Adipocitokinele si implicarea lor in bolile cardiovasculare

Adipocitokinele si implicarea lor in bolile cardiovasculare

Considerat mult timp ca depozit pasiv de energie, sub forma de trigliceride, s-a constatat ca adipocitul moduleaza activ homeostazia energetica si metabolica, fiind considerat un adevarat organ endocrin (6), prin secretia a numeroase substante denumite adipocitokine (8, 9). La nivelul tesutului adipos se sintetizeaza si se elibereaza in circulatie o serie de adipocitokine, care pot actiona la nivel hipotalamic pentru a regla aportul alimentar si statusul metabolic al organismului, asa cum este leptina, sau pot avea rol in alte procese fiziologice sau patologice: adiponectina, interleukina-6 (IL-6), factorul de necroza tumorala (TNFa), peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPAR-γ), lipoproteinlipaza, proteina de legare a retinolului, adipsina, rezistina, inhibitorul activatorului plasminogenului ( PAI-1), visfatina etc (10,11,12).

In obeziate si diabetul zaharat (DZ), cele mai multe adipocitokine se gasesc in concentratii plasmatice crescute: rezistina (13), PAI-1, cu actiune protrombotica (14), TNF-a (15,16) si IL-6 (17), cu efect proinflamator. Doar adiponectina se coreleaza negativ cu masa de tesut adipos, fiind scazuta semnificativ in obezitate (18) dar si in alte stari patologice asociate cu insulinorezistenta ca DZ tip 2 (19, 20), precum si in afectiunile coronariene(21, 22).

Factorul de necroza tumorala alfa (TNF-α)

TNF-α este o citokina proinflamatorie produsa de tesutul adipos, macrofage si limfocite, atat in inflamatia acuta (reactant de faza acuta) cat si in cea cronica. Au fost identificate doua tipuri de receptori pentru TNF-α: tipul 1 si tipul 2.

Studiile efectuate pe animale, la care au fost induse mutatii la nivelul genei ce codifica TNF-α au sugerat, indirect, rolul acestuia de mediator al insulinorezistentei caracteristice obezitatii. TNF-α scade expresia genei transportorului de glucoza GLUT 4 in culturile de adipocite, inducand, in acest mod, insulinorezistenta (44).

La oameni, la nivelul placii aterosclerotice se gasesc cantitati mari de ARNm pentru TNF-α care este implicat in cresterea concentratiei metaloproteinazelor responsabile de ruptura placii (45). La pacientii obezi, TNF-α este hiperexprimat la nivelul tesutului adipos abdominal comparativ cu subiectii normali, sugerand rolul pe care-l joaca in reglarea activitatii adipocitare (46).

Studiile genetice au aratat ca gena TNF-α este implicata in distributia tesutului adipos in functie de sex prin cresterea nivelelor de lipoproteinlipaza la nivelul tesutului adipos abdominal la barbati si la nivelul soldurior la femeie.

Rezultatele mai multor studii au evidentiat ca nivelele crescute de IL-6 si TNF- sunt asociate cu reducerea capacitatii de raspuns la insulina, comparativ cu nivelele crescute de proteine "bune" (adiponectina, leptina) care cresc utilizarea glucozei de catre tesuturi.

In insuficienta ventriculara stanga concentratia citokinelor proinflamatorii creste odata cu accentuarea severitatii bolii. Concentratiile serice crescute de TNF- si IL-6 sunt predictive pentru dezvoltarea complicatiilor la pacientii cu boli cardiovasculare (47).

