ASPIRINA.

DOZAREA ASPIRINEI

Argument

,,Astazi, oamenii obisnuiti duc o viata mult mai usoara, sigura si confortabila decat cei bogati oameni din trecut. Cei pasa unei persoane obisnuite daca nu e mai bogat decat altii, cand lumea este un loc atat de bogat si are strazi, trenuri, hoteluri, telegraf, siguranta fizica si Aspirina de oferit."

Jose Ortega y Gasset, Filozof Spaniol

1897 este considerat anul nasterii Aspirinei. In 1897 un chimist german, Felix Hoffmann, care lucra pentru cunoscuta companie Friedrich Bayer et Co., descopera acidul acetilsalicilic, Aspirina, care a devenit cel mai cunoscut medicament. Istoria aspirinei incepe insa cu peste 3500 de ani in urma. Cu 1500 de ani i.e.n. egiptenii foloseau infuzia de frunze uscate de mirt pentru durerile reumatice.

1000 de ani mai tarziu Hippocrates prescria un suc extras din scoarta de salcie pentru febra si dureri. Substanta activa din acest suc, care usura durerea, este cunoscut azi sub denumirea de acid salicilic. De asemenea se stie astazi ca acil salicilic este continut in frunzele de mirt pe care egiptenii le utilizau in tratamentul durerii.

Extras in 1829 din scoarta de salcie de catre un farmacist cunoscut ca Leroux, acidul salicilic nu putea fi folosit corespunzator deoarece provoca dureri abdominale severe. Combinarea acidului salicilic de catre Hoffmann cu alte componente chimice pentru inlaturarea durerilor abdominale a dus la descoperirea acidului acetilsalicilic, Aspirina pe care o cunoastem astazi.

Aspirina are multe efecte deja binecunoscute, dar inca se mai descopera noi proprietati. Analgezic (inlatura durerea) - este folosita in cazul durerilor moderate, cefalee, nevralgii, dureri musculare, dureri articulare, dureri postoperatorii.

Antipiretic (antitermic), Antiinflamator - indicata in reumatismul articular acut sau alte afectiuni articulare inflamatorii acute, Antiagregant plachetar - Aspirina previne agregarea plachetelor sanguine (care au rol in oprirea sangerarilor). Din acest motiv este folosita in prevenirea trombozelor (coagularea sangelui in artere sau vene) avand un rol important in prevenirea infarctului miocardic.

In ultimii ani, Aspirinei i-au fost atribuite noi efecte: prevenirea cancerului de pancreas, scaderea riscului de recidiva a cancerului de colon sau rectal, prevenirea anumitor tipuri de cataracta, prevenirea migrenelor severe.

Aspirina nu trebuie administrata la pacientii cu afectiuni gastro-intestinale (gastrita, ulcer gastro-duodenal, hemoragii digestive), afectiuni grave hepatice sau renale, hipersensibilitate la Aspirina, hemofilie. Nu se administreaza cu 5-7 zile inainte de interventii chirurgicale si la copiii mai mici de un an.

Se administreaza cu prudenta la persoanele care anterior au suferit gastro-intestinale, bolnavii cu insuficienta renala, astm bronsic, in cursul sarcinii si la copiii mici.

Aspirina, sau acidul acetilsalicilic, este un medicament antiinflamator non-steroidian din familia salicilatilor, folosit in general ca un analgezic minor, ca antipiretic, sau ca antiinflamator. In plus, aspirina in doze mici are un efect anticoagulant si este folosit pe termen lung ca sa diminueze riscul de infarct.

Numele de Aspirin reprezinta denumirea sub care compania Bayer din Germania a produs pentru prima data acest medicament. Astazi, termenul este folosit in mod curent pentru desemnarea acestui medicament, incluzand chiar variantele care nu sunt produse de Bayer. Exista insa tari in care cuvantul Aspirin se refera numai la versiunea produsa de Bayer - orice alta versiune a medicamentului purtand numele de 'acid acetilsalicilic'.

Pentru ca s-a dovedit rolul aspirinei in etiologia Sindromului Reye, medicamentul nu mai este folosit pentru a trata simptomele de gripa la copii. Un alt efect negativ a aspirinei, mai ales in doze mari, este iritarea mucoasei gastroduodenale, ce poate duce la hemoragii digestive superioare in episoadele acute.

