. Cromozomii markeri aditionali apar la 1/3.000 de nou-nascuti si nu se asociaza, de obicei, cu anomalii fenotipice. La pacientii retardati mintal frecventa lor este de 10-13 ori mai mare.

Se apreciaza ca si prezenta unor rearanjamente structurale echilibrate ar putea avea o semnificatie etiologica in retardarea mintala. Daca incidenta translocatiilo robertsoniene nu este crescuta la persoanele cu deficit intelectual, exista in schimb o crestere de 6-7 ori a frecventei translocatiilor reciproce si de aproape 14 ori a inversiilor. S-a constatat ca este vorba mai ales de o crestere a incidentei rearanjamentelor aparute de novo si mai putin a celor cu caracter familial.

Cercetarile au aratat ca frecventa variantelor cromozomiale normale precum satelitii mariti pe unul din cromozomii grupei G sau prezenta unor cromozomi Y de dimensiuni mari,este mai mare la persoanele internate in spitalele de psihiatrie decat la populatia martor.

Inapoierea mintala legata de cromozomul X

S-a constatat ca incidenta inapoierii mintale este semnificativ crescuta in randul baietilor, comparativ cu fetele. Conform celei mai simple ipoteze, o parte din inapoierea mintala ar trebui sa fie conditionata de mutatii recesive situate pe cromozomul X. Aceasta ipoteza a fost sustinuta si de observatiile potrivit carora dupa nasterea unui baiat handicapat, riscul recurentei depinde de sexul viitorului copil, fiind mai mare daca copilul este baiat iar mamele inapoiate mintal au mai multi baieti afectati decat fete.

Cel mai frecvent caz de inapoiere mintala legata de cromozomul X este cunoscut ca sindromul cu sit fragil in X sau MOMX (macroorhidie si marker X). Aceasta anomalie poate fi considerata mai degraba ca fiind datorata unei mutatii genice decat unei aberatii cromozomiale. Ea este cea mai comuna cauza inapoierii mintale mostenite si prima anomalie in care s-a identificat o mutatie dinamica. Prima descriere dateaza din 1969 insa semnificatia aberatiei cromozomiale care o cauzeaza a fost pe deplin inteleasa abia in 1977. Aspectele moleculare ce stau la baza acestui sindrom au fost descoperite in 1991.

Sindromul cu sit fragil in X apare cu o incidenta de 1/2.000 de barbati si raspunde de 4-8% din cazurile de inapoiere mintala din randul barbatilor.

Indivizii afectati se disting prin macroorhidie, dismorfie faciala sugestiva cu fata lunga, frunte lata, eversarea buzei inferioare, urechi mari si insuficient rulate, hiperextensibilitatea ligamentelor si prolaps de valva mitrala. Inapoierea mintala este variabila si se asociaza cu tulburari de vorbire si de comportament.

Numele de sindrom cu sit fragil in X deriva de la aspectul cromozomului X care prezinta in apropierea capatului bratului lung (Xq27.3) un sit fragil, adica o portiune care apare (la nivelul ambelor cromatide) ca necolorata si care se poate rupe foarte usor. Datorita acestui din urma aspect, detectarea sitului fragil necesita utilizarea unor tehnici speciale, tehnici care permit evidentierea sa in cca. 50% din celulele unui barbat afectat. Detectarea situsului fragil la femeile purtatoare este insa mult mai dificila, studiile citogenetice nefiind intotdeauna suficiente pentru identificarea femeilor purtatoare. Altfel spus, un raspuns pozitiv la testele citogenetice poate confirma statulul de purtator in timp ce un raspuns negativ (absenta situsului fragil) nu poate exclude posibilitatea ca femeia sa fie purtatoare.

