BOALA HODGKIN (Limfogranulomatoza maligna)

BOALA HODGKIN (Limfogranulomatoza maligna)

Boala Hodgkin (BH) este un limfom mali­gn, caracterizat histologic prin prezenta celu­lelor Reed Sternberg, alaturi de un tablou gra­nulomatos inflamator, iar clinic prin adenopa­tie, splenomegalie si alte semne diverse (febra, transpiratii, pierdere in greutate, prurit etc.).

Epidemiologie. Frecventa: 1/110.000 locuitori; 1% din cancere. Varsta: aproximativ 15-20% din numarul total de cazuri de BH intereseaza varsta co­pilariei (afecteaza predominant varstele de 5-6 ani si 10-15 ani; rareori apare sub 5 ani si exceptional la sugari). Sex: In general BH este mai frecventa la subiectii de sex masculin (65%), la copii ra­portul baieti/fete fiind de 3/1. Rasa: toate rasele pot fi afectate. Anumite particularitati epidemiologice pot varia in functie de factorii geografici (ex: numarul copiilor afectati este proportional mai mare in Africa de Nord).

Etiologia BH este necunoscuta. De-a lun­gul timpului au fost sustinute mai multe ipote­ze etiologice:

a) infectioasa (sustinuta de sindromul in­flamator al bolii si de aspectul polimorfogranu­lomatos lezional); in ultima vreme s-au adus noi argumente in sprijinul etiologiei virale;

b) genetica: aparitia mai multor cazuri la aceeasi familie evoca posibilitatea existentei unui teren predispozant;

c) maligna: debutul unicentric al bolii, cu extensie prin metastazare - ipoteza bine ar­gumentata, mai ales in cazurile aflate la vars­ta copilariei;

d) toxica: adevarate cazuri de ,,boala Hodg­kin" survenite dupa tratamentul indelungat cu hidantoine. Originea celulelor Reed Sternberg ramane contestata: limfoida sau macrofagica?

Tablou clinic Debutul BH este insidios, diagnosticul fiind sugerat, cel mai frecvent, de aparitia ade­nopatiilor superficiale.

La examenul clinic se remarca:

A) Semne functionale: febra (ondulanta, remitenta sau neregulata) astenie, transpiratii abundente nocturne, prurit, dureri in terito­riile afectate dupa ingestia de alcool, mai rar dureri abdominale, lombalgii si nevralgii.

B) Afectarea ganglionara: se caracteri­zeaza prin prezenta unor adenopatii ferme, nedureroase, neinflamatorii, asimetrice, mobile si de dimensiuni variabile, cu localizare superficiala la inceputul bolii. La copil, loca­lizarea cervicala inalta este cea mai frecven­ta, dar poate fi si supraclaviculara, axilara (rareori, izolata), inghinala. Localizarea mediastinala devine manifes­ta clinic doar in cazul proceselor de compre­siune mediastinala, iar cea abdominala, tardiv, in cursul evolutiei bolii, tot prin simptomato­logia compresiva (vena porta, cava, s.a.).

C) Existenta unei splenomegalii, asocia­ta uneori cu hepatomegalie, ambele rare. Investigatii paraclinice si de laborator

Pe plan biologic, se investigheaza:

a) Sindromul inflamator: VSH crescut (> 40 mm la o ora), hiperfibrinemia (> 5 g/l), hi­posideremie (<70 mg/100 ml), hipoalbumine­mie (< 35 g/l), hiperalfa2 - (> 10 g/l) si/sau hi­pergammaglobulinemie (>20 g/l).

b) Anomalii ale hemogramei: hiperleucoci­toza (12 x 10⁹ elem/L) in special, cu polinucleare (>70%), uneori limfopenie, eozinofilie si anemie hipocroma. Prezenta pancitopeniei cu reticulo­citopenie sugereaza invadarea medulara. BH se caracterizeaza printr-un deficit cvasiconstant al imunitatii mediate celular (negativarea IDR la tuberculina, candidina, DNCB) precum si prin aparitia unor boli prin autoimunizare (anemie hemolitica, purpura trombocitopenica).

Testele functionale hepatice, punctia-biopsie hepatica precum si biopsia osteomedulara (cu exceptia stadiilor anatomoclinice II) se practi­ca daca se banuieste metastazarea si semnifica un prognostic sever (5-20% din cazuri).

