TOLBUTAMIDA - TOLBUTAMIDUM

TOLBUTAMIDA TOLBUTAMIDUM

Prezentare: Comprimate continand tolbutamida 500 mg.

Actiune farmacoterapeutica: Sulfamida antidiabetica si hipoglicemianta, actioneaza predominant prin stimularea secretiei pancreatice de insulina; efectul se mentine 8-10 ore.

Indicatii: Diabet pancreatic noninsulinodependent moderat (care necesita doze de insulina sub 35 U.I. dar nu poate fi controlat numai prin dieta hipoglucidica), stabil, la adultul cu greutate normala.

Contraindicatii: Alergie la tolbutamida, diabet juvenil, diabet instabil, diabet cu acidoza, cetoza sau coma, diabet in prezenta febrei, traumatismelor grave sau infectiilor (este necesara insulina), insuficienta hepatica sau tiroidiana grave, porfirie hepatica, sarcina, prudenta la renali si hepatici, debilitati, malnutriti si in prezenta atero-sclerozei cerebrale. Atentie la asocierea cu diuretice tiazidice si alte saluretice, glucocorticoizi, asociatii estroprogestative, barbiturice, acid nicotinic, hormoni tiroidieni, simpatomimetice si clorpromazina, care antagonizeaza scaderea glicemiei; asocierea cu insulina, metformina (meguan), unele sulfamide antibacteriene, cloramfenicolul, tetraciclina, fenilbutazona, aminofenazona si alti pirazoli, clofibratul, blocantele beta-adrenergice, perhexilina, anticoagulantele cumarinice, salicilatii, probenecidul, ciclofosfamida favorizeaza reactiile hipoglicemice; aceste asociatii pot face necesara modificarea dozei de tolbutamida (sub controlul glicemiei) sau sunt contraindicate, dupa caz; se va evita consumul de bauturi alcoolice (creste riscul hipoglicemiei), pot aparea reactii de tip disulfiram.

Reactii adverse: Reactii hipoglicemice cand doza este prea mare (bolile hepatice si renale, malnutritia, debilitatea, varsta inaintata, bauturile alcoolice, insuficienta suprarenala si hipofizara sunt factori favorizanti); greata, neplacere epigastrica (doza zilnica se fractioneaza), diaree, anorexie, cefalee, eruptii cutanate alergice; foarte rar disfunctie hepatica, icter colestatic, leucopenie, agranulocitoza, trombocitopenie, anemie hemolitica, anemie aplastica, pancitopenie, porfirie hepatica si cutanata.

Mod de administrare: Tratamentul se incepe cu 2 comprimate/zi, apoi doza se individualizeaza in functie de glicemie; doza utila obisnuita este de 1-3 comprimate/zi (fara a depasi 4 comprimate/zi) in priza unica sau fractionat.

Conditii de pastrare: La adapost de lumina, caldura si umiditate.

Tolbutamida este din punct de vedere chimic 1-butil-3-[(4-metilfenil)sulfonil] - uree. Este o pulbere cristalina alba, fara miros si fara gust, usor solubila in acetona, solubila in alcool si cloroform, practice insolubila in apa. Se dizolva in acizii minerali diluati si in solutii de hidroxizi alcalini. Punctul de topire este 126-130⁰C. se conserva in recipiente bine inchise, ferit de lumina la SEPARANDA.

Procesul tehnologic

1. fabricarea p-toluensulfoclorurii

clorosulfonarea toluenului cu acid clorsulfonic (ClSO₃H) in exces (6 moli);

se introduce toluenul in fir subtire peste acid (se evita formarea sulfonelor);

temperatura de 30-35⁰C mentinuta prin introducerea treptata a toluenului si racirea in mantaua vasului de reactie si agitare eficienta;

acidul clorhidric degajat este captat in niste rezervoare pentru a nu polua atmosfera si se refoloseste la alte sarje;

cisternele de captare a acidului clorhidric au o manta de cauciuc;

excesul de acid clorsulfonic este distrus prin descarcarea masei de la clorosulfonare, in fir subtire intr-o budana in care se afla apa si gheata, sub agitare puternica;

prin decantare se obtin doua straturi: unul apos cu ape acide si unul care contine o- si p-toluensulfoclorura;

apele acide se sifoneaza la canal, iar amestecul de izomeri se adauga peste gheata si se agita 24 de ore;

precipita p-toluensulfoclorura care se separa prin filtrare iar solutia care formeaza un eutectic este alcatuita din o-toluensulfoclorura si urme de p-toluensulfoclorura, amestec ce poate fi folosit la prepararea zaharinei;

izomerul para se spala, se trece in faza a doua in stare bruta.

2. fabricarea p-toluen-sulfonamidei:

amidarea p-toluensulfoclorurii cu amoniac 25% la temperatura mai mica de 40⁰C;

purificarea p-toluensulfonamidei prin trece in sare de sodiu si reprecipitare cu un acid (aici reactoarele se pot umple 100%);

3. fabricarea p-toluen-sulfonilureei

condensare cu uree in prezenta de NaHCO₃ la 135-145⁰C se obtine sarea de sodiu a p-toluensulfonilureei, care la tratare cu acid se transforma in p-toluensulfoniluree.

4. condensarea cu butilamina

mediu de toluen anhidru, acid acetic glacial la 110-112⁰C, timp de 2 ore;

tolbutamida se purifica prin trecere in sare de amoniu si reprecipitare cu acid clorhidric;

temperatura de 101-102⁰C, filtrare, uscare pe tavi de aluminiu la 60-70⁰C in dulapul uscator.

Fazele tehnologice

fabricarea p-toluensulfoclorurii:

clorosulfonarea toluenului:

descompunerea excesului de acid clorosulfonic:

filtrarea, spalarea p-toluensulfoclorurii.

fabricarea p-toluensulfonamidei:

amidarea p-toluensulfoclorurii:

purificarea p-toluensulfonamidei:

fabricarea p-toluensulfonilureei:

condensarea cu ureea:

purificarea, precipitarea p-toluensulfonilureei:

fabricarea N-(p-toluensulfonil)-N -(n-butiluree):

condensarea cu n-butilamina:

transformare in sare de amoniu:

decolorare, filtrare;

precipitarea tolbutamidei:

filtrare, spalare;

uscare, cernere;

recuperarea toluenului.

1 - vas de clorosulfonare 2 - vase de masura 3 - vase captare HCl 4 - budana de descompunere, decantare

5 - centrifuga 6 - vas de amidare 7 - vas de purificare 8 - filtru nuce

9 - vas de precipitare 10 - uscator 11 - vas de condensare 12 - vas de purificare-precipitare

13 - vas de condensare 14 - vas de purificare 15 - vas de decolorare 16 - vas de precipitare

Figura nr. - Fluxul tehnologic pentru obtinerea tolbutamidei