Cunostinta va deschide lumea intelepciunii - Referate profesionale unice

Acasa » familie » medicina
Mecanisme imune implicate in protectia antiinfectioasa

Mecanisme imune implicate in protectia antiinfectioasa

MECANISME IMUNE IMPLICATE IN PROTECTIA ANTIINFECTIOASA

BARIERE DE PROTECTIE DE SUPRAFATA

Tesuturile aflate la suprafata organismelor, in permanent contact cu mediul de viata asigura o protectie eficienta fata de majoritatea agentilor patogeni cu conditia conservarii integritatii lor. Barierele externe reprezinta nu numai un simplu baraj mecanic ci si unul biochimic care completeaza activitatea de filtre selective a acestora. In categoria de „invelis extern” sunt incluse pielea si mucoasele, care se opun influentelor nocive atat prin integritate cat si prin procesele de inlocuire, secretii glandulare normale sau modificate, miscarea cililor vibratili, productia de pigmenti si de substante cu activitate antibacteriana. (Saragea M. -1987).

Pielea este unul dintre organele cu importanta deosebita in protectia antimicrobiana. Functia sa protectoare mecanica se realizeaza prin sinteza de keratina care impregneaza stratul superficial, carnos. Un numar mare de bacterii sunt indepartate prin descuamarea acestui strat.

Melanina, pigment derivat din tirozina prin interventia tirezinazei si dopazei, asigura protectia impotriva radiatiilor ultraviolete si mentine troficitatea pielii.

Glandele cutanate, sebacee si sudoripare, prin produsii de secretie contribuie la realizarea barierei mecanice dar si a celei biochimice prin formarea filmului hidrolipidic superficial, o pelicula cu pH acid – „mantia acida”. In situatiile in care capacitatea de tamponare a pH-ului substantelor de contact, cu alcalinitate excesiva, acest mecanism este plusat prin interventia CO, care difuzeaza prin epiderma (Saragea M. -1987).

Compozitia chimica a stratului cornos descuamativ

(dupa Saragea M. -1987)

Componente	Straturi superficiale	Stratul lucid
Seleroproteine
Substante hidrosolubile: aminoacizi liberi, acid piroglutamic, lactic, citric, formio si uric, glucozamina, creatinina si uree, hidrati de carbon, electroliti: Fe, Cu, Mg, Ca, K, Na, PO, Cl
Constituenti lipidici: acizi grasi liberi, hidrocarburi, parafinice, ceara si esteri, sterolici, trigliceride, steroli liberi, digliceride, monogliceride, fosfolipide, 7-dihidrocolesterol si 17-cetosteroizi
Apa

Flora bacteriana epifita prezenta pe suprafata pielii se opune dezvoltarii unor bacterii patogene. Astfel Prepionibacterium acues poate intarzia colonizarea cu Staphylococcus aureus si Streptococcus pyogenes prin productia lipidelor cutanate antibacteriene. (Drutz D.J. -1983).

Majoritatea microorganismelor sunt incapabile de a traversa pielea intacta (virusul rabie, bacilul tuberculozei) realizarea acestui proces este neuniforma chiar la speciile care sunt capabile de penetrare (Brucele).

Arsurile grave, inducand leziuni cutanate extinse, se pot complica cu infectii localizate, sau chiar sistemice, aproximativ 10% din ele terminandu-se prin moarte (Saragea M. -1987).

Mucoasele (conjunctivala, respiratorie, gastrita, intestinala, genito-urinara) constituie bariere protectoare mai usor de depasit decat pielea, cu toate ca pe suprafata lor actioneaza o serie intreaga de mecanisme antimicrobiene fizice si chimice.

La nivelul mucoasei conjunctivale se exercita actiunea mecanica a lacrimilor, principala cale depurativa fiind canalul lacrimal. Protectia mucoasei respiratorii, suprafata de contact majora a organismului cu mediul este usurata prin prezenta cililor vibratili si a mucusului produs de glandele caliciforme. Pelicula de secretie bronhica formata dintr-o faza solida (fibre mucopolizaharidice, mucoproteine, acid sialic) si o faza lichida, continand un numar mare de germeni se deplaseaza in valuri, prin contractia (retractia) si destinderea cililor, ajungand la exterior prin tuse sau pe cale digestiva, dupa deglutire.

Cateva mecanisme de aparare la nivelul aparatului respirator uman sunt prezentate in schema urmatoare:

(dupa Saragea, 1987, modificat)

Caile superioare	- filtrare nasoesofagiana
	- aderenta la mucoasa
	- „interferenta” bacteriana
	- saliva (proteaze, lizozim)
	- IgA secretor
Epigleta Caile inferioare si alveole	- reflex de tuse
	- clearance mucociliar
	- factorii umorali: - IgA - complement
	- formatiuni limfoide: HALT
	- celule: limfocite, macrofage alveolare polimorfonucleare

Epiteliul gastric prezinta o structura celulara particulara, cu anastomoze intercelulare si desmozomi congeneri formand o structura de invelis continua, acoperita cu o pelicula de mucus autoprotectoare (anticlorhidropeptica) si antimicrobiana.

