Raspunsul imun in infectii virale

RASPUNSUL IMUN IN INFECTII VIRALE

Spre deosebire de bacterii, virusurile reprezinta paraziti obligatoriu intracelulari, al caror conflict cu organismul gazda se poate finaliza prin eliminarea "intrusului" sau instalarea infectiei. Evolutia acesteia este dependenta de capacitatea de multiplicare virusului si de nivelul de reactivitate al mijloacelor de protectie ale organismului.

Relatiile virus - gazda au fost incluse in doua tipuri majore: litic (citocid) si simbiotic (Voiculescu C. -1982).

In infectiile din prima categorie prezenta virusului in celula duce invariabil la moartea ei si eliberarea de virusi in mediu. Fazele de desfasurare ale procesului mentionat sunt: absortia, penetrarea, desfacerea capsidei, sinteza particulelor virale neoformate , eliberarea (Voiculescu C. -1982). Efectul citopatic direct se exercita prin stoparea metabolismului celular, proteine virale toxice (Adeno, Reo, Herpes - virus), inducerea unor anomalii cromozomale (rujeola, rubeola), interventie directa asupra organelor sistemului limfoid (Richard Y -1983).

In cadrul tipului simbiontic virusul nu distruge celule, dar acesta trece printr-o serie de modificari (de cariotip, morfologice, schimbari ale situsurilor de suprafata, scaderea sensibilitatii fata de actiunea stimulatoare a unor elemente din ser, pierderea inhibitiei de contact) caracteristice celulelor "virus - transformate" (Voiculescu C. -1982). Uneori intre cei doi parteneri (virus - celula) se stabileste un echilibru, avand drept consecinta sinteza concomitenta de catre ribozomii celulei, a proteinelor proprii si a componentelor "programate" de virus. In acelasi grup se incadreaza imbolnavirile produse de virusuri latente.

Pentru a vedea raporturile virus - organism dintr-o perspectiva justa este indispensabila redefinirea elementelor imunitatii antivirale.

1. Reactivitatea imunologica in viroze

Similar cu modalitatile de protectie adoptate in agresiunea bacteriana, organismul opune si virusurilor la poarta de intrare o prima bariera reprezentata de factorii nespecifici (piele si mucoasa integre, prezenta mucusului si cililor vibratili, temperatura din caile respiratorii superioare ). pH-ul acid al sudorii, sebumului, sucului gastric, secretiei vaginale stopeaza activitatea virusurilor de tipul entero sau adeno. Modul in care microflora locala din aparatul respirator autogenizeaza replicarea virala nu este inca elucidat, dar puterea protectoare a ei este certa (Richard Y -1983). Hipertermia prezinta un rol preponderent in eradicarea infectiei virale, dezvoltarea acestora fiind conditionata de temperaturi optime pentru fiecare gen.

Daca agresorul depaseste mijloacele externe de aparare, macroorganismul intervine prin sinteza unor substante (mucoproteine, beta lipoproteine), competitive cu receptorii celulari. Importanta majora se acorda interferonului, elaborat de celulele infectate si care difuzeaza in tesaturi, secretii, inducand indirect in doza extrem de mica 10‾¹s mg rezistenta fata de orice infectie virala. Capacitatea infectanta a virusului nu dispare dar este blocata multiplicarea sa. Mecanismele posibile sunt extrem de numeroase, interventia interferonului fiind realizabila in orice moment al ciclului viral, dar probabil cu o frecventa mai mare la nivelul transductiei ARN mesageri in proteine (Richard Y -1983). La acest efect se adauga si proprietatile de imunoregulator ale interferonului prin stimularea macrofagelor, a fagocitozei, celulelor NK.

Prezenta lizozimului in plasma exercita un rol deosebit in inactivarea virusurilor circulante prin sange sau alte lichide biologice (Voiculescu C. -1982).

Virusul pseodopestei aviare, virusurile gripale, poxvirusurile sunt inactivate in perioada circulanta de sistemul complement, a carui eficacitate a fost mai putin investigata in viroze (Voiculescu C. -1982).

In unele infectii virale se pot produce stari de hipersensibilizare de tip III (prin complexe imune) cand consumul de complement serveste drept element de diagnostic si pronostic pentru evolutia ulterioara a bolii (Voiculescu C. -1982).

Fagocitoza in viroze difera de cea clasica pentru numai uneori (variola, herpes) se observa infiltratii histiocitare sau granulocitare neutrofile. In mod obisnuit procesul este mediat de factori umorali sau celulari ai imunitatii, care sunt totodata efectori specifici (Voiculescu C. -1982).

2. Sistemul imun celular

Cercetari recente au demonstrat rolul central al limfocitelor T in protectia antivirala celulara si respectiv implicarea a cel putin doua subpopulatii: TH si TC.

