Creeaza.com - informatii profesionale despre


Simplitatea lucrurilor complicate - Referate profesionale unice
Acasa » familie » medicina
Modele ale instabilitații genomice in cancerul colorectal

Modele ale instabilitații genomice in cancerul colorectal


Tabelul 1. Modele ale instabilita ii genomice in cancerul colorectal.

Tipul de instabilitate / sindromul

Tipul defectului



Gene implicate

Fenotip

Instabilitate cromozomiala

Pierderea heterozigotiei in loci multipli

Somatic

Pierderea heterozigotiei

APC, TP53, SMAD47'8

Defect caracteristic pentru 80-85% dintre cancerelele colorectale, in functie de stadiu

Defecte ale genelor de reparare a nepotrivirilor bazelor ADN

Cancer colorectal ereditar non-polipozic

Ereditar

Mutatii ereditare ale genelor MLH1, MSH2, MSH6

Cancere primare multiple, accelerarea progresiei tumorale, cresterea riscului de tumori endometriale, gastrice si de uroteliu

Cancer colorectal sporadic cu deficienta a repararii nepotrivirilor ADN

Somatic

Metilarea somatica a MLH1

Cancer colorectal cu risc crescut de diferentiere slaba, localizat mai frecvent pe colonul drept, clinic mai putin agresiv decat tumorile cu defiiente ale genelor de reparare a nepotrivirilor bazelor ADN

Fenotip metilant al insulelor CpG

Metilarea locilor tinta

Somatic

Loci tinta: MLH1, MINT1, MINT2, MINT3

Defect caracteristic al 15% dintre cancerele colorectale, majoritatea cu deficiente ale repararii nepotrivirilor bazelor ADN datorate pierderii expresiei MLH1

Defect de reparare a exciziei bazelor

Polipoza asociata MYH

Ereditar

MYH

Dezvoltarea a 15 sau mai multe adenoame colorectale cu risc crescut de cancerizare

Figura 3. Cai genetice si ale factorilor de crestere care conduc progresia cancerului colorectal. 

În partea superioara a figurii se prezinta tintele alterarilor genetice, corelate cu progresia cancerului colorectal. calea de instabilitate a microsatelitilor (MSI) este initiata de mutatia genelor implicate in repararea nepotrivirilor bazelor ADN (MMR) sau de catre metilarea aberanta a MLH1 si este asociata cu mutatiile TGFBR2 si BAX situate in aval. Metilarea aberanta a MLH1 si mutatiile BRAF sunt asociate cu calea adenoamelor serate. Semnul de intrebare semnifica modificari genetice sau epigenetice specifice progresiei metastatice care nu au fost inca identificate. În partea inferioara a figurii sunt prezentate principalele cai ale factorilor de crestere alterate in neoplazia colorectala.

CIN - instabilitate cromozomiala; EGFR - receptorul factorului de crestere epidermal; 15-PGDH - 15-prostaglandin dehidrogenaza; TGF-8 - factorul de crestere transformant 8.

Tabelul 2. Oncogene și gene tumorosupresoare asociate frecvent cu cancerul colorectal. ERK - kinaza reglata de semnale extracelulare, MAPK - protein kinaza activata de mitogeni, PDK1 piruvat dehidrogenazo kinaza 1, PI3 fosfatidilinozitol kinaza 3, PKB - protein kinaza B.

Gena afectata

Frecventa %

Natura defectului

Comentarii

APC

Activarea semnalizarii Wnt datorita incapacitatii de degradare a oncoproteinei 3-catenina

Mutatie ereditara in polipoza colonica familiala; inactivarea somatica a fost detectata in 85% dintre cancerele colorectale

MLH1, MSH2, MSH6

Defectul de reparare a nepotrivirilor bazelor ADN permite acumularea de mutatii oncogenice si pierderea genelor tumorosupresoare

Mutatii ereditare in HNPCC; inactivarea epigenetica produce pierderea expresiei proteinei MLH1

TP53

Codifica o proteina responsabila de reglarea ciclului celular; inactivata prin mutații fara sens și pierderea heterozigozitații la 17p

Mutatii ereditare in sindromul Li-Fraumeni

TGFBR2

Receptor implicat in cai de semnalizare ce mediaza oprirea creșterii și apoptoza; este inactivat printr-o mutație de alunecare in secvența repetitiva polyA din secvența codificatoare a TGFBR2 la pacienți cu deficiențe in repararea nepotrivirilor bazelor ADN sau prin mutații inactivante ale domeniului cu rol de kinaza

Mutatii prezente in peste 90% din tumorile cu instabilitate a microsatelitilor si 15 % din cancerele colorectale cu microsateliti stabili