Un subiect controversat, inca, ramane legatura dintre TNF- si hipertensiunea arteriala. Se presupune ca locusul genei pentru acesta citokina proinflamatorie este implicat in mecanismul insulinorezistentei asociate HTA, existand, la pacientii obezi, o corelatie pozitiva, directa, intre nivelele tensionale sistolice, insulinorezistenta si concentratiile serice de TNF-

La persoanele obeze exista o corelatie inversa intre nivelele serice de TNF-α si adiponectina. Reducerea nivelurilor de adiponectina in obezitatea abdominala modifica actiunea insulinei la nivelul tesuturilor periferice si creste activitatea citokinelor proinflamatorii TNF-α, IL-6, cu senescenta precoce a celulelor precursor endoteliale (18, 22).

Interleukina -6 (IL-6)

IL-6 este o citokina proinflamatorie produsa de mai multe celule, printre care amintim: fibroblastii, celulele endoteliale, miocitele, adipocitele, constituentii stromei vasculare a tesutului adipos etc. Spre deosebire de TNF- , care se presupune ca actioneaza in principal local, la nivelul adipocitului (paracrin), IL-6 se gaseste in cantitati mari in plasma pacientului obez (desi o treime este produsa de tesutul adipos) si determina la nivel muscular insulinorezistenta, fiind numita si citokina endocrina pleiotropa (49).

S-a observat ca nivelele circulante de IL-6 se coreleaza invers cu sensibilitatea la insulina si direct cu cresterea acizilor grasi neesterificati, care sunt implicati in inducerea insulinorezistentei (50).

O crestere precoce a concentratiei de molecule solubile de adeziune intercelulara (ICAM 1) si IL-6 a fost demonstrata la pacientii cu sindrome coronariene acute, astfel incat cresterile IL-6 pot identifica pacientii care au cel mai mare beneficiu din interventiile invazive precoce si din tratamentul antitrombotic pe termen lung. Nivelurile ridicate de peptid natriuretic cerebral (BNP) si de IL-6 sunt puternic corelate cu mortalitatea, atat pe termen lung, cat si pe termen scurt.

IL-6 pare ca este implicata si in mecanismul hipertensiunii arteriale esentiale, prin stimularea mai multor verigi implicate in patogeneza cum sunt: sistemul nervos simpatic (51), sistemul renina-angiotensina-aldosteron (52), vascozitatea sanguina prin inductia productiei de fibrinogen la nivel hepatic (53).

Leptina

Leptina a fost descrisa, initial, ca o proteina secretata numai de catre adipocit, ce diminua consumul de alimente si creste consumul de energie, ulterior, ca un hormon implicat activ in homeostazia energetica si in metabolismul glucozei. In prezent leptina este considerata o citokina implicata in modularea inflamatiei, prin actiunea sa pe receptori din familia celor pentru IL-6 (54) .

Leptina este o proteina-hormon cu greutatea moleculara de 16 kDA care joaca un rol important in reglarea greutatii corporale, a metabolismului, fiind implicata si in functia reproductiva (inhiba contractiile uterului) (58).

Din punct de vedere al structurii ea prezinta omologie structurala cu TNF-α , IL-6, factorul stimulator al coloniilor de granulocite, glicoproteina 130 si alte proteine din familia citokinelor, fiind considerata o substanta citokine-like (59).

Leptina pare a avea rol in patogeneza hipertensiunii arteriale, fapt sugerat de cresterea valorilor tensionale in timpul perfuziilor cu leptina (55). La nivel vascular exista o relatie inversa intre distensia arteriala si concentratiile plasmatice de leptina, ea fiind capabila sa regleze contractilitatea cardiaca si vasculara printr-un mecanism local dependent de oxidul nitric (NO) (60).

Studiile efectuate au semnalat faptul ca nivelul plasmatic al leptinei, semnificativ crescut la pacientii obezi, se coreleaza si cu alti factori de risc coronarian: apolipoproteina B, proteina C reactiva, trigliceridele. Deasemenea, s-a constatat ca nivelul ei seric a fost crescut la pacientii care au prezentat evenimente cardiovasculare acute, comparativ cu pacientii la care evenimentele cardiovasculare au fost absente ( 56).