Celulele infectate cu virus reprezinta pentru limfocitele T citotoxice celule - tinta. Distrugerea lor este conditionata de infecti cu acelasi virus care a indus proliferarea limfocitelor T si de prezenta pe aceste celule a antigenelor din clasa I-a a complexului major de hitocompatibilitate. Aproape toate celulele din organism exprima aceste antigene astfel incat interventia limfocitelor TC nu este restrictionata la anumite zone ci se poate produce indiferent de tipul celular afectat (Cajal N. -1990).

Reactiile de hipersensibilizare de tip intarziat, care apar consecutiv inocularii unor antigene solubile, traduse printr-un proces inflamator cu eritem si induratie, au fost considerate ca un model clasic pentru imunitatea mediata celular. Initial infiltratia celulara se realizeaza pe seama majoritatii subpopulatiilor T: TH, TS, TC, TD.

Secretia de limfokine (factorul de inhibare a migrarii macrofagelor, factorul de activare a macrofagelor) are o importanta deosebita in exprimarea reactiei de hipersensibilizare de tip intarziat la reexpunerea la antigenul inductor (Cajal N. -1990, Reeves G. -1977).

Hipersensibilitatea de tip intarziat poate avea efecte protectoare in cazul unor viroze (de ex.herpes simplex).

Studiul reactiilor imune mediate celular in cazul bolii de Borna, releva ca transferul limfocitelor TH (CD4) specifice fata de virus la sobolani infectati, imunosupresati  determinat encefalomielita si hipersensibilizare de tip intarziat (Richt J.A. -1988).

Este cunoscuta interventia celulelor NK in distrugerea celulelor tumorale sau infectate cu virusi. Celulele natural ucigase asigura protectia impotriva infectiei cu citomegalevirus la soarece si om (Rook G, -1989).

A fost demonstrata implicarea intr-o serie de boli virale a limfocitelor granulare mari, denumite celule K, avand receptori Fe gamma pe suprafata dar fiind lipsite de markerii T sau B-specifici. Acolo unde rolul receptorilor Fe este esential (fata de virusul vaccinal, de ex.)celulele K devin mediatoare ale imunitatii si nu limfocitele TC.

Activarea macrofagelor sub influenta limfokinelor se traduce prin modificarea stratusului lizozomal  cu augumentarea capacitatii fagocitare si digestive. Prezenta anticorpilor citofili pe aceste celule, "comportamentul imunologic specific" este posibil si fara activarea de catre limfocitele sensibilizate (Fenner F. -1977).

Imunitatea umorala

Anticorpii circulanti au fost considerati mult timp un mijloc protector esential in viroze. Datele experimentale referitoare la utilizarea unor imunosupresoare pentru a influenta evolutia unor infectii sistemice confirma acest punct de vedere. In cazul infectiilor cu enterovirusuri sau a celor transmise de artropode, Ac circulanti limiteaza raspandirea virusului de la poarta de intrare la organele tinta, cord sau creier, si multiplicarea lui in aceste tesaturi. Copiii hipogammaglobulinemici, dar avand componenta celulara a sistemului imun functionala sunt mult mai susceptibili la poliomielita decat cei sanatosi (Allison A.C. -1974).

Vindecarea consecutiva majoritatii infectiilor virale este insotita de imunizare pentru toata viata (variola, rujeola). Dupa alte infectii insa (gripa) rezistenta este de foarte scurta durata, datorita varietatii antigenice a agentilor etiologici si localizarii stricte a fenomenelor patologice.

Virozele sistemice induc formarea de anticorpi de tip IgG si IgM cu efect neutralizant pronuntat (Cajal N. -1990).

Infectiile localizate la nivelul mucoaselor (virusuri respiratorii, enterice) se caracterizeaza prin sinteza locala de IgA si mai putin de IgG circulant. Exista in ceste situatii o corelatie pozitiva intre titrul IgA si protectia antiinfectioasa (Cajal N. -1990).

4. Particularitati ontogenetice

intensitatea si extinderea raspunsului imun sunt conditionate de capacitatea de multiplicare a virusului, de localizarea in tesutul pentru care prezinta trepism ca si de clearance-ul dependent de integritatea sistemului reticuloendotelial. Virusurile sunt antigene corpusculare, totusi in majoritatea infectiilor virale apar antigene solubile care devin (dar nu obligatoriu) componente ale virionului. Raspunsul imun la primul contact cu antigenul difera substantial de reactia de reconetact, fiind sensibile de asemenea unele particularitati legate de varsta.

4.1. Imunitatea antivirala la fat si

noul-nascut

Importanta infectiilor virale congenitale sugereaza utilitatea studiului evolutiei sistemului si raspunsului imun in aceste conditii.

Sinteza de imunoglobuline dupa stimularea antigenica este dificil de apreciat datorita situatiei particulare a fatului, totusi ea este prezenta. Anticorpii IgM antibacteriofag apar la ovine din saptamana a saptea de viata intrauterina, iar cei de tip IgG dupa inca 4-6 saptamani. La nastere, nivelul IgM circulant este foarte redus, datorita penetrarii reduse a acestei imunoglobuline transplacentar.