Acest neajuns a fost compensat prin folosirea aspirinei tamponate, un amestec de acid acetilsalicilic si saruri ale calciului (in special carbonat). Cercetarile moderne au dat acidului acetilsalicilic noi valente terapeutice cum ar fi: antitrombotic (acid acetilsalicilic in concentratie de 75 sau 325 mg), antiagregant plachetar in profilaxia infarctului miocardic acut, al anginei pectorale instabile, ischemiei acute, si accidentelor cerebrovasculare ischemice.

I. Istoria descoperirii

Hipocrate, medicul grec dupa care s-a numit Juramantul lui Hipocrate, a scris in secolul al V-lea despre o pudra amara extrasa din scoarta de salcie care avea puterea de a usura durerile si de a reduce febra. Acest remediu este mentionat in texte antice din Sumeria, Egipt si Assiria.

De asemenea, Amerindienii foloseau scoarta de salcie pentru a usura durerile de cap, febra, durerile de muschi si reumatismul. Preotul Edmund Stone, din Chipping Norton, Anglia, a notat in 1763 ca scoarta salciei este un remediu eficace impotriva febrei.

Extractul activ al scoartei, numit salicina, dupa numele latin pentru salcia alba ( Salix alba), a fost izolat in forma sa cristalina in 1828, de catre farmacistul francez Henri Leroux si chimistul italian Raffaele Piria, care au reusit sa separe acest acid in forma sa pura. Salicina este foarte acida cand este intr-o solutie apoasa saturata, avand un nivel pH de 2,4, de aici numele de acid salicilic.

In 1839 s-a observat ca acidul salicilic cauza probleme digestive, cum ar fi, de exemplu, iritarea stomacului sau diaree. In 1897, un cercetator de la compania Friedrich Bayer, din Germania, a inlocuit unul dintre grupele functionale hidroxil din acidul salicilic, cu o grupa acetil, care reducea semnificativ efectele negative. Acesta a fost primul medicament de sinteza si inceputul industriei farmaceutice.

Cine a descoperit acidul acetilsalicilic este o problema destul de controversata. Oficial, inventatorul aspirinei a fost Felix Hoffmann. Pe de alta parte, Arthur Eichengrün a spus in 1949 ca el a planuit si dirijat sinteza aspirinei, pe cand rolul lui Hoffmann a fost doar sinteza initiala a medicamentului, folosind procesul lui Eichengrün.

Versiunea lui Eichengrün a fost ignorata de istorici si chimisti pana in 1999, cand Walter Sneader de la Departamentul de Stiinte Farmaceutice de la Universitatea din Strathclyde (Glasgow, Regatul Unit) a reexaminat cazul si a ajuns la concluzia ca Eichengrün a avut dreptate si ca intr-adevar el este cel care ar trebui recunoscut pentru inventia aspirinei. Compania Bayer nu recunoaste aceasta varianta nici pana in ziua de astazi.

Cam tot atunci, un alt farmacist, de data aceasta elvetian, pe nume Pagenstecher, distila florile de sanziene, atat de frumos mirositoare. Din lichidul de distilare, dupa racire, se ridicau la suprafata picaturi uleioase de aldehida salicilica, lichid care amintea de mirosul sanzienelor.

Dupa un sfert de veac de incercari, H. Guerland reuseste sa reproduca prin sinteza, si pornind de la fenol, acidul salicilic, pentru care Löwing folosise insa o substanta naturala. Fenolul se obtinea, prin distilarea uscata a carbunilor de pamant pentru producerea gazului de iluminat.

Pe de alta parte, farmacistul alsacian, din Strassbourg, Charles- Frédéric Gerhardt, s-a apucat sa acetilieze acidul salicilic. Folosind anhidra acetica si iarasi acidul sulfuric a obtinut ceea ce la analiza chimica s-a dovedit a fi acidul acetilo-salicilic. Acesta, acidul salicilic, aldehida salicilica din sanziene si substanta lui Leroux, care intre timp capatase denumirea de salicina, toate aveau aceeasi structura chimica de baza.

II. Obtinerea aspirinei

Aspirina este acidul acetilsalicilic cu formula:

acid 2- acetiloxibenzoic

In antichitate, frunzele si scoarta salciei albe erau cunoscute pentru actiunea lor impotriva febrei si a durerilor (proprietati antiperetice si analgezice). Principiul activ din aceasta planta este acidul salicilic (acidul o-hidroxibenzoic).

