ANTIBIOTICE

ANTIBIOTICE

Antibiograma - metoda pentru determinarea spectrului de sensibilitate la antibiotice a germenior microbieni, practicata inainte de instituirea unui tratament cu antibiotice, pentru a evita folosirea unor medicamente inactive fata de agentul infectios in cauza si a alege cel mai adecvat tratament. Se face pe medii de cultura ,,in vitro".

Antibiotic (anti - + gr. bios = viata) - substanta produsa de microorganisme (biosinteza) sau prin sinteza chimica, capabila de a inhiba multiplicarea unor microbi sau a-i omora (bacteriostatice sau bactericide). Exista si antibiotice cu proprietati antimicotice sau citostatice. Antibioticele actioneaza prin inhibarea sintezei peretelui bacterian, prin alterarea permeabilitatii membranei citoplasmice, inhibarea sintezei acizilor nucelici si a substantelor proteice. Ca aspecte negative, se pot mentiona efecte toxice, sensibilizari, disbioze, mascarea unei infectii grave (fara vindecarea ei), selectarea de tulpini rezistente, amplificarea fondului plasmidic de rezistenta.

Dis -(lat = greu, neplacut) - prefix care introduce in termeni compusi sensul de dificultate, tulburare. [5]

Substantele cu actiune antimicrobiana se pot clasifica in doua mari grupe in functie de toxicitatea lor fata de organismul uman.

Antisepticele sau dezinfectantele nu au actiune specifica cu actiune toxica aproximativ constanta fata de agentii patogeni, cat ti fata mde celulele organismului gazda. Din aceste motive se folosec pentru dezinfectia mediului, a vaselor, instrumentarului sau in aplicare externa la nivelul tegumentului si a mucoaselor.

Chimioterapicele sau antibioticele in corpul uman au efecte toxice specifice fata de anumite microorganisme, paraziti sau celule atipice(celule anticanceroase), cu efecte mult mai scazute fata de organismul gazda.

Diferensa de toxicitate se datoreste particularitatilor metabolice ale celulelor patogene comparativ cu celoe ale gazdei, agentii microbieni care actioneaza in mod selectiv asupra proceselor matabolice specifice celulelor patogene.

Diferenta intre antibiotice si chimioterapice consta in originea lor diferita, deoarecxe chimioterapicele sunt obtinute prin sinteza chimica, iar antibioticele sunt produse de diferite specii de microorganisme(bacterii, fungi, actinomicete).

GENERALITATI

La alegerea agentilor antimicrobieni se au in vedere urmatorii factori:

- actiunea asupra germenilor patogeni adca spectrul de activitate si aparitia rezistentei microbiene.

- activitatea asupra organismului gazda, adca efectele adverse.

Spectrul de activitate a antibioticelor reprezinta toate tipurile de germeni care pot fi influentate de un anumit antibiotic.

De aici si posibilitatea de a distinge intre:

a. antibiotice cu spectru ingust active pe specii gram pozitive si gram negative, care la randul lor se impart dupa modul lor de actiune asupra bacililor in doua categorii:

Agent patogen cu spectru activ si rezistent

Organism gazda cu efecte adverse

In acesta clasificare se au in vedere atat tipul penicilina cat si cele de tip streptomicina.

b. antibiotice cu spectru larg de tip tetraciclinic si cloramfenicol sunt active atat la suprafata cocilor si bacililor grampozitivi si gramnegativi, cat si asupra nicoplastelor

Se cunosc chimioterapice cu spectru limitat, cum sunt: antituberculoasele (izoniazida, etambutolul) active numai fata de micobacterii.

Antibioticele cu spectru ingust permit o terapie rationala, cu o tinta precisa, fara riscul producerii unor dezechilibre microbiene importante.

Antibioticele cu spectru larg sunt utile in infectiile polimicrobiene, in situatiile de urgenta, avand dezavantajul de a favoriza aparitia rezistentei microbiene cu consecinte de cele mai multe ori foarte grave.

Sensibilitatea unui microorganism la un antibiotic este redata prin concentratia minima inhibitoare.(CMI) si concentratua minimaa microbiana(CMB) stabilite in vitro. De fapt spectrul de acivitate determinat in vitro are o valoare relativa, acitvitatea in vitro, este adeseori diferita din cauza concentratiei insufuciente a antibioticului la locul infectiei, sau inactivarii lui printr0o flora microbiana asociata.

Modul de actiune poate fi de tip bactericid sau bacteriostatic.

Substantele bactericide distrug germenii si necesita o participare mai redusa a mijloacelor naturale de aparare a organismului. Acestea sunt indicate in infectii grave, supraacute sau cand mecanismele imunitare sunt reduse cum este cazul: nou-nascutilor, varstnicilor, celor ce sufera de infectii cronice, si respectiv a celor supusi radioterapiei, corticoterapiei, citotoxicelor, etc.