Capacitatea de  raspunde prin reactia de hipersensibilizare sau prin respingerea grefei apar mai tarziu in ontogeneza, dupa ziua a 85-a (Fenner F. -1977).

Aplicand o corectie pentru dezvoltarea fiziologica se poate constata ca imunocompetenta apare la diferite specii in stadii echivalente. La copii sinteza de IgM este evidenta la 1-2 luni si devine activa indeosebi in infectii. Productia de IgG lipseste in aceasta perioada. Anticorpi maternali mascheaza adesea la noul-nascut ceea ce ar putea reprezenta o imunitate umorala intensa. Nivelul maxim al reactivitatii imune este atins la maturitate in timp ce in masura in care individul imbatraneste se constata un regres, datorat diminuarii numarului de celule imunocompetente (Cajal N. -1990, Fenner F. -1977).

4.2. Imunitatea antivirala la adult

Primul contact al organismului cu antigenul determina exprimarea unui raspuns imun primar, modificat in principal prin anticorpi de tip IgM, in cantitate limitata. Recontactul cu antigenul induce un raspuns imun secundar, cu o faza inductiva mai scurta, caracterizat printr-o concentratie sporita de anticorpi atat de tip IgG cat si de tip IgM. Capacitatea de a raspunde fata de rapelul antigenic are ca substrat memoria imunologica. Nivelul propriu-zis al gammaglobulinelor este dependent nu numai de intensitatea sintezei ci si de cea a catabolizarii. IgM este descompus mai repede decat IgG, la speciile mari timpul necesar catabolizarii fiind mai lung decat la cele mici cu metabolism intens (Fenner F. -1977).

5. Toleranta imunologica in infectiile virale

Toleranta imunologica reprezinta absenta partiala sau totala a reactiei imunologice fata de un anumit antigen. Un exemplu clasic pentru fenomenul de toleranta imunologica este infectia la soareci cu virusul cariomeningitei limfocitare. Inoculand chiar doze mici de antigen la animalele adulte se poate induce experimental toleranta imunologica. Ea poate fi abolita prin administrarea unor antigene serologic inrudite sau prin imunizarea adoptiva adica transferul pasiv de limfocite suigene imunologic competente (Fenner F. -1977).

La om, din punct de vedere epidemiologic, imunotoleranta se asociaza cu starea de portaj, simptome clinice sterse si absenta anticorpilor circulanti (Voiculescu C. -1982).

6. Supresia reactivitatii imune de catre

virusuri

Interactiunea virus-celule limfoide ale organismului gazda are ca prima consecinta modificarea reactivitatii imunologice a acesteia, in sens pozitiv, realizand o reactie protectoare, sau in sens negativ, ducand la depresia imunologica. Virusurile oncogene intalnite la pasari si mamifere au caracter imunosupresiv. Paleta larga a modificarilor depresive este trasatura comuna pentru boala aleutina, anemia infectioasa ecvina, boala lui Carre. Virusul pestei bovine inhiba anticorpogeneza fata de hematiile de oaie, iar virusul pseudopestei aviare inhiba sinteza anticorpilor fata de protein serica bovina, hipersensibilitatea de tip intarziat si stimuleaza blastogeneza in prezenta mitogenelor la cobai, iepure si sobolan (Macarov V.V. -1983).

Cele patru mecanisme care stau la baza depresiei imunologice sunt: concurenta stereotipurilor si interferenta virala vaccinala pe intregul parcurs de la macrofag la plasmocitul anticorposecretor, concurenta intre virusuri pentru celula hematopoietica de origine, lezarea verigii "macrofag" din lantul macrofag-T-B si conditionarea nemijlocita a leziunilor organelor limfoide (Macarov V.V. -1983).

Contaminarea vaccinului impotriva bolii lui Marek cu virusul reticuloendoteliozei nu permite exercitarea efectului protector al acestuia si induce chiar inhibarea blastogenezei la mitogene si raspunsul umoral la antigeni heterologi. Infectia cu virusul mieloblastozei scade greutatea bursei, splinei si timusului, reduce numarul de celule producatoare de anticorpi.

Asocierea diferitelor antigene (virus Aujeszky, bacilul rujetului, virusul pestei porcine) si administrarea lor pe cale respiratorie duce la inhibarea imunitatii antipestoase.

Infectiile intercurente, concomitente cu imunoprofilaxia pot avea efect imunosupresiv, conditionand aparitia complicatiilor postvaccinale. Infestatiile indeosebi cu teilerii dar si trichomonade au efect imunosupresiv.

7. Modificari imunopatologice in viroze

Actionand direct asupra organelor componente ale sistemului imun, asupra efectorilor celulari sau modificand mecanismele de interactiune imunologica, virusurile determina in organismele infectate o serie de restructurari imunopatologice cu exteriorizari clinice caracteristice, delimitand chiar entitati morbide particulare.