In intestin, indeosebi in portiunea sa proximala, rolul factorului mecanic este mai putin evident, dar in colon, unde grosimea mucoasei creste, el joaca un rol mai important. Prin defecare el elimina zilnic 10¹² bacterii (Drutz D.J.-1983). Descarcarile diareice au, pana la un punct, rol protector, crescand consecutiv peristaltismului accentuat numarul de germeni eliminati.

Prin urina, care scalda printr-o scurgere permanenta epiteliul cailor urinare, se elimina din organism numerosi agenti patogeni care nu s-au putut cantona in alte organe. Factorii de influenta ai fluxului urinar normal (stenoze, obstructii, golire incompleta a vezicii, etc.) cresc riscul infectiilor la nivelul aparatului urinar (Saragea M. -1987).

Bariera chimica este interpusa intre miere - si macroorganism prin valorile fiziologice ale pH-ului. Acidul clorhidric, in cazul sucului gastric, determina distrugerea unor microbi protejand astfel intestinul subtire fata de agresiune si intarzie accesul in acest segment al tubului digestiv al speciilor de Salmonella sau Vibrio cholerae. Neutralizarea cu bicarbonat a aciditatii gastrice creste susceptibilitatea fata de holera sau infectia cu Shigella (Roitt I. -1989). Virusurile „invelite” administrate pe cale orala sunt neutralizate prin actiunea sucului gastric si liza enzimatica (Drutz D.J. -1983).

Colonizarea mucoasei vaginale de catre bacteriile patogene este inhibata datorita pH-ului acid al secretiei locale.

Exista de asemenea o serie de factori antimicrobieni cu activitate prevalenta in situ.

Lizozimul (N-acetil-muramil-hidrolaza) este o enzima care desface legaturile dintre acidul N-acetil-muramic si N-acetil-glucozamina, prezente in peretele bacteriilor Gram-pozitive. Datorita structurii parietale mai complicate la bacteriile Gram negative, eficacitatea lizozimului in acest caz este mai redusa, dar nu absenta. Este produs de granulocite si se gaseste in concentratie mare in secretii si excretii (saliva, lacrimi). In urina si fecale prezenta sa fiziologica este controversata (Mesrobeanu Lydia - 1976) dar cu certitudine se inregistreaza cresteri ale nivelului local in afectiuni ale aparatului urinar (Spinu –date nepublicate) si digestiv (Baarsma -1987, Borst -1986, David E. -1987, Hara A. -1987, Lechowski R. -1983, Kechowski R. -1983, Moore -1986, PotapovaT.V. -1987, Rainer H. -1984), fiind posibila utilizarea acestor valori ca parametri de diagnostic.

Glicolipidele salivare impiedica fixarea in cavitatea bucala a bacteriilor cariogene prin inhibitie competitiva. A fost semnalata prezenta in saliva si lapte a unui sistem peroxidaza SCN – HO, cu activitate bactericida demonstrata in vitre (Drutz D.J. -1983), printr-un mecanism de actiune similar cu acela al mieloperoxidazei.

Lacterina, prezenta in lapte are o actiune bactericida selectiva fata de bacili Gram pozitivi sau streptococi (Mesrobeanu Lydia - 1976 ).

Spermina, o poliamina existenta in secretiile prostatei, inhiba, in concentratiile in care se gaseste obisnuit in sperma, microorganismele Gram pozitive. Activitatea ei este dependenta de pH. Spermina poate fi izolata de asemenea din rinichiul de cobai, fiind activa, ca si „substanta - M” extrasa din parenchimul pulmonar bovin fata de micobacterii. Chiar plasma seminala, datorita prezentei zincului, are activitate bactericida.

Fibronectina, o proteina cu greutate moleculara mare prezenta pe suprafetele din oro-faringe, mascheaza receptorii celulari pentru bacterii.

In initierea infectiei microbiene, atasarea de si penetrarea celulelor epiteliale reprezinta etape de o importanta deosebita.

Pentru a se realiza atasarea de peretele celular, trebuie depasite barierele externe deja descrise. Regimul alimentar sau produsii de secretie pot contine receptori pentru microorganisme care sunt competitivi cu receptorii celulari. Lectinele din plante, cum este coneanavalina A pot inhiba atasarea pe mucoase a E.celi sau a lactobacililor (Drutz D.J. -1983).

Microorganismele poseda structuri care favorizeaza aderarea lor de peretele celular. Unele bacterii sunt inzestrate cu numeroase prelungiri filiforme, numite fimbrii care par a media atasarea si fixarea gonococilor la mucoasa urinara asigurand persistenta germenului la acest nivel. Structuri similare poseda si E.coli, salmonelele si vibrionii implicati in patogeneza diareei. Prezenta fimbriilor nu semnifica obligatoriu patogenitatea germenului; astfel neiseriile saprofite sunt inzestrate cu numeroase fimbrii.

