Analgezicele cu actiune periferica

Analgezicele cu actiune periferica

Analgezicele neopioide, antiinflamatoarele nesteroide sau analgezicele periferice, formeaza o mare clasa de produse foarte utilizate, multe dintre ele fiind OTC, pentru tratamentul durerilor usoare si medii acute si cronice

Cele mai importante grupe de analgezice periferice sunt: salicilatii, derivatii p-aminofenolici si pirazolii non-acidici, grupe utilizate in terapie de mai mult de 100 de ani.

Alaturi de acestea se regasesc si alte familii chimice: acizii indolacetici si analogii (asa cum este indometacina si sulindacul), acizii arilalifatici, fenamatii (acidul flufenamic, acidul mefanamic sau aidul niflumic), oxicamii (piroxicamul si tenoxicamul).

Unele date (Brune K., Lanz R.) indica faptul ca mai mult de 95% dintre analgezicele aflate pe piata sunt de tip periferic (21).

Efectul lor analgezic difera de cel al opioidelor, deoarece ele actioneaza prin cresterea pragului sensibilitatii dureroare, si nu prin cresterea suportabilitatii. Intensitatea efectlui lor analgesic este comparabila cu a codeine. Influenteaza mai bine durerea fazica decat durerea tonica si, datorita faptului ca au si actiune antiinflamatoare, au efect in special asupra durerilor de cauza inflamatorie (14).

In prezent, exista 2 teorii care pot oferi o explicatie privind modul de actiune al analgezicelor periferice:

Prima si cea mai populara teorie este cea care postuleaza o actiune de tip antiinflamator nesteroidian, prin inhibarea formarii metabolitilor acidului arahidonic. Ele reduc sinteza de prostaglandine prin inhibarea ciclooxigenazei (COX), enzima ce catalizeaza ciclizarea oxidativa a acidului arahidonic, cu formarea de endoperoxizi ciclici, precursori ai prostaglandinelor (PG), prostaciclinei (PGI₂) si tromboxanilor (TX). Aspirina (acidul acetilsalicilic), care poate fi considerata capul de serie al acestei clase si standardul dupa care au fost masurate efectele antiinflamatorii ale altor agenti sintetizati ulterior, inhiba ireversibil ciclooxigenaza plachetara, in comparatie cu celelalte substante, care o inhiba reversibil (14).

Ipoteza alternativa sustine posibilitatea actiunii salicilatilor si a compusilor inruditi prin inhibarea unor functii celulare, inhibare datorata unei integrari (dependenta de concentratie) a moleculelor de salicilati in membrana celulara (14).

1 Proprietatile analgezice ale antiinflamatoarelor nesteroidiene

Antiinflamatoarele nonsteroidiene sunt printre cele mai descrise clase de medicamente pentru tratamentul diverselor algii, stari febrile, boli inflamatoare (17).

Denumirea de AINS a fost folosita prima data in 1949, odata cu introducerea in practica a fenilbutazonei si dupa descoperirea proprietatilor antiinflamatoare ale glucocorticoizilor in scopul diferentierii celor doua grupe de substante antiinflamatoare steroidiene si nonsteroidiene. Efectele benefice ale AINS au fost si sunt umbrite de efectele adverse, uneori deosebit de severe. Toxicitatea gastrointestinala a AINS este cunoscuta de multi ani, iar mortalitatea datorata complicatiilor digestive ale AINS, este apropiata dupa unele statistici cu mortalitatea prin SIDA. Cercetarile din ultimii 10-15 ani au urmarit obtinerea de AINS cu o toleranta buna si cu efecte adverse reduse (17).

Din punct de vedere al farmacocineticii:

Absorbtia lor este diferita in functie de forma de administrare. Marea majoritate a AINS se administreaza oral si se absorb rapid si complet;

Transportul lor se face dupa legarea de proteinele plasmatice, in principal de serumalbumina (95%), circuland impreuna cu aceasta;

Distributia. AINS difuzeaza in tot organismul trecand cu usurinta membrane sinoviala si bariera placentara.

Timpul de injumatatire este diferit in functie de medicament. Astfel T ½ al aspirinei, ibuprofenului este scurt sub 6 ore, al piroxicamului, meloxicamului sau fenilbutazonei este lung, peste 6 ore.

Metabolizarea lor se face in ficat. La acest nivel, prodrogurile se transform in metaboliti active si tot la nivel hepatic se produce inactivarea AINS prin hidroxilare sau metilare. Unele AINS intra in ciclul enterohepatic, aceasta contribuind la prelungirea T1/2 si la amplificarea reactiilor adverse digestive.

Eliminarea se face pe cale biliara si renala prin filtrare glomerulara si secretie tubular (17).

AINS sunt cunoscute ca avand si proprietati analgezice ce depind de structura chimica si de doza administrata. AINS au o actiune duala, atat periferica, cat si central (17).

Prin inhibarea, ciclooxigenazelor, reduc productia centrala si periferica a prostaglandinelor astfel ca atenueaza raspunsul componentelor centrale si periferice ale sistemului nervos la stimuli noxici.

In functie de structura chimica, AINS se clasifica in:

1. Derivati acid carboxilic

Derivatii acidului salicilic: aspirina, benorilat, diflunisal;

Derivati indolacetici: indometacin;

Derivati fenilacetici: diclofenac;

Derivati pyranocarboxilici: etodolac;

Derivati de acid propionic: ibuprofen

2. Derivati enolici:

Derivati pirazolonici: fenilbutazona;

Derivati de oxicam: piroxicam, meloxicam, etc.