Antibioticele bactericide prezinta dezavantajele ca pot provoca, uneori manifestari toxice prin liza microbiana masiva cu eliberare de endotoxine sau manifestari alergice prin eliberare de substante microbiene antigenice. In acesta categorie de antibiotice intra: penicilinele, cefalosporinele, aminoglicozidele, rifampicina, polimixinele si bacitracina.

Antibioticele bacteriostatice inhiba multiplicarea germenilor si ii fac vulnerabili in fortele de aparare a organismului. Se recomanda in infectii usoare sau medii si trebuie evitate an situatiile in care mijloacele de aparare ale organismului sunt deficitare. Din aceasta categorie amintesc: tetraciclinele, cloramfenicolul, eritromicinele,lincomicina.

Atat efectul bacteriostatic cat si bactericid depind de: antibiotic mecanismul sau de actiune, concentratia la locul infectiei, de felul infectiei, de tipul de germene(faza de dezvoltare, conditii de viata, etc.)

Mecanismele generale de actiune sunt la:

Nivelul peretelui celuilei bacteriene(care au rol de protectie fata de variatiile osmotice ale mediului) inhiband unele procese responsabile de biosinteza sa. Asa actioneaza: penicilinele cefalosporinele, bacitracina, novobiocina, cicloserina. Ele sunt active numai in faza de multiplicare a germenilor.

Nivelul membranei citoplasmatice (ce intervin la reglarea schimburilor ionice si in sinteze proteinice la nivelul celulei), producand modificari structurale grave. In acest scop se folosesc aminoglicozidele care saunt active atat in faza de multiplicare cat si in cea de repaus germenilor.

Nivelul proceselor metabolice intracitoplasmatice prin doua mecanisme, cel de inhibare a sintezei microbiene si cel de antagonizare competitiv fata de un metabolismul esential indispensabil formarii celulei.

Efecte adverse

Desi prezinta toxicitate redusa fata de organismul gazda, totusi numarul mare de tratamente cu antibiotice pot genera accidente, clasificate in: reactii alergice, reactii toxice, reactii idiosincrazice si tulburari de ordin biologic.

Reactiile alergice sunt comune la majoritatea antibioticelor, dar apar mai fercvent la peniciline. Acestea sunt favorizate de contactul repetat, prelungit, cu concentratii mari, pe suprafete intinse, ca si de terenul alergic. Apar simle eruptii cutanate care se pot extinde sub forma de soc anafilactic.

Reactiile toxice se produc la nivelul unui organ sau tesut: aminoglicozidele sunt oto-si nerotoxice, tetraciclinasi eritromicina sunt hepatotoxice, penicilinele in doze mari si polimixinele sunt neurotoxice, cloramfenicolul este toxic in hematopoieza, etc.

Reactiile idiosincrazice sunt manifestari ale unor enziopatii genetice. De exemplu sulfonamidele produc hemoliza acuta.

Reactiile adverse de ordin biologic depind de actiunea antimicrobiana sau de distrugerea masiva de germeni cu modificarea echilibrului biologic al acestora.

Reactiile de exarcebare (Herxheimer) sunt rezultatul distrugerii masive a germenilo0r, cu eliberare de endotoxine, care se manifesta printr+o simpatologie foarte variata(tulburari digestive, circulatorii, nrvoase). Astfel de manifestari apar la administrarea penicilinei sau la tratamentul cu cloramfenicol in febra tifoida. Se evitaprin folosires de doze mici din astfel de medicamente la inceputul tratamentului.

Rezistenta microbiana este un dezavantaj major la administrareaantibioticelor.

Aspectele farmacocinetice ale terapiei antimicrobiene se remarca in vivo, cind un agent microbian trebuie sa realizeze concentratii active la locul de actiune. Obtinerea unei concentratii adecvate depinde de mai multi factori:

-absorbtia din tubul digestiv sau de la locul injectarii

-marimea moleculei

-sarcina electrica, gradul de liposolubilitate

-legarea proteica

-nivelul seric

-timpul de injumatatire

-prezenta sau absenta inflatiei, etc

Nivelul in care sunt absorbite in sange depinde de:

cantitatea totala de substante absorbite

-afinitatea fata de proteinele plasmatice si tisulare

-rata de metabolizare si de excretie

Reactii adverse (vezi tabelul principalele efecte advese ale antibioticelor si chimioterapice)

Tabel 1. Efecte adverse ale antibioticelorsi chimioterapicelor

Insuficienta renala si insuficienta hepatica sunt probleme deosebite in utilizarea clinica a unor antibiotice. Antibioticele care se elimina pe cale renala au tendinta de a se acumulala bolnavi cu insufucienta renala, producand efecte toxice, ceea ce presupune evitarea lor sau utilizarea cu prudenta, in doze reduse si la intervale mari de timp, dupa gradul insuficientei renale, respectiv dupa valoarea

clearance-ului creatininei. Pentru ca : streptomicina, kanamicina, gentamicina, polimixinele, vancomicina, cefaloridina au potential nefrotoxic propriu si ca urmare intervin in insuficienta renala.