Specificitatea de gazda a numeroase virusuri este conditionata de prezenta unor receptori celulari (de exemplu virusul poliomielitei nu se replica in celulele renale de hamster), dar daca se prepara doar ARN infectant, este ocolita faza de atasare si are loc un singur ciclu replicativ (Drutz D.J. -1983).

Organismul se opune atasarii microbiene prin procesele fizice si biochimice mentionate iar daca mijloacele nespecifice sunt depasite, intervin mecanismele specifice de protectie adaptativa.

Sindromul febril

„Stare febrila este o manifestare reactiva, caracterizata prin cresterea temperaturii mediului intern care se incadreaza in ansamblul fenomenelor de reechilibrare a retelei informationale a organismului, dupa dezechilibrarea prin factori informationali din mediul (extern sau intern)” (Saragea I. -1989).

Reactia febrila reprezinta o componenta esentiala in cadrul replicii organismului fata de agentii microbieni. Absenta reactiei febrile agraveaza evolutia unor boli infectioase cum sunt pneumonia sau gripa la persoanele varstnice, casectice, la alcoolici (Saragea I. -1989).

In cazul starilor febrile, echilibrul dintre termogeneza si termoliza nu este modificat, ci se stabileste ca in hipertermie, cu un nivel superior de functionare al centrilor, termoregulatori hipotalamici. In conditii naturale, temperatura la om depaseste rar in cursul sindromului febril limita de 40sC. Se pare ca exista un mecanism care impiedica cresterea excesiva a temperaturii. De altfel temperaturile pana la 40sC nu afecteaza organismul; din contra in conditii de temperatura crescuta, o serie intreaga de procese se desfasoara in conditii mai bune (Saragea I. -1989). Astfel, activitatea fagocitara este stimulata ca si activitatea sistemului reticuloendotelial si cea metabolica (Saragea I. -1989). Unele infectii cronice (sifilis, ulcere) in care se aplica piretroterapia evolueaza favorabil; provocarea artificiala a reactiei febrile la animale infectate cu B.anthracis, pneumococi, streptococi mareste rata de supravietuire a acestora (Saragea I. -1989).

Clasa factorilor etiologici ai sindromului febril este insa mult mai larga, nefiind limitata doar la infectii de diferite tipuri. In geneza reactiei febrile sunt incriminate si neoplaziile (localizate, metastatice sau ale sistemului reticuloendotelial), factorii de dezintegrare proteica (rezultati prin necroza-citoliza) medicamente, care induc „febra medicamentoasa” prin mecanisme diferite (cofeina, cocaina, penicilina aplicata cronic, hipertonice administrate i.v.), hormonii (tiroidieni, adrenalina), cauze metabolice (deshidratare la nou nascuti, diabet, hiperlipoproteinemii) si neurogene (legate de iritarea zonelor implicate in termoreglare sau la bolnavii psihici) (Saragea I. -1989).

Evolutia starii febrile cunoaste trei stadii: de crestere (stadium incrementi), de stare (stadium fastigii) si de scadere (stadium decrementi). Durata latentei care precede perioada de crestere este variabila in functie de agentul pirogen.

Prima perioada este caracterizata de modificarea echilibrului intre tremogeneza si termoliza in favoarea primeia, manifestandu-se clinic reactii adaptative la rece; horipilatie (horiplumatie), vasoconstructie periferica si cresterea tonusului muscular.

In perioada de stare temperatura corpului se stabilizeaza, dar valoarea ei este superioara celei normale. Concomitent creste activitatea metabolica, frecventa pulsului, cordului si respiratiei.

Ultima perioada, de declin, se traduce prin restabilirea echilibrului termogeneza/termoliza, fiind eliminata energia termica acumulata anterior. Fenomenul poate avea loc treptat (in lysis) sau bruse (in crysis) (Saragea I. -1989).

Factorii declansatori ai starii febrile au fost denumiti pirogeni si clasificati in: exogeni si endogeni. Unii pirogeni exogeni au fost deja mentionati (medicamente, proteine). In cazul infectiilor bacteriene cu Gram negativi, s-a demonstrat ca pirogenii esentiali sunt endotoxinele, termostabile, de structura lipopolizaharidica.

Pirogenii endogeni pot fi considerati mediatori ai actiunii pirogenilor exogeni intrucat sinteza lor este indusa de prezenta ultimilor, indeosebi a endotoxinelor (componenta lipidica A), dar si a altor microbi, a complexelor imune sau a steroidului pirogenic ethiocolonolone (Drutz D.j. -1983).

Sinteza pirogenilor endogeni are loc in leucocite, celule, al caror metabolism este dependent de CGMP. Eliberarea in circulatie a pirogenului endogen nu necesita degranularea polimorfonuclearelor de aceea pare mai probabila localizarea sa in citoplasma. Actiunea pirogenilor asupra hipotalamusului anterior este mediata de monoamine (serotonina-stimulator; noradrenalina-inhibitor), ionii de sodiu, calciu, prostaglandine (Drutz D.j. -1983).