7.1. Infectii virale ale sistemului limfoid

Unele virusuri sunt incapabile de a produce infectii la nivelul sistemului limfoid, prezenta lor in organele limfoide secundare fiind accidentala. In schimb alte virusuri se multiplica in limfocite, celule reticulare, macrofage.

Modalitatile in care tesutul limfoid reactioneaza fata de infectia virala pot fi diferite. Dezvoltarea agresorilor se poate realiza in conditiile unei tolerante imunologice fara ca acestia sa exercite efecte citopatice, cum se intampla in cazul leucozelor sau cariomeningitei limfocitare la soareci. Multiplicarea virala poate fi insotita de efecte citopatice, formare de incluzii sau celule gigante (in infectia cu citomegalovirus, herpes virus). Leucocitele infectate raspandesc infectia si sunt distruse. Reactiile imune pot avea de asemenea efect citopatic. In situatiile tipice, ganglionul limfatic care dreneaza zona infectata devine sediul de stocare a virionilor si locul in care se exprima raspunsul imun. Procesul poate fi urmat de necroze.

Tesutul limfoid poate reprezenta tinta pentru infectia virala fiind distrus (virusul necrozei timice la soarece). Virusul necrozei hepatice murine distruge foliculii splenici.

Hormonii corticosteroizi, cu efect imunosupresor pot agrava evolutia unor infectii virale limfotrope (Fenner F. -1977).

Boala de Gumboro (bursita infectioasa aviara ) se caracterizeaza prin leziuni severe la nivelul bursei lui Fabricius, sediu de maturare pentru limfocitele B si implicit alterarea ireversibila a functiilor imune B-dependente, in mod deosebit atunci cand infectia are loc anterior colonizarii organelor limfoide periferice (Giambrene J.J. -1979).

Areactivitatea umorala la varsta de o zi sau trei saptamani fata de virusul bolii de Newcastle si receptivitatea ridicata pentru infectia de control persista pana la varsta de 42 saptamani. Pe fondul acestei infectii creste si receptivitatea fata de boala lui Marek la puii nevaccinati de la 18,1 la 56,3% iar printre cei vaccinati de la 2,99 pana la 20,7%. Este recunoscuta interventia bursitei infectioase prin diminuarea protectiei imune in acutizarea unor boli cronice: colibaciloza, salmoneloza, coccidioza, dermatita gangrenoasa (Macarov V.V. -1983).

Desi receptorul pentru virusul bursitei nu este cunoscut, cercetarile experimentale indica blocarea situsului de legare de catre anticorpii maternali. A fost observata atasarea virusului neutralizat de celulele aderente (Komine K. -1989).

Clonarea si segmentarea genomului ARN dublu catenar bisegmentat al virusului bursitei infectioase poate fi utila pentru elucidarea expresiei genelor si prepararea unor vaccinuri rezultate consecutiv inginerici genetice. Regiunea variabila este capabila de a induce sinteza de anticorpi neutralizanti, fiind un "candidat" pentru vaccin (Boursnell M.E.G. -1987, Burnstead N. -1987).

Prevenirea bolii se poate face utilizand vaccinuri preparate din tulpini izolate din focar (Dorojaie -1989) sau o administrare combinata de vaccin viu si vaccin inactivat (Kozlina B. -1989). Anticorpii maternali se pot depista la puii de o zi prin seroneutralizare (Hahnewald R. -1989).

7.2. Infectii virale oncogene

Virusurile ADN sau ARN pot determina in vivo sau in vitre formarea de tumori. Exista trei grupuri de virusuri oncogene la animale: papova, adenovirusurile si virusurile herpetice (Cajal N. -1990).

Celulele modificate tumoral in organism poseda antigene asociate numite mecantigene: specifice tumorale unice, comune si oncofetale (Cajal N. -1990).

Raspunsul imun al gazdei fata de aceste celule este dependent de capacitatea antigenelor de a stimula sistemul imun. Protectia maxima este indusa de antigenele prezente in membrana celulara (Cajal N. -1990).

Virus oncogen, endemie in unele populatii de bovine (Florent G. -1988), virusul leucozei enzotice, determina alterari severe ale unor categorii celulare (limfocitele T, macrofage, eozinofile, monocite) (Cajal N. -1990) implicate in raspunsul imun antitumoral, concretizate prin modificari citogenetice numerice si structurale (Lungeanu -1976-1978), avand loc totodata cresterea cantitatii de glicogen celular (Kestromitinov -1968, Segany M. -1966), si de acizi nucleici (Kestromitinov -1968, Sviridov V.D. -1970) cu proprietati si functii deviate de la normal (Butenke R.E. -1967). Boala se poate transmite pe cale orizontala (Foil L.D. -1989, Manet G. -1989) sau verticala (Ivacici Z. -1989).

Se constata de asemenea reducerea activitatii enzimatice peroxidazice si fosfatazice, cresterea concentratiei de gammaglobuline (Lalov -1968) cu scaderea concomitenta a IgM serice (Trainin Z. -1968).