A fost dovedit faptul ca leptina stimuleaza activitatea nervoasa simpatica, faciliteaza utilizarea glucozei si imbunatateste sensibilitaea la insulina, totusi nivelurile plasmatice crescute de leptina au fost corelate cu un risc, independent, pentru dezvoltarea bolii cardiovasculare

Desii mecanismele ce duc la hiperleptinemie nu sunt pe deplin cunoscute, factori ca aportul exagerat de alimente si rezistenta la insulina cresc nivelurile plasmatice de leptina si consecutiv rezistenta tisulara la leptina (61,62).

Astazi se considera ca leptina este o proteina-hormon care joaca rol important intr-o varietate de sisteme si organe ca: aparatul cardiovascular, renal si reproducator.

Adiponectina

Structura si reglarea sintezei

Adiponectina este o glicoproteina alcatuita din 244 de aminoacizi, cu structura cuaternara oligomerica, la nivelul careia se individualizeaza patru regiuni distincte:

-domeniul globular, carboxi-terminal, similar cu structura complementului si a TNFa

-domeniul amino-terminal, care este responsabil de transmiterea semnalelor ce determina efectele biologice ale adiponectinei;

-domeniul collagen-like, omolog cu moleculele de colagen;

-un domeniu cu structura variabila, mai putin cunoscuta, care nu prezinta omologie structurala cu alte proteine (23, 24, 18).

Dupa ce este sintetizata la nivelul adipocitului, molecula proteica a adiponectinei sufera hidroxilari si glicozilari post-translationale, reglate la nivelul domeniului colagen-like, rezultand astfel 8 izoforme ale adiponectinei; dintre care 6 sunt glicozilate. Glicozilarea se produce la nivelul resturilor de lizina, din pozitiile 68, 71, 80, 104, si la nivelul prolinei din pozitia 94, toti acesti aminoacizi fiind localizati la nivelul regiunii de tip colagen din structura adiponectinei (25).

Analiza functionala a adiponectinei a evidentiat faptul ca molecula glicozilata, sintetizata in vivo, este un agent de sensibilizare la actiunea insulinei mult mai potent comparativ cu produsul neglicozilat, obtinut prin recombinare genetica. Ca urmare, se poate considera ca modificarile posttranslationale ale adiponectinei sunt extrem de importante pentru exercitarea efectelor sale biologice (3).

Adiponectina circula in plasma sub forme variate iar fiecare forma circulanta pare sa medieze efecte distincte. S-au identificat doi receptori prin care isi exercita efectele:

- AdipoR1 - este predominant exprimat in muschiul scheletic, gena lui fiind situata la nivelul cromozomului 1p32.1;

- AdipoR2 - se gaseste predominant hepatic, gena lui este la nivelul cromozomului 12p13.33 (1).

Receptorii adiponectinei mediaza oxidarea acizilor grasi liberi si insulinorezistenta fiind implicati in dezvoltarea sindromului metabolic si a DZ tip 2.

In reglarea sintezei de adiponectina intervin o serie de factori, unii care inhiba sinteza ei: hiperinsulinemia (1), hormonii androgeni (testosteron), hormonii estrogeni (58), in timp ce altii augmenteaza secretia: scaderea ponderala la obezi, exercitiile fizice (26, 27, 28, 29).

Tiazolidindionele (pioglitazona, rosiglitazona), cunoscute a avea proprietati de reducere a insulinorezistentei prin activarea PPAR- , cresc productia adiponectinei, sugerand ca acest fapt poate reprezenta legatura dintre activitatea PPAR- si sensibilitatea tesuturilor la insulina (30, 31).

PPAR-γ este un receptor nuclear cu structura modulara, prezent ubicuitar (abundent in tesutul adipos si placa aterosclerotica), unul din principalii agenti reglatori ai adipogenezei si ai metabolismului glucozei prin medierea actiunii insulinei pe diferite tesuturi. Exista studii care arata ca liganzii PPAR-γ reduc secretia macrofagica de TNF-α si IL-6, iar activarea PPAR-γ la nivelul liniei celulare precursoare a macrofagelor induce expresia CD36 cunoscut a fi un receptor "scavenger" implicat in eliminerea LDLc aterogenic.