Aspirina se obtine prin acilarea grupei -OH fenolice din acidul salicilic cu anhidrida acetica, folosind drept catalizator acidul sulfuric.

Calea catre obtinerea aspirinei fusese strabatuta. Mai trebuia consacrarea.

Aceasta a avut loc abia in 1876 cand L. Rien si S. Striker au demonstrat sa acidul acetilo-salicilic, administrat bolnavilor reumatici care febricitau, faceau sa scada temperatura intocmai ca si salcia, dar de mai mare intensitate. Substanta, care pana atunci satisfacuse numai fantezia unor cercetatori de laborator, devine, peste noapte, un medicament. Si inca un medicament bun! Era ceruta din ce in ce mai mult. Bolnavii o cereau,medicii o prescriau, dar numai cativa farmacisti puteau sa acetileze acidul salicilic.

Atunci, in anul 1893, Felix Hofmann, chimist la firma Bayer din Leverkusen, a reusit sa elaboreze un proces tehnologic pentru obtinerea acidului salicilic acetilat, astfel ca acesta sa fie preparat in cantitati indestulatoare, la scala industriala.

Si deoarece, pe aceasta cale, devenea un articol comercial i s-a dat o denumire adecvata. Pentru ca era obtinut prin acetilarea acidului salicilic si, initial, acesta fusese preparat pin oxidarea aldehidei salicilice din Spirea, a fost botezat ASPIRINA.

Celebra aspirina, de atunci, din 1893, a fost fabricata si utilizata in cantitati care, probabil, acum nu mai pot fi socotite.

Scoasa din taina milioanelor de celule infime din care este alcatuita salcia si de unde la inceput nu se lasa furata naturii decat cristal cu cristal, acum, pentru alinarea durerii, ea se incarca in vagoane.

Mai intai vagoanele vin in fabrica. Ele au plecat din rafinarii de petrol, din paienjenisul de conducte, coloane si retorte sau din constelatia de lumini cu flacari uriase arzand rosu pe orizont, noaptea. Aduc in cisternele lor pantecoase fenol. Acesta se intalneste, in cuptoarele duduind sub presiunea arzatoare al focului, cu dioxidul de carbon (CO2 ), acidul cel mai raspandit din lume. In loc de presiune dioxidul de carbon, se lipeste de fenol si din contopirea unui gaz si a unui lichid se nasc, in procesul termic cristalele matasoase a acidului salicilic.

Am pornit de la natura si acum, noi oamenii, copiindu-i modele, fabricam in retortele noastre mii si mii de tone de substante naturale. Bubuitul cuptoarelor in care moleculele de fenol si dioxidul de carbon sunt inghesuite la 125˚ si 6 atmosfere se aude de departe. Ca sa nu mai vorbim de huruitul motoarelor de suieratul aburilor ce scapa sub presiune, de atmosfera care ustura la ochi sau de fierbinteala recipientelor in care se naste acidul.

Dus in alte parti ale fabricii(acidul), este fiert in alambicuri uriase, cu anhidrida acetica, in prezenta catalizator, adevarati carausi de grupari active. De oxidrilul acidului salicilic catalizatorul coase o molecula de acid acetic si aspirina este gata. Mai ramane sa fie separata, purificata si sa-i indepartam tot "gunoiul" de reziduuri de reactie, recristalizata si ambalata. In saci mari de plastic ia drumul fabricilor de medicamente, unde substanta aspirina, va intampina o alta serie de aventuri pentru a deveni aspirina medicament.

Este dusa mai intai la o moara spre a fi macinata fin. Este apoi amestecata in niste tobe ce se invartesc in doua directii concomitent cu liantii, cu gonflati si cu dezagregantii. Pulberea omogena ca o faina alba, este umectata, framantata, trecuta apoi prin site subtiri spre a fi transformata in granule de aceeasi marime si consistenta, ca un gris.

Granulele uscate trec apoi prin masina de comprimat, unde, cazand cu putere, poansoanele cu o dunga proeminenta pe diametru, azvarle din matrita, o pastila de aspirina, cu o linie ce o imparte in doua jumatati. In lacasul matritei, poansonul a adunat particulele fine de aspirina, pe care cele de liant le-au lipit, dar impreuna cu alte particule de gonflant si dezagregat.