Majoritatea metodelor utilizate urmaresc depistarea anticorpilor serici si variatii ale concentratiei acestora (Boer G.F. -1989, Eliot M. -1988, Florent G. -1988, Gradinaru D.A. -1976, Hoff-Jørgensen R. -1989, Mammerickx M -1984, Mammerickx M -1985, Pop M. -1990, Schmidt F.W. -1968, Starick E. -1989 ).

Componenta celulara a sistemului imun se implica in distrugerea celulelor tumorale invelite in anticorpi prin participarea limfocitelor cu receptori Fc, a macrofagelor si a celulelor ucigase (K). Limfocitele circulante transformate tumoral au fost investigate in cadrul unor inoculari experimentale fiind demonstrata activitatea crescuta de sincitializare a acestora si prezenta intr-un procent ridicat a imunoglobulinelor de suprafata (Kono Y. -1989).

Cu toate ca in momentul de fata este controversat rolul central al limfocitelor T in monitorizarea si respingerea celulelor neoplazice (Cajal N. -1990) rezultatele investigatiilor privind modificarile survenite in structura si functionalitatea acestor limfocite completeaza tabloul imunopatologic al leucozei bovine.

Determinari efectuate in paralel pe doua loturi de animale din rasa Baltata romaneasca, dintr-un centru de izolare (n=12) si respectiv dintr-o unitate indemna (n=28) au avut drept scop aprecierea modificarilor induse de virusul LEB la nivelul unor elemente ale sistemului imun si stabilirea semnificatiei utilizarii unor teste de laborator in depistarea acestor modificari.

Figura 6 si 7 prezinta dispersia valorilor individuale ale complexelor imune circulante si respectiv indicii de stimulare realizati cu ajutorul a diferite mitogene la cele doua loturi.

Testul de rozetare permite estimarea proportiei de limfocite TH, mai mare la lotul martor. Gradul de sensibilizare al leucocitelor fata de virusul leucozei exprimat prin indicele de inhibare a migrarii acestora, releva valori crescute la lotul infectat insa neasigurate statistic (Pop M., Rasputean G. -1990).

S-a incercat tratamentul bolii cu adriamicina inglobata in lipozomi conjugasi cu anticorpi monoclonali fata de antigenele tumorale asociate sau prin imunopotentare cu fragmente din peretele celular al bacteriei Nocardia rubra (Onuma M. -1989).

7. Modificari imunopatologice in boli cu

componenta autoimuna

Lupta dintre virusul infectant si gazda se poate finaliza prin distrugerea macroorganismului consecutiv diseminarii explozive a infectiei sau prin vindecarea acestuia in urma distrugerii si eliminarii virusului. Uneori, ca o consecinta a infectiilor virale acute apar complicatii tardive, aparent nelegate de prezenta microbului. Variantele patogenice posibile sunt: infectia cronica, persistenta fara leziuni aparente si infectia cronica cu complicatii (Richard Y., Oudar J. -1983). Nu sunt rare leziunile de tip autoimun, care agraveaza evolutia unor astfel de viroze.

Datele de care dispunem la ora actuala sugereaza ca in determinismul proceselor autoimune induse viral pot fi incriminate atat raspunsul paradoxal la stimulari normale ale celulelor imunocompetente cat si raspunsul normal la stimularea cu antigene self modificate (Voiculescu C. -1982). Pentru patologia umana categoria a doua pare a fi mai insemnata (Benett D. -1987, Malide Daniela -1988, Shule K.M. -1983).

Problema implicarii virale poate fi extinsa si la diferite colagenoze cum sunt: artrita reumatoida sau lupusul eritematos, in care s-a demonstrat interventia depozitelor de complexe imune circulante in patogeneza leziunilor inflamatorii articulare (Dosin -1979, Ghergariu S. -1984, Koselev V.K. -1979, Matveiluv G.P. -1979, Nazarov - 1979, Roitt I. -1989).

O serie intreaga de infectii virale persistente descrise la animale (boala autoimuna a soarecilor NZB, lupusul eritematos canin, boala aleutina a nurcilor) reprezinta tot atatea modele experimentale care ofera date utile pentru studiul autoimunopatiilor la om. Cu toate ca speciile afectate sunt diferite (inclusiv omul) virusurile implicate apartin unei singure grupe taxonomice - aceea a oncovirusurilor de tip C.

Recent a fost propusa o conceptie patogenetica autoimunitara pentru anemia infectioasa ecvina, bazata pe argumente clinice anatomohistologice si serologice (Cernescu C. -1983, Pop M. -1990, Richard Y. -1983).

Boala aleutina a nurcilor sau plasmocitoza virala este cea mai grava infectie care apare la nurcile de crescatorie. Pierderile pe care le produce sunt mari nu datorita mortalitatii ci scaderii valorii blanitelor obtinute in fermelor contaminate, cu atat mai mult cu cat procentul de infectie este mai ridicat.