Gena umana a adiponectinei a fost localizata la nivelul cromozomului 3q27 care este si locusul de susceptibilitate pentru DZ tip 2 si sindromul metabolic (2). Tiazolidindionele, prin activare PPAR-γ, cresc activitatea promotorului genei adiponectinei, blocand efectul inhibitor al TNF-a asupra acestuia (17, 26). Expresia genei adiponectinei este inhibata de agonistii β-adrnergici, activatorii adenilat ciclazei (32), hormonii glucocorticoizi si cei androgeni (33,34).

Modul de actiune al adiponectinei

Mecanismele moleculare prin care adiponectina isi exercita efectele biologice nu sunt inca elucidate pe deplin, ele par a fi receptor-mediate, prin AdipoR1, care se gasesc predominant in muschiul scheletic si AdipoR2, exprimati, in specia, la nivel hepatic (35,36).

La nivel muscular, adiponectina determina:

- reglarea fosforilarii tirozinei la nivelul receptorului insulinic;

- cresterea captarii glucozei prin activarea AMP-kinazei si cresterea translocarii transportorului 4 de glucoza (GLUT 4);

- scaderea sintezei de glicogen;

- cresterea productiei de lactat; lactatul produs in muschi difuzeaza in circulatie putand a fi utilizat in sinteza hepatica de glicogen sau oxidat la nivelul cordului (37,38).

La nivel hepatic, adiponectina are ca efect:

- inhibarea gluconeogenezei, prin reducerea activitatii enzimelor cheie implicate in gluconeogeneza (fosfoenolpiruvat carboxikinaza si glucozo 6 fosfataza);

- cresterea sensibilitatii hepatocitului la actiunea insulinei (39,40).

La ambele nivele, adiponectina creste oxidarea lipidelor prin scaderea malonil-CoA .

Implicarea adiponectinei in bolile cardiovasculare

Fiind cea mai abundenta proteina specifica a tesutului adipos, numeroasele studii efectuate pana in prezent au documentat rolul adiponectinei in cresterea sensibilitatii la insulina la nivel hepatic si muscular, precum si actiunea sa antiinflamatorie si antiaterogena la nivel cardiovascular (4).

La nivel vascular, adiponectina manifesta un efect protector, diminuand procesele inflamatorii asociate cu ateroscleroza. Administrarea de adiponectina suprima productia hepatica de TNF-a (43), contribuind, in acest mod, la reducerea fenomenelor inflamatorii. Cand endoteliul este lezat adiponectina se acumuleaza preferential in spatiul subintimal al peretelui arterial (41), inhiba adeziunea indusa de TNF-a, expresia ICAM-1 (intracellular adhesion molecule-1), VCAM-1 (vascular cellular adhesion molecule-1) si selectina E, intr-o maniera dependenta de concentratie. De asemenea, inhiba proliferarea si migrarea patologica a celulelor musculare netede vasculare in cursul procesului de remodelare patologica a peretelui vascular asociat leziunilor aterosclerotice. Ea scade si acumularea esterilor de colesterol la nivelul macrofagelor umane, proces care, in vivo, contribuie la formarea leziunilor aterosclerotice (3).