Examene radiologice. Se practica radiogra­fia toracica (fata si profil) si tomografia medias­tinala, limfografia pedioasa bilaterala si radio­grafia de cavum (in formele cervicale inalte).

Echo-tomografia hepatosplenica, inlocui­te uneori de examenul tomodensitometric sunt utile pentru diagnostic si evaluarea extinde­rii bolii, precum si scintigrafia cu Galiu.

Diagnosticul de BH stabilit clinic trebuie confirmat prin examenul histopatologic al mate­rialului obtinut prin biopsie ganglionara. Se evidentiaza, alaturi de o reactie inflamatorie nes­pecifica (infiltrat limfo-histio-plasmocitar, macro­fage, celule epitelioide si polinucleare), celulele Reed Sternberg, specifice bolii. Acestea sunt celu­le mari, cu un nucleu voluminos, multisegmen­tat sau bilobat (aspect ,,in oglinda"), cu nucleoli mari, rotunzi (nucleu in ,,ochi de bufnita"), cromatina neorganizata si citoplasma slab colorata. Uneori sunt prezente celule Hodgkin nepatogno­monice, asemanatoare unui imunoblast ,,distro­fic" sau unei celule reticulare anormale.

Histopatologic, BH se poate clasifica in 4 tipuri:

Tipul I: predominant limfocitar (nume­roase limfocite si histiocite, rare celule Reed Sternberg, absenta sclerozei);

Tipul II: scleroza nodulara (cu benzi lar­gi de fibroza colagenica, separand nodulii de tesut limfoid, celule Reed Sternberg putin nu­meroase si adesea aspecte ,,lacunare");

Tipul III: celularitate mixta (cu prezenta de limfocite, histiocite, granulocite, reticu­locite anormale, celule Reed Sternberg si fi­broza reticulara difuza);

Tipul IV: depletie limfocitara (tip ,,reti­cular", cu numeroase celule anormale si celule Reed Sternberg sau ,,fibroza difuza" cu sclero­za colagenica predominanta).

Diagnosticul pozitiv al bolii si cel al tipu­lui histologic trebuiesc completate in expresia extinderii initiate a acesteia, utilizandu-se sta­dializarea prin clasificarea Ann Arbor.

a) Dupa extindere (anatomic)

Stadiul I: afectarea unei singure regiuni ganglionare (I) sau o singura localizare sau or­gan extralimfatic (IE);

Stadiul II: afectarea a doua sau mai mul­te regiuni ganglionare de aceeasi parte a dia­fragmului (II) sau afectarea localizata a unui organ extralimfatic si a uneia sau a mai mul­tor regiuni ganglionare de aceeasi parte a dia­fragmului (II E);

Stadiul III: afectarea regiunilor ganglio­nare de ambele parti ale diafragmului (III), uneori si a splinei (III S) sau localizari extrali­mfatice (III E), sau ambele (III SE);

Stadiul IV: afectarea viscerala, notandu-se cu simboluri specifice (H-ficat, O-os, M-maduva, D-tegument, s.a.).

b) Dupa evolutie (clinico-biologic):

Absenta (A) sau prezenta (B) a cel putin unuia dintre semnele clinice: febra (peste 38°C cu durata de peste o saptamana), transpiratii nocturne sau scadere ponderala (>10% in cur­sul ultimelor 6 luni);

Pe plan biologic, existenta a cel putin doua (,,a"), sau peste doua (,,b") anomalii, dintre cele care urmeaza: hiperleucocitoza (>12 x 10 ele­mente/l) cu neutrofilie (>70%), VSH >40 mm la o ora, hiperfibrinemie (>5 g/l), hiposidere­mie (<70mg/100ml), hiperalfa2- (>10g/l) si hiper-gammaglobulinemie (>20 g/l).

Diagnosticul diferential ridica probleme chiar in randul expertilor, in interpretarea exa­menului histopatologic (fiind nevoie uneori de studiul mai multor ganglioni, cu prelevarea de numeroase cupe si amprente pentru gasi­rea celulelor Reed Sternberg, la tipul I).

Din punct de vedere clinic se exclud:

sindroamele febrile prelungite (infec­tioase, din colagenoze, neoplazii viscerale, boli metabolice);

sindroame spleno-hepatomegalice (infec­tioase, tumorale, congestive, metabolice);

adenopatii de alte cauze (TBC, nespecifice, metastatice, mononucleoza infectioasa, colageno­ze, lues, entero- si adenoviroze, leucemii).