Pirogenul endogen produce de asemenea eliberarea selectiva a lactoferinei si lizozimului, fara a fi cunoscuta deocamdata utilitatea acestui fenomen. Totusi, la bolnavii febrili s-a demonstrat reducerea cu 50% a lizozimului granulocitar (Drutz D.j. -1983).

In figura 1 este prezentat mecanismul de producere al pirogenului endogen. In consecinta reactia febrila contribuie la protejarea antiinfectioasa a organismului prin activarea sistemului fagocitar si cresterea capacitatii polimorfonuclearelor de a elibera lactoferina care sechestreaza Fe indispensabil agentilor infectiosi.

FEBRA

↑

CENTRU TERMOREGLATOR

↑ CIRCULATIE

PIROGEN ENDOGEN

↑ TRANSLATIE

UN NOU mRNA

↑ TRANSCRIERE

UN NOU DNA

↑

LEUCOCITE ACTIVATE

↑PROCES DE ACTIVARE

PIROGENI EXOGENI

LEUCOCITE FAGOCITATE

VIRUSURI, BACTERII NEUTROFILE, MONOCITE,

FUNGI PRODUSE BAC- EOZINOFILE, CELULE

TERIENE, Ag, POLI- KUPFFER, MACROFAGE

NUCLEOTIDE FIXE

Fig. 1. SCHEMA MECANISMULUI DE PRODUCERE A PIROGENULUI ENDOGEN (dupa SARAGEA, 1987)

Sistemul fagocitar polimorfonuclear

(granulocitar)

Microbii care depasesc barierele externe ale organismului pot ramane cantonati la poarta de intrare sau pot patrunde in terenul circulator. In ambele situatii, pentru a epura gazda de acesti „intrusi” intervin celulele fagocitare circulante, cu capacitate de deplasare la locul agresiunii, sau fixe, care „intampina”germenii circulanti.

Neutrofilul matur este o celula friala care, parasind maduva devine activ, dar numai pentru scurt timp (cateva ore), apoi pierzandu-si capacitatea functionala, este eliminat. Rata de schimb a neutrofilelor este de aproximativ 10¹¹ neutrofile zilnic (Drutz D.j. -1983).

Neutrofilele provin din celula susa, care da nastere celulelor progenitoare pentru linia granulocitara (GM-CFU) sub influenta unui factor de stimulare al cresterii coloniilor (CSA). Granulopoieza este probabil controlata printr-un mecanism feed-back de catre lactoferina care poate inhiba producerea de catre monocite a factorului inductor CSA (Drutz D.j. -1983).

Fagocitoza reprezinta functia esentiala a acestor celule, procesul fiind desfasurat in patru faze: chemotaxie, opsonizare, ingestie si distrugere (ucidere).

La locul agresiunii se produce in mod obisnuit o leziune primara ce are ca rezultat eliberarea unor substante cu rol chemotactic. Sistemul kininic si sistemul complement modifica permeabilitatea capilara si permit trecerea granulocitelor printre celulele endoteliului vascular si migrarea in directia gradientului de concentratie (locul inflamatiei). Chemotaxia se traduce prin capacitatea de a recunoaste unii compusi chimici si de a migra catre acestia iar chemokineza este rata de migrare catre substanta(substantele respective) FIG.2

Cu toate ca microorganismele sunt capabile sa produca factori chemotactici de tipul N-formilmetioninei, formil di- sau tripeptidelor, majoritatea factorilor chemotactici sunt elaborati in urma interventiei sistemului complement (Roitt I. -1989). Fragmentele C 3a si C 5a rezultate atat in calea alternativa cat si in cadrul cai clasice de activare a complementului, sunt anafilatoxine si determina degranularea mastocitelor si bazofilelor si eliminarea unor anume biogene, sub influenta carora creste permeabilitatea capilara. Alti factori chemotactici sunt: complexul trimolecular C 5, 6, 7 sau produsele de digestie ale acestuia, factori secretati de leucpeite in prezenta antigenului, compusi intermediari in sistemul kalikreina si fibrinolitic, leucotriene, prostaglandine. Neutrofilul poseda receptori si consecutiv atasarii de acesti receptori sunt induse modificari majore in metabolismul si morfologia celulei. Se produce astfel activarea suntului hexaze-monofosfat, a fluxurilor de Na, K si Ca, a respiratiei cu producere de chemiluminiscenta si anion superoxid , sinteza de CGMP (care stimuleaza de asemenea chemotaxia). Morfologic, neutrofilul in deplasare are un aspect particular, extremitatea anterioara a pseudopodului fiind de granulatii, „coade” (uropodul) prezinta niste fibrile care se ataseaza de substrat. Filamentele de actina si miezina, impreuna cu alte proteine reglatoare, sunt sursa de energie pentru deplasare. Microtubii care se observa prin examene infrastructurale par nu avea rol in mobilitate ci mai degraba in mentinerea formei celulare (Drutz D.j. -1983).