Apoi milioane de comprimate de aspirina sunt ambalate cate zece in fasii de hartie scrise cu culoare verde si trimise catre toate fabricile din tara. De aici le vom cumpara noi. Le vom lua pentru a ne trata de diverse maladii. In cazul unor dureri reumatice, nevralgii, mialgii, in stari inflamatorii, mai ales de origine reumatica sau si in stari febrile, ca antipiretice.

III. Indicatii. Contraindicatii

III.1. Indicatii

Un studiu publicat de revista "The Lancet" releva ca femeile insarcinate care au luat aspirina au avut cu 10% mai putine sanse sa dezvolte aceasta afectiune, care implica tensiune ridicata si complicatii potential periculoase pentru mama si copil. Insa terapia cu aspirina trebuie discutata mai intai cu un obstetrician.

Reduce riscul dezvoltarii cancerelor colorectale. Publicatia Gastroenterology a publicat la inceputul acestui an un studiu care dezvaluie ca barbatii care iau in mod regulat si pe termen lung aspirina au un risc semnificativ mai scazut sa dezvolte aceste tipuri de cancer. Beneficiile sunt evidente insa abia dupa cinci ani de terapie cu aspirina.

Reduce riscul de a face cancer mamar. O cercetare publicata de Journal of the National Cancer Institute arata ca femeile care iau frecvent asiprina au cu 13% un risc mai scazut de a dezvolta cancer mamar fata de cele care nu iau acest medicament.

Induce in eroare testele pentru detectarea cancerului de prostata. Oamenii de stinta au descoperit ca barbatii care iau aspirina in mod constant au un nivel cu 10% mai scazut al markerului specific cancerului de prostata, ceea ce poate face dificila detectarea acestei boli. Ofera protectie impotriva Alzheimer-ului.

Cercetarile sunt destul de neclare in acest sens, insa un studiu publicat in jurnalul Neurology releva ca oamenii care au folosit aspirina regulat au cu 13% mai putine sanse sa dezvolte aceasta afectiune.

Ajuta la prevenirea atacurilor cerebrale. O cercetare publicata in Journal of Clinical Pharmacology a descoperit ca pacientii care se recupereaza dupa un atac cerebral si iau zilnic aspirina pentru a preveni un nou episod dar se trateaza si cu ibuprofen, pentru o alta afectiune, nu au nici un beneficiu de pe urma 'terapiei cu aspirina'. Dupa ce pacientii au incetat sa ia ibuprofen, aspirina a devenit eficienta.

Previne aparitia astmului la femeile de varsta mijlocie. Femeile de peste 45 de ani care au luat 100 de miligrame de aspirina o data la doua zile au avut cu 10% mai putine sanse sa dezvolte astm.

Protejeaza impotriva bolii Parkinson. Un studiu publicat in revista Neurology sugereaza ca femeile care iau in mod regulat aspirina (de doua sau mai multe ori pe saptamana pe timp mediu si lung) au cu 40% mai putine sanse sa dezvolte boala.

Nu ofera protectie impotriva atacurilor de cord la bolnavii de diabet. British Medical Journal a publicat un studiu care releva ca bolnavii de diabet care iau aspirina nu au nici un beneficiu comparativ cu cei care au luat un placebo.

Dar sa fim atenti! Uneori, inainte de a se dizolva particulele sau microcristalele de aspirina se lipesc pe mucoasa stomacala, o irita, provoaca o inflamatie, unde sangele navaleste in apararea locului afectat si atunci se produce o mica hemoragie, se poate forma chiar un ulcer. Din aceste cauze nu se va lua niciodata aspirina cand suferim de gastrite, ulcer sau insuficienta hepatica.

Multe medicamente binefacatoare, utilizate cu succes de mii si mii de ani, in loc de insanatosire isi arata si cea de-a doua fata, al doilea tais al cutitului si atunci devin daunatoare. Din astfel de motive, cand luam un medicament trebuie sa-l cunoastem foarte bine, sa cunoastem toate riscurile la care ne putem astepta in urma automedicatiei. De aceea bine este sa nu ne luam dupa sfaturi si retete aflate in diferite ocazii, si sa urmam pe cat posibil, numai indicatiile medicului.

Aspirina este un medicament foarte larg folosit, poate cel mai larg folosit, dar asta nu inseamna ca poate fi intrebuintat oricum.