Pe hartile genetice situsul fragil este cunoscut sub numele de locus FRAXA. Mutatia la nivelul acestui locus consta in cresterea dimensiunii unei portiuni situate inspre capatul 5’(netradus) al genei FMR-1. Aceasta regiune contine o secventa de trei nucleotide (CGG) ce se repeta. In ADN-ul persoanelor sanatoase tripletul CGG se repeta de 10-50 de ori iar aceasta caracteristica se transmite in mod stabil descendentilor. Cresterea numarului acestor secvente repetate de la 50 la 200 face ca secventa repetata sa devina instabila ducand la aparitia unei stari premutationale. Un barbat care poarta o astfel de premutatie este normal dar transmite premutatia tuturor fetelor sale care vor fi si ele normale, dar prezinta un risc crescut ca in timpul meiozei numarul de secvente repetate sa creasca depasind numarul critic de 200, fapt ce va determina aparitia unei mutatii. Acest proces de crestere a numarului de triplete repetate este cunoscut sub numele de expansiune. La nivel molecular, acest proces duce la suprimarea transcrierii genei FMR-1 prin hipermetilare fapt ce pare a fi responsabil de simptomele clinice intalnite la barbati.

Un alt sit fragil, adiacent lui FRAXA a fost identificat in regiunea Xq28 si denumit FRAXE. Mutatia la nivelul acestui locus se realizeaza tot prin expansiunea tripletului CGG si apare cu o frecventa de 13 ori mai mica decat mutatia FRAXA. Barbatii care poarta aceasta mutatie pot avea o inteligenta normala sau pot fi usor retardati. Recent a fost descoperit un al treilea sit fragil situat in apropierea primelor doua si notat FRAXF.

INDICATIILE INVESTIGATIILOR CITOGENETICE

Asa cum se poate observa din cele prezentate pana in prezent in acest capitol aberatiile cromozomiale pot avea efecte si urmari foarte variate. In consecinta este necesar ca in cazurile de multiple anomalii congenitale, retardare mintala neexplicata, ambiguitate sexuala sau anomalii de dezvoltare sexuala, sterilitate, avorturi spontane recurente, sindroame de fragilitate cromozomiala, sa se indice analiza citogenetica.

Cercatarea citogenetica este indicata intr-un numar bine definit de circumstante dintre care enumeram:

1.     copil cu multiple anomalii congenitale, daca malformatiile nu se incadreaza intr-un sindrom cu transmitere mendeliana. In acest caz analiza citogenetica este necesara atat pentru stabilirea cu certitudine a diagnosticului si evitarea unor investigatii ulterioare inutile si uneori traumatizante, cat si pentru stabilirea cu mai multa acuatete a riscului recurentei.

Investigarea se impune chiar in cazul in care diagnosticul clinic pare cert, precum in cazul sindromului Down deoarece exista copii cu malformatii ce sugereaza acest sindrom dar care se incadreaza in alte sindroame. Odata cu copilul afectat se impune si analiza cromozomiala a parintilor. pentru a putea stabili cu certitudine diagnosticul citogenetic al copilului si riscul recurentei.

Asa cum se poate observa din cele prezentate pana in prezent in acest capitol aberatiile cromosomiale pot avea efecte si urmari foarte variate. In consecinta este necesar ca in cazurile de multiple anomalii congenitale, retardare mintala neexplicata, ambiguitate sexuala sau anomalii de dezvoltare sexuala, sterilitate, avorturi spontane recurente, sindroame de fragilitate cromosomiala, sa se indice analiza citogenetica.

Realizarea analizei cromosomiale pentru fiecare copil cu multiple anomalii congenitale este necesara pentru:

stabilirea cu certitudine a diagnosticului si evitarea unor investigatii ulterioare inutile si uneori traumatizante;

stabilirea cu mai multa acuatete a riscului recurentei;

informatii asupra prognosticului bolii si detalii in ce priveste

Aberatiile cromosomiale sunt raspunzatoare de cel putin 17% din cazurile de retardare mintala datorata factorilor genetici.

2.   copil cu malformatii multiple dar discrete.Probabilitatea de a descoperi o aberatie cromozomiala creste daca acest copil prezinta o intarziere a cresterii intrauterine si postnatale.

3.   copil cu ambiguitate sexuala sau anomalii de dezvoltare sexuala. Nasterea unui copil cu organe genitale ambigui trebuie privita ca o urgenta medicala nu numai din considerente emotionale (pentru a linisti ingrijorarea parintilor) dar si pentru a

Aberatiile cromozomiale sunt raspunzatoare de cel putin 17% din cazurile de retardare mintala datorata factorilor genetici.