Pentru a evita contactul cu acesti „soldati” ai liniei intai ai organismului, unele bacterii si-au elaborat mecanisme de protectie, indicand mai lent activarea complementului (indeosebi a fragmentului C 5a) (gonococii care produc infectii sistemice), elaborand enzime (proteaze) care interfereaza atat calea clasica cat si pe cea alternativa de activare a complementului (Pseudomonas aeruginosa), interferand direct chemotaxia (Capnocytophaga, un germen periodontal) sau activand productia de CAMP in detrimentul CGMP, facand astfel imposibil procesul chimiotactic (E.coli enteretoxigen) (Drutz D.J. -1983, Saragea M. -1987).

Faza de legare a Ag particular de catre neutrofil nu depinde doar de receptorii acestuia ci si de proprietatile de suprafata ale sistemului antigen-neutrofil. De aceea, agenti biotici au fost clasificati in:

avirulenti (formele „R” ale pneumococului), fara a necesita modificari de suprafata esentiale pentru atasare;

virulenti, capabili de a se sustrage fagocitozei datorita antigenelor de suprafata (Str.pneumoniac, streptococi de grup B, Klebsiella pneumoniae, P.aeruginesa capsulat, B.anthracis-capsulat ).

Bacteriile nevirulente au structuri hidrofobe care faciliteaza fagocitoza in timp ce acelea virulente au suprafata hidrofilica, intarziind fagocitoza. Din acest punct de vedere este importanta alternarea hidrofiliei, pentru a usura activitatea neutrofilelor (Drutz D.J. -1983).

Opsenizarea (opsenein, gr. Pregatirea hranei) este procesul prin care microorganismele sunt sensibilizate pentru interactiunea cu fagocitele si se poate realiza pe cel putin trei cai prin interventia: fie a anticorpilor specifici, fie a anticorpilor specifici in combinatie cu complementul activat pe cale clasica (fagocitele exprima receptori pentru C 3b), fie a complementului singular, activat direct fie pe cale alternativa de catre polizaharidele bacteriene sau fungale (Drutz D.J. -1983, Roitt I. -1989). Cea de-a doua posibilitate reprezinta modalitatea cu eficienta maxima pentru fagocitarea ulterioara. In corelatie cu opsenizarea este obligatorie mentionarea a cel putin trei factori a caror interventie este posibila. Fagocitoza de suprafata permite blocarea microorganismelor „protejate” (de ex. incapsulate) intre leucocite fagocitare (monocite sau polimorfonucleare), intre leucocite si suprafetele tisulare sau impreuna cu leucocitele, in interstitiile din coagulii de fibrina (Drutz D.J. -1983). Desigur acest proces este mult mai putin eficient acolo unde numarul de fagocite este redus (lichid pleural, pericardic, articular, LRC). Anticorpii naturali, prezenti in ser in absenta antigenului specific participa la sistemul opsonic termolabil in cazul unor microorganisme ai caror factori de suprafata nu sensibilizeaza suficient fagocitele. Tuftsina, un peptid activ din leukokinina asigura activarea stimulatoare in vitre a fagocitozei (Drutz D.J. -1983).

Consecutiv opsonizarii corespunzatoare, microorganismul este integrat prin activarea mecanismelor de membrana. Procesul fiind bazat pe glicoliza anaeroba, poate avea loc si in interiorul unui abces de exemplu. Fagocitul emite pseudopode, inconjoara particula opsonizata si o inglobeaza formand fagozomul, care apoi se deplaseaza catre centrul celulei. Distrugerea microorganismelor inglobate este strans legata de degranularea neutrofilului. Granulele primare (continand enzime lizozomale hidrolitice, lizozim, mieloperoxidaza, elastaza si proteine cationice ) si cele secundare (cu lactoferina si lizozim) ajung in apropierea fagozomului, fuzioneaza cu acesta. Aderarea granulelor secundare este anterioara celei a granulelor primare, de aceea lactoferina si lizozimul se vor gasi si in spatiul extracelular. Prezenta microfilamentelor si microtubilor pare a fi importanta pentru procesul de fuziune.

Cu toate ca fagocitul poate recurge la mai multe posibilitati de a distruge (inactiva) microorganismele, chiar daca este vorba de aceeasi specie, mecanismele implicate au fost clasificate in doua mari categorii: oxigen-dependente si oxigen-independente.

I. Sistemele oxigen-dependente sunt sau nu la randul lor, conditionate de interventia mieloperoxidazei. Doar 0,025% dintre membrii populatiei umane poseda neutrofile care nu contin mieloperoxidaza si totusi acestia nu prezinta o predispozitie deosebita pentru infectii, deci problema interventiei acestei enzime ramane deschisa.

1. Distrugerea mediata de mieloperoxidaza este deosebit de eficienta in prezenta HO si ionului halogen. Eficacitatea acestui sistem este evident nu numai antibacteriana ci si antifungica, antivirala, antimicoplasmica.

Mieloperoxidaza este prezenta in concentratie de 5% in neutrofile, HO se produce consecutiv suntului respirator iar ionul halogenura (clorura, iodura) ajunge in fagozomi cu particula fagocitata, transmembranal sau are origine serica, hormonala. In prezenta pH-ului acid are loc transformarea halogenurii in hipohalogenit care distruge microorganismul prin halogenarea peretelui, eliberare de aldehide toxice sau productia de „singlet” oxigen.