SMAD4

Component esențial ale caii de semnalizare prin factor de creștere transformant 3, impreuna cu SMAD2 și SMAD3, proteine inrudite; SMAD4 și SMAD2 sunt situate pe cromozomul 18q, locus frecvent afectat de pierderea heterozigozitații in cancerele colorectale; inactivat prin deleție homozigota sau mutație 

Mutatii ereditare in polipoza juvenila familiala, cu risk de cancer colorectal de 60% pana la varsta de 30-40 ani

KRAS

Codifica proteina G KRAS, a carei activare constitutiva are ca rezultat activarea cailor de semnalizare P13K-PDK1-PKB și RAF-MEK-ERK1/2, susținand astfel supraviețuirea celulei și supresia apoptozei

Mutatii ereditare in sindromul cardiofaciocutanat

BRAF V600E

Mutație activatoare in serin treonin kinaza BRAF, mediator din aval al caii de semnalizare RAF-MEK-ERK1/2, mimeaza consecințele biologice ale mutațiilor KRAS

Asociata cu polipoza hiperplastica, cu incidența crescuta in adenoamele serate; mutația ereditara, ca și KRAS, in sindromul cardio-facio-cutanat

PTEN

Pierderea funcționalitații datorita mutațiilor inactivante conduce la activarea caii de semnalizare P13K, avand ca rezultat supraviețuirea celulei și suprimarea apoptozei

Mutație ereditara in sindromul Cowden, asociat cu risc crescut de cancer de san, riscul de cancer colorectal este de 10%; rol posibil in menținerea stabilitații cromozomiale

Tabelul 3. Markeri ADN predictivi și de prognostic in cancerul colorectal BAX - proteina X asociata cu BCL2; EGFR - receptorul factorului de creștere epidermal; MAPK - protein kinaza activata de mitogeni; PI3K - fosfatidil-inozitol kinaza 3, TGFBR2 - receptorul pentru factorul de creștere transforman β de tip II

MARKER ADN

COMENTARII. PROGNOSTIC

VALOARE PROGNOSTICA

APC

Mutația ereditara este definitorie pentru polipoza familiala colonica, sindrom predispozant pentru cancer colorectal, cu risc de 80% de a dezvolta cancer colorectal pe tot parcursul vieții. Pacienții cu mutații ereditare APC. Pacienților cu mutații ereditare ale APC li se recomanda colectomie sau proctocolectomie profilactica.

MLH1, MSH2, MSH6

Mutația ereditara a acestor gene și a altora implicate in repararea nepotrivirilor intre bazele ADN este definitorie pentru cancerul colorectal ereditar non-polipozic, caracterizat de un risc de 40-80% de a dezvolta pe parcursul vieții cancer colorectal și un risc crescut de cancer endometrial. La acești pacienți se recomanda supraveghere colonoscopica și se ia in considerare colectomia și histerectomia profilactica.

Inactivarea prin metilare a MLH1

Inactivarea somatica a MLH1 in cancerele colorectale primare este evidențiata fie prin detectarea instabilitații microsateliților in ADN, fie prin pierderea expresiei proteinei MLH1 evidențiata imunohistochimic. Aceasta inactivare este mai frecventa in primele stadii ale cancerului colorectal și poate fi un marker a unui cancer mai puțin agresiv sau a unui prognostic mai bun in lipsa chimioterapiei adjuvante.

VALOARE PREDICTIVA

Pierderea heterozigozitații la locusul 18q

Pierderea somatica a heterozigozitații la locusul cromozomial 18q, care conține unele gene asociate cu cancerul colorectal (ex. SMAD2 și SMAD4) a fost asociata cu un prognostic mai slab la pacienții cu cancer colonic in stadiile II și III.

KRAS

Mutația somatica, prin pierderea restrictionarii, stimuleaza semnalizarea prin cascadele MAPK și PI3K. Pacienții cu cancer colorectal in stadiul IV și mutații activatoare ale KRAS nu raspund la terapia de inhibiție a EGFR.

BRAF V600E

Mutația somatica ce activeaza aceasta kinaza stimuleaza semnalizarea prin calea MAPK. Pacienții cu cancer colorectal in stadiul IV și mutații activatoare ale BRAF V600E nu raspund la terapia de inhibiție a EGFR.

MLH1 methylation- associated silencing

Pierderea funcției de reparare a nepotrivirilor bazelor ADN conduce la pierderea altor gene tumorosupresoare (de ex. TGFBR2 și BAX). Acești pacienți pot sa nu raspunda la fluorouracil și pot avea un raspuns mai bun la irinotecan.





Politica de confidentialitate


creeaza logo.com Copyright © 2024 - Toate drepturile rezervate.
Toate documentele au caracter informativ cu scop educational.