In cazul bolnavilor cu insuficienta hepatica, la copii mici, la nou nascuti, la prematuri, apare o imaturitate functionala hepatica, si ca urmare trebuie evitate antibioticele care es metabolizeaza la nivelul ficatului: cloramfenicolul si novobiocina, cat si cele care se elimina in proportie mare prin bila: eritromicina, lincomicina, rifampicina. Hepatita si icterul contraindica antibiotice hepatotoxice, dar mai ales tetraciclinele administrate i.v, triacetiloleandomicina, rifampicina.

In anumite perioade ale sarcini nu se administreaza antibiotice din grupa: aminioglicozidelor, polimixidelor, cloramfenicoilului, tetraciclinei, datorita producerii unor accidente la copii.

Antibioterapia locala

Se impune limitarea utilizarii locale a antibioticelor din cauza riscului mare al sensibilizarii sau dezvoltarii tulpinelor rezistente. Din acest motiv se folosesc substante care nu se administreaza obisnuit pe cale generala, deoarece sunt toxice, de preferinta antibiotice cu actiune bactericida, cu capacitate alergizanta redusa si mai bine tolerate de tesuturi. De pilda, se prescriu bacitracina asociata cu neomicina sau polimixina B.

Profilaxia prin antibiotice

Profilaxia prin antibiotice are indicatii limitate si riscuri multe: abuz, rezistenta, suprainfectii, sensibilizare, fenomene toxice. Ca indicatii certe profilaxia reumatismului articular acut, a endocarditei bacteriene si a altor infectii cronice recidivante: pielonefrite si bronsite.

Indicatii posibile sunt profilaxia scarlatinei (penicilina) si a meningitei meningococe, ca si chimiosupresia dirijata in perioada de incubatie a: TBC-ului, tusei convulsive, sifilisului, cat si in chirurgia colaterala.

Asociatiile de antibiotice

Aceste asociatii sunt indicate in infectii grave cu germeni neidentificati, in infectii mixte si cand exista o tendinta mare la dezvoltarea rezistentei (TBC).

Factorii de care depinde asocierea de antibiotice

Folosirea unei posologi adecvate, aceeasi ca si in monoterapie, deoarece nu se realizeaza o potentare, ci doar aditie

Particularitati farmacocinetice asemanatoare, care sa asigure concentratii active la nivelul organului afectat

Intre cele doua substante rezistenta sa nu fie incrucisata

Efectele adverse trebuie sa fie diferite, nu sa actioneze ambele asupra unui organ

Mecanismul de actiune sa nu conditioneze aparitia unor efecte antagonice

Asocierea unui antibiotic bactericid in faza de multiplicare, dar si in cea de repaus a germenilor, cu un antibiotic bacteriostatic este necesara, deoarece determina cresterea efectului antimicrobian. De pilda, se asociaza streptomicina cu tetraciclina pentru tratarea brucelozei.

Figura Asociatia antibioticelor si chimioterapicelor

Nu se asociaza

bactericidele in faza de multiplicare si cea latenta intre ele

bactericidele in faza de multiplicare cu bacteriostaticele

Se asociaza penicilina cu aminoglicozine, deoarece penicila inhiba sinteza peretelui microbian si ajuta aminoglicozidele (gentamicina in infectii cu enterococ) sa patrunda in celula bacteriana.

Antibioticele bactericide, active numai in faza de multiplicare a germenilor prin impiedicarea sintezei peretelui bacterian (peniciline si cefalosporine) nu se asociaza cu antibiotic bacteriostatic (tetracicline, cloramfenicol), pentru ca dispare efectul bactericid.

Antibiotice antimicrobiene - clasificare

Pentru ca majoritatea antibioticelor provin din mucegaiurile Penicillium si Streptomyces, unele au origine bacteriana, dar utilizarea lor este ingradita de toxicitatea lor.

Criterii de clasificare: spectru de activitate, mod de administrare, structura chimica, utilizare clinica, etc.

Dupa structura chimica distingem urmatoarele grupe:

a)     beta - lactamine: peniciline, cefalosporine

b)     aminoglicozide: streptomicine, kanamicina, gentamicina, neomicina, tobramicina, amikacina, paromomicina

c)     macrolide: eritromicina, trioleandomicina, spiramicina

d)     polipeptide: polimixina, bacitracina

e)     tetracicline

f)      fenicoli: cloramfenicoli

Peniciline

Penicilinele sunt un grup de antibiotice bactericide, a caror structura comuna deriva de la acidul 6-aminopenicilanic.