Acesta din urma reactioneaza cu dublele legaturi determinand moartea sistemului de care se leaga (Drutz D.J. -1983).

Sistemele antimicrobiene ale polimorfonuclearului neutrofil.

Oxigen dependente

Mediate de mieloperoxidaza, includ:

Mieloperoxidaza

Cofactor oxidabil (de obicei halogen)

Acid

Mieloperoxidaza independente :

Anion superoxid

Singlet oxigen ¹0

Radical hidroxil

Oxigen independente

Proteine cationice

Lactoferina

Lizozim

pH acid

Histene nucleare

Elastaza

2. Distrugerea independenta de mieloperoxidaza, inca neclarificata pe deplin, se bazeaza pe functionare a cel putin patru mecanisme. Astfel HO are in concentratii mari activitate antimicrobiana directa, sensibilitatea acestora fiind influentata de capacitatea lor de a produce enzime catalitice. Anionul superoxid (O2) este slab bactericid datorita prezentei unei enzime bacteriene numita superoxid dismutaza, totusi intervine in producerea HO.

Singlet oxigenul a fost depistat in polimorfonuclearele lipsite de mieloperoxidaza iar radicalul hidroxil, rezultat prin reactia HO‡O‾2, prezent in neutrofile si monocite, este datorita instabilitatii reactiv si toxic pentru toate moleculele organice intalnite (Drutz D.J. -1983).

II. Sistemele oxigen-independente prezinta o importanta deosebita, deoarece ofera posibilitatea distrugerii unor bacterii de catre neutrofile chiar in conditii anaerobe.

Proteinele cationice, bogate in arginina, reprezinta primii factori antimicrobieni depistati in neutrofile. Active la pH neutru, afecteaza capacitatea de multiplicare microbiana fara a modifica structura acestora.

Lactoferina continuta in granulatiile secundare ale neutrofilului este capabila de a-si exercita activitatea microbicida si in afara celulei. Protectia microbiana fata de aceasta enzima se realizeaza prin prezenta unor sisteme competitive pentru cuplarea fierului.

Caracteristicile lizozimului au fost descrise anterior. Se gaseste in ambele tipuri de granulatii ale neutrofilului, actionand mai degraba ca o enzima digestiva decat una distructiva.

In fagozom, in timpul fagocitozei, pH-ul scade mult (pana la 3,5 – 4,5 la sobolan sau 4,5 – 6,5 la om) (Drutz D.J. -1983). Asemenea valori ale pH-ului par a facilita activitatea unora dintre mecanismele distructive iar uni acizi organici au chiar efect distructiv direct.

Histonele nucleare eliberate prin distructii tisulare, proteazele (catepsina, elastaza) granulocitare, factorii seriei sunt alte elemente implicate in distrugerea microorganismelor fagocitate, prin mecanisme mai mult sau mai putin cunoscute.

Sistemul fagocitar mononuclear

Efectorul principal al sistemului fagocitar mononuclear este celula macrofagiana provenita din monocitele care parasesc circulatia si se fixeaza in tesuturi formand histiocitele: macrofage alveolare (pulmon), celule Kupffer (ficat), macrofage sinusale (splina, ganglioni limfatici).

Monocitul de origine rezulta tot din celula susa multipotenta. Viata medie a monocitelor este de cateva ore, parasirea terenului circular avand loc randomizat (Drutz D.J. -1983). Transformarea in macrofage tisulare este insotita de cresterea in volum si a numarului de organite citoplasmatice (mitocondrii si lizozomi). Se activeaza de asemenea metabolismul, receptivitatea fata de activarea limfocitara, creste capacitatea fagocitara si numarul de receptori Fe de pe suprafata. Caracteristicile finale sunt dependente de mediul de dezvoltare astfel macrofagele alveolare au un metabolism acerb in timp ce acelea peritoneale depind de gliceliza (Drutz D.J. -1983).

Mecanismele chemotactice prin care macrofagele sunt atrase la locul agresiunii sunt mai putin cunoscute decat cele implicate in activitatea neutrofilelor. Efecte chemotactice exercita asupra macrofagelor C 5a si o serie de produsi secretati de limfocitele T sensibilizate (de exemplu, MIF). Prezenta pe suprafata macrofagelor a receptorilor Fe si C 3 justifica supozitia ca opsonizarea se desfasoara similar cu aceea din cazul neutrofilelor. Micoplasmele poseda capacitatea de a se atasa direct de suprafata celulelor macrofagice, intarziind formarea de pseudopode. Germenii sunt distrusi numai consecutiv aditiei de ser specific (Drutz D.J. -1983). De altfel ingestia ca si distructia microbiana in cazul macrofagelor este mai putin eficienta decat aceea exercitata de neutrofile. Caile metabolice sunt dependente de fosforilarea oxidativa (oxigen).