In afara efectului direct antiaterosclerotic pe care adiponectina il exercita la nivel vascular, ea contribuie la reducerea riscului cardiovascular si prin mecanisme indirecte unul dintre ele fiind acela ca actioneaza ca inductor al enzimei nitric-oxid-sintaza la nivel endotelial (42). Aceasta enzima este responsabila de sinteza factorului de relaxare derivat din endoteliu (endothelial derived relaxing factor - EDRF-NO). Monoxidul de azot sintetizat si eliberat de celulele endoteliului vascular determina relaxarea muschiului neted vascular si inhiba agregarea plachetara. El este principalul factor implicat in proprietatile antiaterosclerotice ale endoteliului si interfereaza cu procesele-cheie ale dezvoltarii aterosclerozei, cum ar fi adeziunea monocitelor si a leucocitelor la endoteliu si interreactia trombocite- perete vascular. De asemenea, EDRF-NO reduce permeabilitatea endoteliala, scade tonusul vascular si afluxul de lipoproteine spre interiorul peretelui vascular.

Putem concluziona ca nivelul adiponectinei se coreleaza pozitiv cu gradul de sensibilitate la insulina, scade semnificativ la pacientii obezi, cu insulinorezistenta, perturbarea metabolismului glucidic si boala coronariana. Ea se coreleaza negativ cu glicemia, insulinemia, trigliceridele, IMC-ul si pozitiv cu HDLc si metabolizarea glucozei mediata insulinic. Valorile scazute ale adiponectinei plasmatice pot constitui un marker al insulinorezistentei.

Terapia cu adiponectina ar putea fi utila in afectiunile cardiovasculare de cauza aterosclerotica. Exista studii, pe animale, care testeaza efectele adiponectinei, obtinute prin recombinare genetica, in prevenirea si terapia bolilor cardiovasculare.

Bibliografie

1. Costacou T, Zgibor CJ, Evans RW, et al. The prospective association between adiponectin and coronary artery disease among individuals with type 1 diabetes. ThePittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. Diabetologia 48: 41-48 (2005).

2. Fisher M, Trujillo ME, Hanif W, et al. Serum high molecular weight complex of adiponectin correlates better with glucose tolerance than total serum adiponectin in Indo-Asian males. Diabetologia 48: 1084-1087 (2005).

3. Pencea C, Ionescu Tirgoviste C. Adipocitul. In: Tratat de Diabet Paulescu, Editura Academiei Romane, Bucuresti, 10: 292-4 (2004).

4. Yamauchi T, Kamon , Waki H, et al. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med, 7: 941-946 (2001);

5. Yang W S, Lee W J. Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J Clin Endocrinol Metab, 86: 3815-3819 (2001).

Trayhurn P, Beattie JH. Physiological role of adipose tissue: white adipose tissue as an endocrine and secretory organ. Proc Nutr Soc 2001, 60: 329-339.

7. Dietrich Rothenbacher¹, Hermann Brenner¹, Winfried März² and Wolfgang Koenig Adiponectin, risk of coronary heart disease and correlations with cardiovascular risk markers.

Havel PJ. Lipid modulators of islet function. Update on adipocyte hormones. Regulation of energy balance and carbohydrate/lipid metabolism. Diabetes 2004, 53(Suppl 1): S143-151.

Matsuzawa Y, Funahashi T, Nakamura T. Molecular mechanism of metabolic syndrome X: contribution of adipocytokines, adipocyte-derived bioactive substances. Ann N Y Acad Sci 1999, 892:146-154.

10. Friedman JM. Obesity in the new millennium. Nature 2000, 404: 632-634.

11. Guerre-Millo M. Adipose tissue and adipokines: for better or worse. Diabetes Metab 2004, 30: 13-19.

12. Havel PJ. Control of energy homeostasis and insulin action by adipocyte hormones: leptin, acylation stimulating protein, and adiponectin. Curr Opin Lipidol 2002, 13: 51-59.

Shuldiner AR, Yang R, Song DW. Resistin, obesity and insulin resistance - the emerging role of the adipocyte as an endocrine organ. N Engl J Med 2001, 345: 1345-1346.

Shimomura I, Funahashi T, Takahashi M, Maeda K, Kotani K, Nakamura T, Yamashita S, Miura M, Fukuda Y, Takemura K, Tokunaga K, Matsuzawa Y. Enhanced expression of PAI-1 in visceral fat: possible contributor to vascular disease in obesity. Nat Med 1996, 2: 800-803.