Tratamentul

Chimioterapia si radioterapia permit la ora actuala obtinerea de remisiuni de lunga durata si chiar de vindecari, la o mare parte a bolnavilor.

Polichimioterapia. Cele mai utilizate protocoale, cu o eficaci­tate comparabila, sunt:

a) MOPP (lunar):

Caryolysine: ziua 1 si ziua 8: 6 mg/m², i.v.;

Oncovin: ziua 1 si ziua 8: 1,4 mg/ m², i.v.;

Natulan: ziua 1 la ziua 14:100 mg/ m², p.o.;

Solupred: ziua 1 la ziua 14:40 mg/ m², p.o.

b) ABVD (lunar):

Adriablastine: ziua 1 si ziua 14:25 mg/ m², iv.;

Bleomycine: ziua 1 si ziua 14:10 mg/ m², iv.;

Vinblastyne: ziua 1 si ziua 14: 6 mg/rn2, i.v.;

Deticene (Dacarbazina): ziua 1 si ziua 14: 375 mg/rn2, iv.

Cel de-al doilea protocol pare sa antreneze mai putine neoplazii secundare decat MOPP, cu rezultate cel putin echivalente.

Radioterapia. La copil se utilizeaza 30 gray (in 5 sedinte pe luna) in teritoriile afectate si 20 gray in celelalte teritorii, in remisiune completa, dupa chimioterapie. Tendinta actuala este de a limita la maxim trupurile de iradiere cla­sica (in ,,manta", inversat, lomboaortic, cavum). Extinderea iradierii si numarului de cicluri luna­re ale polichimioterapiei (3 in std. I 6 in std. IV) variaza cu stadiul anatomo-clinic si raspun­sul la tratament. Acesta trebuie efectuat in cen­tre specializate, sub supraveghere clinica, biolo­gica si hematologica, adaptand posologia la da­tele hemogramei efectuate inainte de fiecare perfuzie, sub acoperire de antiemetice dupa exa­menul cardiologic, ECG si ecocardiografic in ca­zul adriablastinei (doza totala cumulativa 550 mg/ m²); nu se va depasi o doza totala cumulativa de 200-300 mg pentru bleomycine.

Complicatii. Bolnavii cu B.H. prezinta o susceptibilitate crescuta pentru infectii fungice si cu Herpes zoster. Tratamentul poate induce manifestari toxice acute precum: greturi, varsa­turi, anorexie, alopecie, supresia MO, pneumo­nii de iradiere. Efectele pe termen lung ale tera­piei includ o incidenta crescuta a tumorilor ma­ligne secundare si intarzierea cresterii osoase.

Splenectomia, efectuata in cadrul diagnosticu­lui histopatologic, se asociaza cu cresterea ac­centuata a riscurilor infectioase, de obicei cu pneumococ. O complicatie letala ce apare la apro­ximativ 4% dintre bolnavi este leucemia mielo­blastica acuta.

Efectele psihologice ale bolii si tratamen­tului, in special la varsta de adolescent, nece­sita o buna colaborare intre bolnav, familie, scoala si medicul curant.

Evolutie. Prognostic

In absenta tratamentului, boala este letala. Vindecarea este din ce in ce mai frecventa astazi, datorita progreselor obtinute in domeniul chi­mioterapiei si radioterapiei. O remisiune completa de 10 ani dupa diagnosticul initial este ur­mata statistic de o speranta de viata identica cu cea a subiectilor normali, de aceeasi varsta si sex, echivaland cu vindecarea. Imposibilitatea obtinerii unei remisiuni complete de prima in­tentie duce, de regula, la deces in 1-2 ani.

Prognosticul variaza in functie de anumiti parametri (in procente supravietuirea dupa 5 ani):

a) Stadiul anatomic: stad. I - 90%; stad. II - 85%; stad. III - 70%; stad. IV - 45%.

b) Prezenta de semne de evolutie: stad. IIA - 90%; stad. IIB - 65%; stad. IIIA- 85%; stad. IIIB - 55%.

c) Tipul histologic: tipul I - 95%; tipul II - 85%; tipul III - 65%; tipul IV - 20%.

De asemenea, prognosticul este influentat, alaturi de acesti factori principali si de alte ele­mente: varsta, aspect limfografic, deficitul imu­nitar, tipul de tratament (relatia dintre efica­citate si patologia iatrogena).