Populatia lizozomala macrofagica poate fi divizata in doua dependent de continut. Primele apar in stadiile timpurii ale maturarii monocitului si contin mieloperoxidaza, anylsulfataza si fosfataza acida. Continutul celei de-a doua categorii nu este pe deplin cunoscut. Din compozitia macrofagelor lipsesc proteinele cationice si lactoferina. Sistemul mieloperoxidaza – HO - halogen este operant in timpul fagocitozei insa modul exact in care macrofagele distrug microorganismele fagocitate, nu este cunoscut, avand in vedere faptul ca pe masura maturizarii capacitatea de formare a O‾2 sau HO este tot mai scazuta. Peroxidarea lipidelor in cazul macrofagelor alveolare poate fi un sistem de distrugere particulelor fagocitate (Drutz D.J. -1983 ).

Fagocitele mononucleare sunt capabile sa secrete substante care influenteaza alte celule. Astfel sunt produse hidrolaza acida, lizozimul (in cantitati importante), proteine neutre, prostaglandine, componente ale complementului si properdinei, factori de reglare ai metabolismului fibroblastic, etc. (Drutz D.J. -1983).

Exista, dependent de modificarile care se produc in fagozom, trei tipuri de microorganisme: a) ingerate, ucise, digerate; b) ingerate, putin degradate; c) ingerate dar care supravietuiesc intracelular. Un exemplu devenit clasic pentru cea de-a treia categorie este Mycobacterium tuberculosis care in absenta serului specific impiedica atasarea lizozomilor de fagozom. Chiar in prezenta anticorpilor specifici, cand se produce revarsarea continutului enzimatic in fagozom, M.tuberculosis prezinta rezistenta fata de acest atac. M.lepraemurium si M.leprae se comporta similar, mai mult chiar, exista posibilitatea ca bacteriile sa ajunga in citoplasma nefiind recunoscute drept non-self. La fel se intampla si cu rickettsiile in absenta anticorpilor specifici.

Trebuie mentionat aici ca distrugerea partiala a unor antigene de catre macrofage permite exprimarea unor fragmente care sunt prezentate apoi celulelor sistemului imun si induc realizarea raspunsului specific.

Mecanisme de protectie umorala

In plus fata de factorii umorali, avand sedii locale externe de actiune, exista in organism numerosi compusi circulanti sau localizati in mediul intern, a caror interventie in protectia antimicrobiana nu este specifica dar cu toate acestea este extrem de eficienta.

Dintre aceste substante, importanta maxima prezinta sistemul complement, asemanator cu alte sisteme denumite „cascade enzimatice” (sistemul de coagulare – fibrinoliza, sistemul kininic). Rolul acestui sistem format din 15 factori grupati in doua „lanturi” de activare – calea clasica si calea alternativa – al caror element de legatura este reprezentat de C 3, este esential in eliminarea microorganismelor si selfului modificat prin opsonizare, activarea chemotaxiei si liza. Functionarea celor doua cai este controlata de alti trei factori care regleaza intensitatea reactiilor declansate. Activarea poate fi realizata prin complexe Ag – Ac (calea clasica) sau prin componente microbiene (zimizan, dextran, LPS), factorul din veninul de cobra, IgA dimer (calea alternativa).

Elementele caii clasice sunt grupate in trei unitati functionale: de recunoastere, de activare si de atac. Etapa finala de asamblare a componentelor grupului de atac este comuna. Leziunea membranala realizata prin interventia C 5b 6789 se prezinta sub forma unui canalicul in forma de palnie (7-10nm). Acest aspect a sugerat si denumirea de perforina a grupului de atac. Celula atacata este distrusa prin mecanisme osmotice, datorita circulatiei nestingherite a apei din exterior la interior (Moraru I. -1984, Saragea M -1987). Componentele sistemului complement au si alte activitati, mentionate in continuare.

Actiuni ale proteinelor complexului complement

Activitate	Mediator
Aderenta de celule	C 3b, c4b
Chemotactism	C 5a
Anafilaxie	C 3a, C5a
Citotoxicitate	C 5, 6, 7, 8, 9
Activare leucocitara	C 3
Activare macrofag	Bb
Solubilizare complexe imune (CI)	C 3b
Activare celule ce leaga CI	C 3b

Properdina este o proteina din serul normal cu o structura analoga Ac, capabila in asociatie cu complementul si Mg² de a distruge numerosi agenti infectiosi bacterieni ori virali. Intervine in calea alternativa de activare a complementului.

Obstinina este un factor seric activ fata de bacterii Gram-negative.

Beta-lizinele serice inactiveaza bacteriile Gram-pozitive iar splenocitina elaborata de mononuclearele splenice, actioneaza distructiv asupra unor salmonele (Mesrobeanu Lydia -1976).

Interferonii (alfa, beta si gama) sunt sintetizati de limfocitele T nestimulate si monocite (alfa), de celulele infectate cu virusuri (beta) si limfocitele T stimulate (gama).