15. Hotamisligil GS. The role of TNFα and TNG receptors in obesity and insulin resistance. J Intern Med 1999, 245: 621-625.

Moller DE. Potential role of TNF-alpha in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes. Trends Endocrinol Metab 2000, 11: 212-217.

17. Bastard JP, Maachi M, Van Nhieu JT. Adipose tissue IL-6 content correlates with resistance to insulin activation of glucose uptake both in vivo and in vitro. J Clin Endocrinol Metab 2000, 85: 3338-3342.

18. Yamauchi T, Kamon J, Waki H, Terauchi Y, Kubota N, Hara K, Mori Y, Ide T, Murakami K, Tsuboyama-Kasaoka N, Ezaki O, Akanuma Y, Gavrilova O, Vinson C, Reitman ML, Kagechika H, Shudo K, Yoda M, Nakano Y, Tobe K, Nagai R, Kimura S, Tomita M, Froguel P, Kadowaki T. The fat derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med 2001, 7: 941-946.

19. Tajiri Y, Hiramatsu S, Karashima T, Mimura K, Umeda F. Adiponectin as a reliable marker for insulin resistance in type 2 diabetic patients (Abstract). Diabetes 2002, 51(Suppl 2): A305.

Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, Hotta K, Matsuzawa Y, Pratley RE, Tataranni PA. Hypoadiponectimia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86: 1930-1935

21. Hotta K, Funahashi T, Arita Y, Takahashi M, Matsuda M, Okamoto Y, Iwahashi H, Kuriyama H, Ouchi N, Maeda K, Nishida M, Kihara S, Sakai N, Nakajima T, Hasegawa K, Muraguchi M, Ohmoto Y, Nakamura T, Yamashita S, Hanafusa T, Matsuzawa Y. Plasma concentration of a novel adipose specific protein adiponectin in type 2 diabetic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000, 20: 1595-1599.

22. Arita Y, Kihara S, Ouchi N, Takahashi M, Maeda K, Miyagawa J, Hotta K, Shimomura I, Nakamura T, Miyaoka K, Kuriyama H, Nishida M, Yamashita S, Okubo K, Matsubara K, Muraguchi M, Ohmoto Y, Funahashi T, Matsuzawa Y. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun 1999, 257: 79-83.

23. Berg AH, Combs TP, Scherer PE. Acrp30/adiponectin: an adipocytokine regulating glucose and lipid metabolism. Trends Endocrinol Metabolism 2002, 13: 84-89.

24. Chandran M, Phillips SA, Ciaraldi T, Henry RR. Adiponectin: more than just another fat cell hormone? Diabetes Care 2003; 26(8): 2442-2450.

25. Wang Y, Xu A, Knight C, Xu LY, Cooper GJ. Hydroxylation and glycosylation of the four conserved lysine residues in the collagenous domain of adiponectin: potential role in the modulation of its insulin-sensitizing activity. J Biol Chem 2002, 277: 19521-19529.

26. Maeda N, Takahashi M, Funahashi T, Kihara S, Nishizawa H, Kishida K, Nagaretani H, Matsuda M, Komuro R, Ouchi N, Kuriyama H, Hotta K, Nakamura T, Shimomura I, Matsuzawa Y. PPAR gamma ligands increase expression and plasma concentrations of adiponectin an adipose derived protein. Diabetes 2001, 50: 2094-2099.

27. Yang WS, Jeng CY, Wu TJ, Tanaka S, Funahashi T, Matsuzawa Y, Wang JP, Chen CL, Tai TY, Chuang LM. Synthetic peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonist, rosiglitazone, increases plasma levels of adiponectin in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2002, 25: 376-380.

Yang WS, Lee WJ, Funahashi T, Tanaka S, Matsuzawa Y, Chao CL, Chen CL, Tai TY, Chuang LM. Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86: 3815-3819.