III.2. Contraindicatii

Hipersensibilitate la salicilati. Pacientii cu astm, febra alergica sau poilipi nazali prezinta o incidenta mai mare a reactiilor de hipersensibilitate. Anemia severa, antecedente de defecte de coagulare, in combinatie cu anticoagulante. Salicilatii pot produce insuficienta congestiva atunci cand sunt administrati in doze mari pentru bolile reumatice. Deficit de vitamina K; o saptamana inainte si dupa interventiile chirurgicale. In sarcina, mai ales in ultimul trimestru intrucat medicamentul poate cauza probleme nou - nascutului sau complicatii in timpul nasterii. La copii sau adolescenti cu varicela sau gripa datorita posibilitatii de aparitie al sindromului Reye.

IV. Mod de actiune. Mod de administrare

IV.1. Mod de actiune

Produce efecte antipiretice, antiinflamatoare si analgezie. Aspirina produce de asemenea inhibarea agregarii plachetare. Doze mari de aspirina 5g/zi sau mai mult cresc secretia de acid uric in timp ce dozele mici ( sub 2g/zi ) scad secretia de acid uric. Aspirina antagonizeaza medicamentele pentru tratarea gutei.

Este absorbita rapid dupa administrarea PO. Este hidrolizata la acid salicilic activ, care se leaga de proteine in proportie de 70-90 %. Nivelele sanguine pentru artita si boli reumatice: 150-300 µg/mL. La nivele serice peste 200 µg/mL toxicitate severa. T ½: aspirina 15-20 min; acid salicilic 2-20 h, in functie de doza.

Acidul salicilic si metabolitii sunt excretati prin rinichi. Adaugarea de antiacizi (aspirina tamponata ) poate scadea iritatia GI, si creste dizolvarea si absorbtia acestor produse.

IV.2. Mod de administrare

Analgezic, antipiretic:

Adulti: 325 - 500 mg la fiecare 3 h, 325 - 600 mg la fiecare 4 h, 650 - 1000 mg la fiecare 6 h. Pediatrie: 56 mg/kg/zi ( doze alternative de 1.5 g/m²/zi ) in doze multiple la fiecare 4 - 6 h, fara a depasi 3,6 g/zi.

Artrita reumatoidala:

Adulti: 3.2 - 6 g/zi in doze multiple.

Artrita reumatoida juvenila:

60 - 110 mg/kg/zi ( doze alternative: 3 g/m²/zi ) in doze divizate la fiecare 6 - 8 h. Cand se incepe terapia cu 60 mg/kg/zi, dozele se pot creste cu 20 mg/kg/zi dupa 5 - 7 zile si cu 10 mg/kg/zi dupa alte 5 - 7 zile.

Febra reumatica acuta:

Adulti, initial: 5 - 8 g/zi.

Pediatrie, inisial: 100 mg/kg/zi ( 3 g/m²/zi ) timp de 2 saptamani; apoi, scadeti la 75 mg/kg/zi timp de 4 - 6 saptamani.

Reducerea riscului de deces si AVC nonfatal in urma AVC ischemic sau AIT: 50 - 325 mg/zi.

Reducerea riscului mortalitatii vasculare in IM acut suspectat:

Initial: 160 - 162,5 mg, apoi zilnic timp de 30 zile. Luati in calcul in continuare terapia profilactica.

Boala Kawasaki:

Adulti: 80 - 180 mg/kg/zi in timpul perioadei febrile. Dupa rezolutia febrei, doza se poate ajusta la 10 mg/kg/zi.

V. Supradozarea

Simptome ale intoxicarii usoare cu salicilati (salicilism): la nivele serice intre 150 - 200 µg/mL. Gl: G&V, diaree, sete, SNC: tinitus (cel mai frecvent), ameteala, dificultatea de a auzi, confuzie psihica. Diverse: flush, transpiratie, tahicardie.

Simptome ale intoxicatiei severe cu salicilati: la nivele serice peste 400 µg/mL. SNC: agitatie, confuzie, dezorientare, halucinatii, letargie, coma, insuficienta respiratorie, acidoza respiratorie si acidoza metabolica, deshidratare. GI: G&V, Hematologice: disfunctii trombocitare, fragilitate capilara crescuta, hipoprotrombinemie. Diverse: hipertermie, hemoragie, colaps CV, insuficienta renala, hipoglicemie, tetanie, edem pulmonar.