Interferonii actioneaza in organism impiedicand transmiterea infectiei virale (primul efect cunoscut); antitumoral, prin activarea limfocitelor T sensibilizate, celulelor NK si K (ADCC) si imunoregulator prin interventia in diferitele etape ale raspunsului imun (Moraru I. -1984).

Anticorpi sunt imunoglobuline (glicoproteine) care intervin specific in procesul infectios. Sinteza lor este rezultatul recunoasterii antigenului de catre limfocitele B care sunt activate si se transforma in plasmocite secretoare. Recunoasterea are loc pentru antigenele timidependente doar in prezenta limfocitului TH iar cooperarea este restrictionata de antigenele clasei a II-a a CMH.

In prezenta antigenului inductor, anticorpii interactioneaza cu acesta prin intermediul regiunilor hipervariabile, mai precis prin CDR (complementarity determining regions). Forta legaturii realizate intre paratop si epitopul antigenului exprima afinitatea anticorpului iar suma fortelor tuturor legaturilor de acest fel exprima aviditatea anticorpului.

Imunoglobulina G reprezinta clasa majoritara de imunoglobuline serice, monomer cu constanta de sedimentare 7S si masa moleculara 150.000. Anticorpii din aceasta clasa sunt prevalenti in cursul raspunsului imun secundar (de reinfectie).

Imunoglobulina M este cea mai raspandita pe scara filogenetica. Masa moleculara si constanta de sedimentare sunt mari (80.000 respectiv 19S) datorita faptului ca este un polimer pentamolecular. Anticorpii de tip IgM sunt cei care apar in raspunsul primar, rata sintezei fiind controlata de concentratia IgG.

La nivelul mucoaselor imunitatea antimicrobiana este asigurata de imunoglobulina A (SIgA). Masa moleculara a acestei imunoglobine este de 380.000 iar constanta de sedimentare 11S. In urma administrarii antigenelor pe cale bucala se constata o crestere a rezistentei locale la reinfectie. Anticorpii de tip IgA pot reactiona cu o gama mai larga de antigene decat cele care au indus formarea lor.

IgD este imunoglobulina receptor de antigen la majoritatea limfocitelor B dar rolul sau specific nu este clarificat. Nivelul acestei imunoglobine creste la bolnavii cu pneumopatii virale si, sau bacteriene si cu infectii respiratorii recidivante. Legarea antigenului este particulara pentru IgD, intervenind nu numai situsul de combinare ci si regiunea C1 (Moraru I. -1984).

Anticorpii din clasa IgE (reagine) mediaza hipersensibilitatea imediata si cresc, ajungand la concentratii mari in diferite boli parazitare.

Cuplarea anticorpilor cu moleculele antigenice faciliteaza fagocitarea acestora si distrugerea microorganismelor.

1.6. Mecanisme de protectie celulara

Patrunderea microorganismelor in tesaturi este urmata de drenarea lor prim circulatia limfatica si popasul la nivelul organelor limfoide secundare. Mediatorii raspunsului imun celular sunt limfocitele T sensibilizate care se formeaza aici sub influenta antigenului si sunt apoi eliberate in circulatie. Ele intervin in protectia fata de parazitii intracelulari cu monocitele circulante. Prin secretia unor factori (limfokine), limfocitele sensibilizate specifice fata de antigen influenteaza fixarea monocitelor in tesaturi si transformarea lor in macrofage si augmentarea capacitatii lor fagocitare si distructie microbiana (fig.3). Se realizeaza astfel acumularea la locul infectiei a unui numar mare de celule bine „inarmate, activate.

Macrofagul activat este o celula deosebita care adera mai bine la sticla, are mai multi receptori Fe si Fab si este un fagocit foarte activ. Oxidarea glucozei, continutul in hidrolaze, activitatea antitumorala si antibacteriana sunt intensificate. Cu toate ca activarea macrofagului este realizata de limfocitul T sensibilizat specific, odata procesul initiat macrofagul are o activitate nespecifica. Astfel, animalele infectate cu Toxoplasma gandii elimina mai degraba listeriile infectante decat alti paraziti intracelulari. Nu se cunoaste semnificati acestui mecanism avand in vedere faptul ca macrofagele animalelor de experienta raspund mai bine la agenti infectanti omologi decat la cei heterologi (Drutz D.J. -1983).

Rolul protector al limfocitelor T sensibilizate transferate la animalele receptive a fost demonstrat experimental. El este exercitat cu conditia ca animalele sa fie genetic apropiate, astfel apare reactia grefa contra gazda. Procesul este strans legat de hipersensibilitatea de tip intarziat. Astfel ARN extras din M.tuberculosis poate transfera imunitatea fata de acesta nu si reactivitatea cutanata, in timp ce lipidele micobacteriene par a fi mai importante in testul intradermic decat in imunitate (Drutz D.J. -1983).

A fot descrisa deja participarea limfocitelor T in cadrul cooperarii intercelulare pentru inducerea sintezei de anticorpi.

Mecanisme imune implicate in protectia antiinfectioasa

Comentarii literare

Personaje din literatura

Tehnica si mecanica

Economie

Geografie