Yu JG, Javorschi S, Hevener AL, Kruszynska YT, Norman RA, Sinha M, Olefsky JM. The effect of thiazolidinediones on plasma adiponectin levels in normal, obese and type 2 diabetic subjects. Diabetes 2002, 51: 2968-2974.

Ferre P. The biology of peroxisome proliferator-activated receptors. Relationship with lipid metabolism and insulin sensitivity. Diabetes 2004; 53(Suppl 1): S43-S50.

31. Maeda M, Shimomura I, Kishida K, Nishizawa H, Matsuda M, Nagaretani H, Furuyama N, Kondo H, Takahashi M, Arita Y, Komuro R, Ouchi N, Kihara S, Tochino Y, Okutomi K, Horie M, Takeda S. Aoyama T, Funahashi T, Matsuzawa Y. Diet-induced insulin resistance in mice lacking adiponectin/ACRP30. Nat Med 2002, 8: 731-737.

32. Fasshauer M, Klein J, Neumann S, Eszlinger M, Paschke R. Adiponectin gene expression is inhibited by beta adrenergic stimulation via protein kinase A in 3T3-L1 adipocytes. FEBS Lett 2001, 507: 142-146.

33. Halleux CM, Takahashi M, Delporte ML, Detry R, Funahashi T, Matsuzawa Y, Brichard SM. Secretion of adiponectin and regulation of apM1 gene expression in human visceral adipose tissue. Biochem Biophys Res Commun 2001, 288: 1102-1107.

34. Nishizawa H, Shimomura I, Kishida K, Maeda N, Kuriyama H, Nagaretani H, Matsuda M, Kondo H, Furuyama N, Kihara S, Nakamura T, Tochino Y, Funahashi T, Matsuzawa Y. Androgens decrease plasma adiponectin, an insulin-sensitizing adipocyte-derived protein. Diabetes 2002, 51: 2734-2741

35. Minokoshi Y, Kim YB, Peroni OD. Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nature 2002, 415: 339-343.

Yamauchi T, Kamon J, Ito Y, Tsuchida A, Yokomizo T, Kita S, Sugiyama T, Miyagishi M, Hara K, Tsunoda M, Murakami K, Ohteki T, Uchida S, Takekawa S, Waki H, Tsuno NH, Shibata Y, Terauchi Y, Froguel P, Tobe K, Koyasu S, Taira K, Kitamura T, Shimizu T, Nagai R, Kadowaki T. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects. Nature 2003, 423: 762-769.

37. Diez JJ, Iglesias P. The role of the novel adipocyte-derived hormone adiponectin in human disease. Eur J Endocrinol 2003; 148: 293-300.

Kadowaki T, Hara K, Yamauchi T, Terauchi Y, Tobe K, Nagai R. Molecular mechanism of insulin resistance and obesity. Exp Biol Med 2003, 228: 1111-1117.

Berg AH, Combs TP, Du X, Brownlee M, Scherer PE. The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action. Nat Med 2001, 7: 947-953.

Combs TP, Berg AH, Obici S, Scherer PE, Rossetti L. Endogenous glucose production is inhibited by the adipose-derived protein Acrp30. J Clin Invest 2001, 108: 1875-1881.

Ouchi N, Kihara S, Arita Y, Maeda K, Kuriyama H, Okamoto Y, Hotta K, Nishida M, Takahashi M, Nakamura T, Yamashita S, Funahashi T, Matsuzawa Y. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin. Circulation 1999, 100:2473-2476.

Motoshima H, Wu X, Mahadev K, Goldstein BJ. Adiponectin suppresses proliferation and superoxide generation and enhances eNOS activity in endothelial cells treated with oxidized LDL. Biochem Biophys Res Commun 2004, 315: 264-271

Motoshima H, Wu X, Mahadev K, Goldstein BJ. Adiponectin suppresses proliferation and superoxide generation and enhances eNOS activity in endothelial cells treated with oxidized LDL. Biochem Biophys Res Commun 2004, 315: 264-271.