Tratament (toxicitate):

Asigurati cantitatea necesara de lichide din organsim in cazul copiilor in stare febrila sau a batranilor care au fost tratati cu aspirina. Acesti pacienti sunt mai pasibili de intoxicatie cu salicilati daca sunt deshidratati.

Induceti initial varsaturi sau efectuati lavaj gastric urmate de utilizarea carbunelui activat (mai eficient daca este administrat in mai putin de 2 h de la ingestie).

Monitorizati nivelele de salicilati, si balanta hidro - electrolitica.

Daca este necesar administrati solutii de dextroza, solutii saline, potasiu si bicarbonat de sodiu precum si vitamina K.

Convulsiile pot fi tratate cu diazepam.

Tratati hipertermia daca este prezenta.

Diureza alcalina va mari excretia renala. Hemodializa este eficienta dar trebuie rezervata pentru intoxicatii severe.

Daca este necesar administrati oxigen si ventilatie artificiala.

VI. Dozarea acidului acetilsalicilic

Acidul acetilsalicilic (acidul 2 - acetiloxibenzoic ), se prezinta sub forma de cristale aciculare incolore sau pulbere alba cristalina, greu solubil in apa la rece ( 1:300 ), solubil in etanol ( 1:6), cloroform (1:17), eter (1:20), solutii de hidroxizi sau carbonati alcalini. In prezenta aerului, acidul acetilsalicilic hidrolizeaza partial; de aceea, in analiza substantei se verifica prezenta acidului salicilic liber.

Principiul metodei:

Dozarea acidului acetilsalicilic are la baza reactia de saponificare cu NaOH in mediu hidroalcoolic, la rece ( pH - 8,44):

Se titreaza apoi excesul de NaOH cu solutie standard de HCl in prezenta fenolftaleinei (viraj de la rosu la slab roz ):

NaOHexcex + HCl = NaCl + H20

Procedeul de lucru:

1.00g acid acetilsalicilic se dizolva in 10 ml etanol intr-un vas cu dop rodat. Se adauga 50,0 ml solutie standard NaOH 0,5 M, se acopera vasul si se lasa in repaus o ora. Excesul de NaOh se retiteaza cu solutie standard de HCl 0.5 M in prezenta fenolftaleinei pana la viraj de la rosu la slab roz. In paralel se titreaza proba martor.

Dozarea acidului acetilsalicilic si a acidului salicilic liber

Se titreaza in mediu hidroalcoolic la rece (5 - 10oC) aciditatea determinata de gruparea carboxil libera cu o solutie standard de NaOH, folosind ca indicator fenolftaleina; pH-ul la punctul de echivalenta, pentru solutii 5 · 10-1 M, este 8,09:

Apoi in aceeasi proba se saponifica gruparea ester cu un exces determinat de NaOH 5 · 10-1 M prin incalzire la reflux:

Excesul de NaOH se retitreaza cu solutie standard de acid folosind ca indicator fenolftaleina:

NaOHexcex + HCl = NaCl + H20

Procedeul de lucru:

1.00g acid acetilsalicilic se dizolva in 10 - 15 ml etanol (neutralizat in prealabil la fenolftaleina). Dupa dizolvare completa se adauga 40 - 50 ml apa, cateva picaturi solutie de fenolftaleina, se raceste la 5 - 10oC si se titreaza cu solutie standard NaOH 5 · 10-1 M ( V2 ), se monteaza un refrigerent ascendent si se incalzeste la reflux aproximativ 10 minute. Dupa racire se retitreaza excesul de NaOH cu solutie standard HCl 5 · 10-1 M pana la virajul indicatorului de la roz la incolor. Se noteaza cu V3 volumul de solutie standard HCl 5 · 10-1 M folosit la aceasta titrare.

Bibliografie

1. Alexandrescu Elena, Manual Chimie clasa a XIIa, Editura, LVS Crespuscul, 2002.

2. Manciu C., Analiza Chimica in controlul medicamentului, Editura Medicala Bucuresti, 2005

3. Negru N., MedEx 2006, Editura MedicArt, 2005.

4. Vladescu Luminita., Manual Chimie clasa a X a, Editura Art Bucuresti, 2005.

5. www.referatele.com