Particularitatile acestei boli, caracterizata de evolutia lenta, persistenta indelungata a virusului in organism - cu rol de stimul antigenic, formarea complexelor imune circulante, (Spinu Mariana -1989) si fixarea lor in diferite organe (Trautwein -1969) reprezinta tot atatea elemente care suscita interes.

La animalele cu boala aleutina se constata hiperplatia tesutului limfoid si infiltratie plasmocitara in ganglionii limfatici, splina, ficat, rinichi (Jericho -1982).

Numarul maxim de celule pozitive pentru replicarea virala se gaseste in centrii germinativi din foliculii limfoizi (Alexandersen -1988).

Datele experimentale sustin ipoteza actiunii virusului bolii asupra precursorilor plasmocitelor (Tabel H. -1970) "neinstruiti" imunologic, inducand un deficit de anticorpi specifici (Henson J.B. -1976).

La nurcile bolnave s-a observat reactie redusa la mitogene (PHA P, Con A) si deficitul functional al limfocitelor TS, acest fapt constituind o eventuala explicatie a hipersecretiei de gammaglobuline (An S.M. -1980) cu toate ca dupa anumiti autori apare mai curand un defect de specificitate decat un deficit numeric (Gorham J.R. -1976, Cnight J.G. -1982). Importanta interventiei componentei celulare a sistemului imun in mecanismul patogenetic al bolii aleutine a determinat incercari de standardizare a testului de transformare olsativa urmarind valoarea de diagnostic a acestuia la nurca (Pop M., Spinu Mariana -1990). Figurile 8, 9 si 10 ilustreaza indicii de stimulare obtinuti in acest test (Nakanishi A. -1986), pentru loturile de animale reactionate diferit la testul de contraimunoelectroforeza.

Utilizarea limfocitelor izolate evidentiaza indicii de blastizare spontana mult mai mari la animalele infectate decat la lotul martor si totusi indicele de blastizare mitogen indus este mai scazut.

Corelatia pozitiva stransa intre testul de transformare limfoblastica si contraimunoelectroforeza indica posibilitatea inlocuirii reciproce.