Penicilinele naturale, din care cea mai importanta este benzilpenicilina, sunt produse de mucegaiuri.

Penicilinele semisintetice se obtin prin substituirea diferitelor lanturi laterale pe nucleul acidului 6-amiopenicilanic.

Proprietati - bactericide

Penicilinele influenteaza doar bacteriile care se multiplica activ. Actiunea lor bacteriana se datoreaza inhibarii formarii peretelui bacterian prin blocarea transpeptidazei. Au toxicitate mica, generand reactii adverse doar de natura alergica.

Sunt absorbite in principal in duoden.

Se distribuie rapid in toate lipidele din organism. Se pot administra inj. i.m sau i.v lent, cat si oral.

Se leaga reversibil de proteinele plasmatice.

Se elimina prin rinichi si, in cantitati mai mici, prin bila.

Dupa spectrul activitatii antibacteriene, penicilinele se clasifica in urmatoarele grupe

peniciline cu spectru ingust : penicilina G, benzatinpenicilina G

peniciline rezistente la penicilaza : oxacilina, meticilina, cloxacilina

peniciline cu spectru larg : amoxicilina, ampicilina, etc.

Produse farmaceutice cu antibiotice pe baza de penicilina

penicilina G sodica

penicilina G potasica

benzatinpenicilina (moldamin)

procainpenicilina

peniciline orale - penicilina V (fenoximetilpenicilina)

(pag322

Penicilina G potasica

Sin. Penicilina G

F.f. flacoane, tb., continand 400 000, 1 000 000U.I. de benzilpenicilina potasica, obtinuta din culture de Penicillinum notatum si penicillinum Chrysogenum

A.t. -bactericidpentru coci grampozitivi(streptococci, enterococi, pneumococi, stafilococi) si gram negative

-este inactive fata de bacilii gramnegativi(colibacili)

Avantaj-absorbtir buna dupa administrarea parental, difuziune buna

I.t. infectii cu stafilococi, streptococci, pneumococi, veneriene (sifilis,gonoree,sancru moale), carbunoasa,tetanos.

R.a.-manifestari alergice diferite (urticariefebra,dermatita exfolianta, soc anafilactic)

-manifestari nefrotoxice (hematurie), anemie hemolitica

-reactii de tip Herxheimer mai ales la inceputul tratamentului

-convulsii dupa doze mari i.v.

-insuficienta renala

-tulburari prin aport crescut de potasiu mai ales in insuficienta renala

-manifestari de iritatie locala.

C.ind.alergie la penicilina, aplicatii locale (nazal, conjunctival, aerosoli,etc)

-precautii la dozele mari in insuficienta renala, nou-nascut, sugari, si copii cu tendinta la convulsii, rezistenta la penicilina(primara sau dobandita)a germenilor (antibiograme)

OBS. Accidentele anafilactice se trateaza de urgenta cu medicamente obisnuite antisoc: amine presoare, glucocorticosteroizi injectabili, antihistaminice.

M.d.a. se face la indicatia medicului. Principala cale de administrare este inj. i.m. doza uzuala este de 30 000 U.I. la interval de 3 ore, sau 200 000-600 000 U.I. la 6 ore. Doza zilnica poate fi marita la nevioe pana la 1 000 000 U.I.

Se mai poate administra si in perfuzii venoase, intrarahidian in cantitati de 5 000 U.I. in solutii de concentratii de maxim 1 000 U.I./ml.

Copii nou-nascuti (prematurii si nou-nascutii la termen): doza uzuala i.m. sau i.v.

Prepararea solutiei se face cu sre fiziologic steril: 1 ml de solutie trebuie sa contina o cifra rotunda de unitati (200 000 U.I.) se dizolva in 4 ml solvent, pentru a se obtine o solutie de 50 000 U.I./ml.

Se recomanda sa se utilizeze concentratii de maximum 200 000U.I./ml., solutiile mai concentrate fiind mai dureroase la injectare. Solutia de penicilina trebuie pastrata la rece si utilizata in maximum 24-48 de ore pentru a nu se inactiva.

Nu se amesteca cu solutii cu pH acid (glucoza 5%, heparina etc, deoarece se inactiveaza rapid.) Seringa si acul nu se tin in alcool, ci se sterilizeaza prin fierbere inaintea fiecarei utilizari.

Cons. Loc racoros, le temperatura sub 25 ⁰C , ferit de lumina.

Valabil 4 ani.[6]

Alte produse farmaceutice: ampiciline, carbeniciline, cloranfenicol, cloxacilina, efitard, eritromicina, kanamicina, moldamin, negamicin, oxaciline, streptomicine, tetracicline, gentamicine