Alopurinol

ALOPURINOL

Clasa de medicamente URICOINHIBITORII - medicamente care reduc uricemia prin inhibarea sintezei de acid uric in organism

Etiologia si patologia gutei:

Guta reprezinta o artropatie rezultata din depunerea cristalelor de urat monosodic in articulatii si tesuturile inconjuratoare. ⁽¹⁾

Guta acuta cauzeaza in cele mai multe cazuri o monoartrita distala extrem de dureroasa, dar de asemenea poate cauza distructia articulatiilor, depozite subcutanate - tofi - si calculi renali.

Patofiziologia gutei este putin inteleasa. Chiar daca constituie o premisa, hiperuricemia nu conduce inevitabil la aparitia gutei. Acidul uric, produsul final al metabolismului purinic, este relativ insolubil comparativ cu precursorii sai - hipoxantina si xantina. La majoritatea pacientilor cu guta, hiperuricemia apare din excretia deficitara mai degraba decat din supraproductia de urati.

Uratii au tendinta de a cristaliza in conditii de temperatura scazuta si pH mai acid. Neutrofilele ce ingereaza cristalele de urat secreta mediatori proinflamatori ce scad pH-ul local si conduc la precipitarea ulterioara a uratului.⁽²⁾

Med. cu actiune antiinflamatoare, eficiente in criza de guta

Med. hipouricemiante  Alcatuiesc tratamentul de fond al gutei, avand drept scop: controlul uricemiei, impiedicarea aparitiei complicatiilor renale ale bolii si a tofilor gutosi

Alopurinol

Proprietati farmacocinetice:

Absorbtie digestiva rapida si importanta (80%);

Concentratie plasmatica maxima atinsa in aproximativ 60-90 minute de la ingestie;

Biotransformare hepatica majoritara in aloxantina (sau oxipurinol - metabolit activ). Desi are o actiune inhibitoare mai slaba asupra xantin-oxidazei, aloxantina persista in organism timp mai indelungat decat alopurinolul ( T_{1/2 plasmatic} 2-3h pt alopurinol si 18-30h pt aloxantina) ceea ce permite administrarea med. in priza unica;

Difuziune larga in tesuturi (exceptie in tesutul cerebral) atat alopurinolul cat si metabolitul sau activ

Alopurinolul se elimina urinar sub forma neschimbata, in proportie de aproximativ 20%, aloxantina se elimina prin urina lent, ca urmare a reabsorbtiei sale tubulare importante⁽³⁾

Mecanismul de actiune al Alopurinolului:⁽⁴⁾

Alopurinolul este un compus de sinteza analog al hipoxantinei (precursor al acidului uric) al carui efect hipouricemiant se datoreaza inhibarii xantin-oxiadzei, enzima ce catalizeaza ultimele doua etape ale catabolismului purinelor.

Inhibarea enzimei este atat competitiva , exercitata de medicament ca atare, cat si necompetitiva, prin intermediul aloxantinei (formarea acestui metabolit activ contribuie atat la prelungirea cat si la potentarea efectului hipouricemiant al alopurinolului).

Inhibarea biosintezei acidului uric, dupa administrarea alopurinolului conduce la diminuarea concentratiei plasmatice a acestuia si a excretiei sale urinare. Scazand uricemia, alopurinolul faciliteaza dizolvarea tofilor gutosi, previne instalarea artritei gutoase cronice, inhiba formarea calculilor de acid uric si previne dezvoltarea nefropatiei gutoase.

Alopurinolul inhiba citocromul P₄₅₀ si este responsabil de aparitia unor interactiuni medicamentoase cu semnificatie clinica.

Farmacotoxicologie si farmacoepidemiologie:

Reactiile adverse cele mai frecvent semnalate dupa administrarea de alopurinol sunt:

tulburari digestive: epigastralgii, greata, diaree, a caror incidenta creste daca medicamentul este administrat pe stomacul gol

eruptii cutanate papuloeritematoase pruriginoase: mai ales in cazul coadministrarii amino-penicilinelor; ele impun oprirea tratamentului deoarece prevestesc instalarea unei dermatite exfoliative sau a sindromului Stevens - Johnson (rar)

mai rar pot apare:

reactii de hipersensibilitate (in orice moment al tratamentului) manifestate prin: febra, eruptii cutanate, adenopatii, artralgii, eozinofilie

depresie medulara

- alopecie

- ginecomastie

- cresterea tranzitorie a transaminazelor (mai ales la alcoolici)

- cefalee, vertij

Contraindicatii:

criza acuta de guta

sarcina (efect teratogen la animal)

perioada de alaptare

hipersensibilitate la acest compus

insuficienta hepatica si renala severa

Farmacografie:

Medicatia uricoinhibitoare nu va debuta niciodata in cursul accesului acut de artrita gutoasa (determina prelungirea acesteia prin mobilizarea cristalelor de urati din tesuturi). Tratamentul cu alopurinol va fi initiat la distanta de minim 15 zile de la linistirea crizei de guta, sub protectie de colchicina sau un compus AINS timp de cateva luni, pentru a evita declansarea unui nou acces de guta.

La adult, doza medie zilnica (la care se ajunge progresiv) se administreaza oral, dupa masa, in priza unica. Ea variaza intre 200-400mg/zi, obiectivul urmarit fiind mentinerea uricemiei sub valoarea de 6mg%.

La pacientii cu insuficienta renala cronica, se reduce posologia, proportional cu diminuarea filtrarii glomerulare.

La copiii cu hiperuricemie secundara unor afectiuni maligne, doza uzuala recomandata este de 10-20mg/kg_c/zi in functie de varsta

In cursul tratamentului cu alopurinol se recomanda ingestia bogata de lichide pentru a asigura o diureza de 2-3 L/zi

Interactiuni medicamentoase⁽³⁾

Bibliografie

- R.J. Greene, N.D.Harris, Pathology and therapeutics for pharmacists, 3^rd edition, pg 792

-L.Brunton, K.Parker, D.Blumenthal, I.Buxton, Goodman and Gilman s Manual of Pharmacology and Therapeutics, 11^th edition, pg 455-456

- Aurelia Nicoleta Cristea, Tratat de Farmacologie editia 1, pg  695-697

- https://www.nature.com/leu/journal/v17/n12/fig_tab/2403156f11.html