BIBLIOGRAFIE

Cap.I - Mecanisme imune implicate in protectia antiinfectioasa

1. Baarsma, G.S., LaHey. E., Glasius E., DeVries, J.Kijlstra A. -Am. J. of Opt., -1987, 104, 3, 211-217;
2. Borst, C.H.A., Counotte, G.H.N.-Vet. Res. Communications, 10,-1986, 143-148;
3. David E.,Olive L.,Honey A.F.,Weinberg Brace J.-Fertilitz and Sterility, -1987, vol.48,5,802-806;
4. Drutz D.J.,Graybill J.R.-Infectious Diseases, Basic & Clinical Imunologz, Lange Medical Publications, -1983, 593-636;
5. Drutz D.J.,Mills J.-Immunity and Infection, Basic Clinical Imunologz, Lange Medical Publications, -1983, 209-232;
6. Gergely J.,Ott H.H.- Az elmeleti es klinikai immunologia alapjai, Medicina Konyvkiade Budapest -1974;
7. Hara A.Kusakari J.,Kawamoto K., Hara S.-Acta Otolaryngologica (Stoch.) -1987, Suppl.435,130-135;
8. Lechowski R.-Med Vetteryn.,39,5 -1983, 5,281;
9. Kechowski R. -Med Vetteryn., 39,6 -1983, 314;
10. Mesrobeanu Lydia -Lectii de imunopatologie, -1976;
11. Moore P.F. -Vet.Pathol., 23:763-769, -1986;
12. Moraru I. -Imunologie, Ed.Medicala, Bucuresti -1984;
13. Potapova T.V., Spolianski J.V., Nisanbaev K.N. - Veterinarija -1987, 5,60-63;
14. Rainer H. -Lysozym und Immunglobulinbestimmungen in Tracheobro-nehialsekret von Pferden mit cronishe obstructiver Bronchiolotis, teza de doctorat, Hanovra -1984;
15. Roitt I.,Male D., Brostoff A. -Immunology -1989, Gower Publishers;
16. Saragea M. -Tratat de fiziopatologie, vol.II, Ed. Acad. RSR, -1987;  Cap.II - Particularitati ale raspunsului imun in bacterioze
17. Abramovskaia A.K. - Vopr.Immunel. -1979, 59-62
18. Allison A.C. - Transplant, Rev. -1974, 19,3,55;
19. Bilbiie V.,Pezsgi,N. -Bacteriologie medicala, Ed.Medicala, -1985, Bucuresti;
20. Blanden R.V. - Transplant Rev., -1974, vol.19,56-88;
21. Dasgupta M.K., Zuberbuhler P.,Abbi A.,Harley F.L.,Brown N.E., Lasse K., Dossetor J.B., Costerton J.W.- Journ. Clin. Immunol., -1987, vol.71,51-58;
22. Erdei Anna, Fesus L., Rajnavolgyi Eva - Immunol Meth., -1981, God. 115-118;
23. Freeman M.J., Moore J.A., Stavitski A.B. - Am.J.Vrt.Res., -1966, 27,723;
24. Ionica C., Ciortea Gr., Miclea I.E. - Tuberculoza la animalele domestice, -1974, Ed.Ceres, Bucuresti, 70-75;
25. Krasilnikov A.P., - Vopr.Immunol., -1979, 3-17;
26. McFerlane H.Hozel A., Brenchley P., Allan J.D., Wallwork J.C., Siger B.E., Worsley B. - Br.Med.J., -1975, 1:423;
27. Mellencamp, Martha A., Preheim L.C., McDonald T.L., Inf & Immunity, -1987, vol. 55, 8, 1737-1742;
28. Pop M, Spinu Mariana, Vasiu C., Rasputean G., Feier T., Zoltan D., Varge C., Musca P. - Sim. Actualit. In patol. Anim. Dom -1990, vol. XVII, Cluj-Napoca, 649-656;
29. Roitt I.M. - Essential Immunology, Blackwell Scientific Publications -1978;
30. Schiøtz P.O.Nielsen H., Høiby N., Glickmann G., Svehang S.E. - Acta Pathol.Microbiol.Scand., -1978, sect.C, 86:37-40;
31. Titov L.P.Vopr.Immunol, -1979, 55-59;
32. Alexandersen, S., Bloom, M.E., Wolffinbager, J., - Journ.of.virol. -1988, 62,5,1485-1507;  Cap.III. Raspunsul imun in infectii virale
33. An S.M., Wilkie, B.n-2-nd Int.SciCongr.Anim.Pred.Denmark, -1980, 30/1-30/8;
34. Benett D., Kirkam D.J. - Comp.Pathol., -1987, vol.97, 541-550;
35. Boer G.F., de Borrigter, H.M., Akkarmans, J.P., Brenner, J. - Vet. Immunol.Immunopathol., -1989, 22,3, 283-292;
36. Boursnell M.E.G., Bayliss, C.D. - Ann rep.of the Inst.for anim.health., -1987, 43;
37. Burnstead N., Freeman, B.M., Ross, L.J.N. - Ann rep.of the Inst.for anim.health,-1987, 47;
38. Butenke R.E. - Problemi hematologii, -1967, 12,9, 10-14;
39. Cajal N. - Virusologie medicala, Ed.-Medicala -1990;
40. Cernescu C., Cajal,N. - Patogenia infectiei virale cronice, Ed.Acad.R.S.R., Bucuresti, -1983;
41. Dorojaie, O.A., Adene, D.F. - Bull.de l´Inst.Pasteur -1989, 87,3, 281-288;
42. Dosin, Y.N., Vasilkova, T.A.- Vopr.imunol., -1979, 100-102;
43. Eliot M.- Rev.Med.vet. -1988, 139,3,293,299;
44. Fenner F.Me Auslan, B.R.,Mins, C.A., Sambrook, J., White, D.O. - The Biology of Animal Viruses, Acad.Press., New-york, -1977;
45. Florent G., Delegoffe, J,C., Zygraich,N., Rec.Med.Vet. -1988, 12,1021;
46. Foil L.D., French, D.D., Hoyt, P.G., Issel, C.H., Leprince, D.J., MeManus, J.M., Sager, C.L. - Am Journ.of vet.res. -1989, 50,10, 1771-1773;
47. Ghergariu S. - Bolile alergice si autoimunopatiile la animale, -1984, Ed.Ceres, Bucuresti;
48. Giambrene J.J. - Poultry Sci., -1979, 58, 794-798;
49. Gorham J.R., Henson, J.B., Crawford, T.B., Padgett, G.A., North Helland Elsevier, -1976, 135-140;
50. Gradinaru D.A., Paltineanu, D., Gugiu, I., Vior, C., Tetm Mariana, Avram N., Galina Moldovan - Lucr.Cercet.LEB, -1976-1978, 31-36;
51. Hahnewald R.Paesch R., Ziedler,K.,- Montshefte fur Vrt.Med. -1989, 44,7, 233-235;
52. Henson J.B.Gorham,J.R.,Mc.Guire, T.C.,Crawford,T.B. - North Holand Elsevier, -1976, 159-174;
53. Hoff-Jørgensen R.- Vet.Immunol.Immunopathol., -1989, 22,3, 293-297;
54. Ivacici Z.,Nevjestica.- Vet.Glasnik., -1989, 43,5, 413-420;
55. Jericho,K.W.F. - Res.in Vet.Sci.,-1982, 32, 206-212;
56. Cnight J.G. - Immunol.Today -1982, vol. 3,12, 326-328;
57. Komine K.,Ohta,H.,Kamata,S.,Ochida., Hirai, K. - Jpn.vet.Sci., -1989, 51,3, 634-635;
58. Kono Y.,Itohara,S., Muramatsu, S.,Srritsu,H.,Ishine, S.,Sekikawa K.- Jpn.J.vet.Sci., -1989, 51,1, 70-78;
59. Kestromitinov,N.M., Vetetinarija, Moscova, -1968, 10, 52-54;
60. Koselev V.K.Nazarov,Y.U.M.,Gorelcik,K.J.- Vopt.imunol. -1979, 96-98;
61. Kozlina B. -Peradstve, -1989, 24, 3-4, 71-73;
62. Lalov,H.R.,Antonov,A.T. -Vet.Med.Nauki. -1968, vol.5,10, 19-25;
63. Lungeanu, Agripina, Paunescu,G.,Begnescu,R.,Galina Moldovan., Avram N.,Gradinaru D. -Lucr.cercet.LEB, -1976-1978, 71-78;
64. Lungeanu, Agripina, Paunescu,G.,Begnescu,R.,Galina Moldovan., Avram N.,Gradinaru D. -Lucr.cercet.LEB, -1976-1978, 179-183;
65. Macarov V.V.,Cevelev,S.F. -Probl.de imunol.vet., vol. 57, -1983, 28,35;
66. Malide Daniela, Maican Anca, Rahaian Rodica, Petcovici Maria, Colosu V., Rus H.G., Niculescu F., -Arch.Roum.Path., Exp.Microbiol T47, No.1, 39-35, -1988;
67. Mammerickx M -Ann.Med.Vet. -1984, 28,55,63;
68. Mammerickx M -Ann.Med.Vet -1984, 128, 149-153;
69. Mammerickx M -Ann.Med.Vet -1985, 129, 149-153;
70. Manet G.,Guilbert, X., Roux, A., Vuillaume, A.,Parodi,l. -Vet.Immunol., Immunopathol., -1989, 22,3, 255-263;
71. Matveiluv G.P.,Koselev,V.K., -Vopr.Imunol., -1979, 90-95;
72. Nakanishi A.,Aimi,K.,Ejima,H.,Kurokawa,K. -Jpn.J.vet.Sci, 48,1, 53-60 -1986:
73. Nazarov,Yu,M.,Vasilkova, T.A. -Vopr.Imunel., - 1979, 99-100;
74. Onuma M.,Yasutomi,Y., Yamamoto, M.-Vet.Immunol.Immunopathol., -1989, 22,3, 245-254;
75. Pop M., -Boli virale ale animalelor domestice, albinelor, viermilor de matase si pestilor, -1990, Tipe Agronomia;
76. Pop M., Rasputean G., Spinu Mariana, Vasiu C., Drugas I., Sabau A. -Simp."Actualit.in patol.anim.dom." vol.XVII,-1990, Cluj, 67-77;
77. Pop M., Spinu Mariana, Vasiu C., Oprea M., - Simp."Actualit.in patol.anim.dom." vol.XVII -1990, Cluj-Napoca, 58-65;
78. Reeves G. -Lecture notes on Immunology,Blackwell Scientific Publications, -1979;
79. Richard Y., Fassi-Fehri, M., Gudar J., Fleury C. -Rev.Med.Vet., -1983, 3,43, 143-152;
80. Richard Y., Oudar J.,Fleury M.,Fassi-Fehri M. -Rev.Med.Vet., -1983,