44. Uysal KT et al. Protection from obesity-induced insulin resistence in mice lucking TNF-alfa function. Natute 1997.389: 604-14

Kaartinen M, Pentilla A, Kovenen P. Mast cells in rupture-prone areas of human coronary atheromas produce and store TNF-α . Circulation 1996; 94:2787-2792.

Hotamisligil GS, Arner P, Caro GF, Arkinson RL. Increased adipuse tissue expression of TNF-alfa in human obesity and insulin resistence. J Clin Invest 1995.

47. Deswal A et al. , Circulation 103, 2055-2059, 2001. Rauchhaus M., et al., Circulation, 102, 3060-3067, 2000.

48. Pausova Z, Deslauriers B, Gaudet D, Tremblay J, Kotchen TA, Larochelle, Cowley AW. Role of tumor necrosis factor-alfa gene locus in obesityand obesity associated-hypertension in French Canadian. Hypertension 2000 36: 14-19.

49. Papanicolau DA, Vgontzas AN. Interleukin-6: the endocrine cytokine. L Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1331-1332.

50. Kern PA, Ranganathan S, Li C, Wood L, Ranganathan G. Adipose tissue tumor necrosis factor and interleukin-6 expression in human obesity andinsulin resistence. Am J Phisiol Endocrinol Metab 2001; 280: E745-E751.

51. Basedovski HO, Del Rey A. Immune-neuro-endocrine interactions. Endocr. Rev 1996. 17: 74-102.

52. Takano M, Itoh N, Yayama K, Yamano M, Ohtani R. Interleukin -6 as a mediator responsible for inflammation induced increase in plasma angiotensinogen. Biochem Pharmacol 2000; 45: 201-206.

53. Lowe GDO, Rumley A. Coagulation, fibrinolysis and cardiovascular disease.Fibrinolysia Proteolysis 1999; 13: 91-98.

54. Fantuzii G, Faggioni R. Leptin in the regulation of immunity, inflammation and hematopoiesis. J Leukoc Biol. 2000; 68:437-446.

Shek EW, Brands MW, Hall JE. Chronic leptin infusion increases arterial pressure. Hypertension 1998; 31: 409-414.

56. A. Michael Wallace, et al.: Plasma Leptin and the Risk of Cardiovascular Disease in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation 2001;

57 A. Rodríguez Bernardino, Ana Fortuño Gil, Javier Díez Martínez, Javier Gómez Ambrosi, G. Frühbeck Adipose tissue as an endocrine organ: role of leptin and adiponectin in the pathogenesis of cardiovascular diseases.

Moynihan AT, Hehir MP, Glavey SV, Smith TJ, Morrison JJ (2006). 'Inhibitory effect of leptin on human uterine contractility in vitro Am. J. Obstet. Gynecol.

59. Ahima RS and Flier RS. Annual Review of Physiology 2000.62: 413-437.

60. Kimura K, Tsuda K, Baha A, Kaxxahe T, Boh oka 5, Ihata M,

Moriaki C, Hano T & Nishio 1 2000 Involvement of nitric oxide in endothelium dependent arterial relaxation by leptin. Biochtmical and Biophy5ical Rt5tarch Communication5 273 745-749.

61. Hintz KK, Aherle NS 11 & Ren J 2003 Insulin resistance induces h)perleptinemia, cardiac contractile dyshinction hut not cardiac leptin resistance in ventricular myocytes. Inttrnational Journal of Oht5ity 27 1196 1203.

62. Igel M, Becker W, Herherg L & Joost HG 1997 Hyperleptinemia, leptin resistance, and polymorphic leptin receptor in the Ne Zealand obese mouse. Endocrinology 138 4234 4239.