134,4, 217-230;

81.Richt J.A. -Bedeutung der zellularen Immunreactionen bei der Pathogenese der Borna´schen Krankheit,Giessen, -1988;

82.Roitt I. -Aztoimunity and autoimmune diseases,Immunology,Gower Publishing, -1989;

8Rook G. -Immunity to viruses, bacteria and fungi,Immunology, Gower Medical Publishing, -1989;

84.Schmidt F.W. -Zbl.Med.Vet., Reiche B., -1968, vol.15 ,1, 174-184;

85.Segany M.,Frese K.,Herzog A. -Berl.Munch.Tierarzliche Wschr., -1966;

86.Shule K.M.,Miller H.A.,Chilina A.R., -Am.J.Vrt.Res, -1983, vol.44, 11, 2004-2008;

87.Spinu Mariana, Popovici Alice, Brudasca G.F. -Sem."Actualit.patol.anim.dom." -1989, vol. XV, 237-242;

88.Starick E.,Polster U.,Wittmana W., -Arch.furExperimentelle vet.med -1989; 43,3, 341-343;

89.Sviridov V.D. -Veterinarija Moakva -1970, 10, 52-54;

90.Tabel H.Ingram D.G., Flrtch Sheilah, Canad.J.of Comp.Med., -1970, 34,4, 320-324;

91.Trainin Z.,Nobel A. -Refuah Vet., -1968, 25,3, 185-187;

92.Trautwein G. -Zbl.Vet.Med.,-1969, B,16, 738-752;

9Voiculescu C., Mihancea N. -Virusuri si rectivitate, Ed. Scrisul Romanesc, -1982.