3. Derivati neacizi: nimesulide, nabumetona;

4. Coxibii (derivati substituiti diaryl pyrazol): celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib.

Grupul International de Studiu al COX-2 a propus clasificarea AINS in functie de capacitatea de a inhiba cele 2 COX la doze terapeutice, in 4 grupe: 1. COX-1 specifici, 2. COX -2 neselective (AINS clasice: indometacin, ibuprofen), 3. COX-2 selective sau preferentiale (diclofenac, meloxicam), 4. COX-2 specifice cu selectivitate inalta (coxibii) (17).

AINS neselective au importante efecte analgezice, antiinflamatorii si antipiretice dar produc de asemenea afectare gastrointestinala, inhiba agregarea plachetelor, scad functia rinichilor la unii pacienti și precipita astmul indus de aspirina. Activitatea acestor medicamente se datoreaza inhibarii a doua enzime inplicate in sinteza prostaglandinelor și produșilor inrudiți (COX-1 și COX-2) (17).

Inhibitori selectivi de COX-2 (coxibii) cum ar fi celecoxib care au activitate similara cu AINS neselective, dar toleranța gastrointestinala marita, efect foarte scazut asupra plachetelor și nu au tendința de a induce astm. Inhibitorii selectivi de COX-2 au tendința de a crește incidența infarctului cu toate ca incidența acestor reacții este scazuta și ar putea sa nu fie semnificativa la dozele analgezice ale tuturor inhibitorilor selectivi de COX-2 (17).

Mai exista un medicament, paracetamol (acetaminofen), care are o activitate similara cu cea a inhibitorilor selectivi de COX-2, dar fara actiune antiinflamatorie (17).

Exista trei compuși din plante cunoscuți ca ar avea efecte analgezice, antipiretice și antiinflamatorii: salicilin, salicil-aldehida și metil-salicilat. Toate iși datoreaza activitatea metabolizarii lor la salicilat

Salicilinul (C₁₃H₁₈O₇) contine D-glucoza si este sintetizat din scoata de copac, avand proprietati antiinflamatoare. Are o structura chimica asemanatoare cu cea a aspirinei, fiind considerat mai bun decat aceasta prin biodisponibilitatea crescuta si prin faptul ca nu produce sangerarea mucoasei gastrice (25).

2 Mecanismele de actiune ale antiinflamatoarelor nesteroidiene

In 1971 JR Vane demonstreaza pentru prima data ca mecanismul de actiune al aspirinei si drogurilor aspirin-like, este blocarea sintezei de prostaglandine prin inhibarea ciclooxigenazei (COX) (17).

Acidul arahidonic eliberat din fosfolipidele membranare sub influenta fosfolipazei A2 poate fi oxidat de lipooxigenaza (LOX), cu producerea de leucotriene (LT) si de ciclooxigenaza (COX) cu producerea de prostaglandine   (PG) (Fig.1).

Fig.1 Calea acidului arahidonic

Sursa

PG pot fi produse de marea majoritate a celulelor, cu exceptia eritrocitelor, prin oxidarea acidului arahidonic de COX. Situsul activ al COX evidentiat prin cristalografie are forma unui canal ingust terminat cu o structura in forma de ac de par.

COX este fixata pe membrana celulara, iar acidul arahidonic eliberat prin dezintegrarea membranei celulare este aspirat in interiorul canalului COX si transformat in PG. AINS actioneaza prin competitie cu acidul arahidonic, blocand accesul acestuia in canalul COX.

Descoperirea recenta a existentei a 2 izoforme ale COX, a permis nu doar o noua intelegere a modului de actiune al AINS ci si progrese remarcabile in terapia inflamatiei in incercarea de sintetizare a unor medicamente lipsite de efectele adverse binecunoscute ale AINS conventionale.

Cele doua izoforme ale COX (COX1, COX2) indispensabile producerii de prostaglandine, sunt produse de gene diferite, au structure asemanatoare dar neidentice si au o distributie celulara diferita.

COX-1

Dupa descoperirea celor de tipuri de enzime COX, cercetatorii au fost interesati sa determine care din acestea era responsabila pentru efectele adverse gastrointestinale (iritatia mucoasei stamacului, ulcere sau sangerari intestinale).

Ei au sperat ca, odata cu producerea unui medicament, care blocheaza enzima COX responsabila de iritatia gastrica, ar putea sa lanseze pe piata medicamente care sa reduca durerea fara sa atace stomacul.

Pana la mijlocul anilor 1990, cercetatorii au concluzionat ca enzima COX-1 este responsabila pentru functionarea adecvata a stomacului si intestinului. Aceasta enzima circula constant in sange, pentru a mentine in armonie toate procesele desfasurate in organism.

O misiune importanta e aceea de a se asigura ca stomacul si alte parti ale tractului digestiv functioneaza corespunzator.

COX-1 este constitutiva fiind prezenta in celula ca atare, nestimulata, si este resposabila de producerea PG fiziologice cu efecte homeostatice si citoprotectoare.

Functiile diverselor prostaglandine produse via COX-1 depind de celula care le produce. Astfel, tromboxanul (TxA2) produs de trombocite care contin doar COX-1, este puternic vasoconstrictor si induce agregare plachetara, in timp ce prostaciclinul (PGI2) produs de celula endoteliala este o substanta vasodilatatoare cu efecte antiagregante plachetare. PGE2 produsa la nivelul mucoasei gastrice are efect citoprotector favorizand cresterea secretiei de mucus, bicarbonat si scaderea secretiei acide.

PG produse la nivelul rinichiului intervin in mentinerea unei perfuzii normale a parenchimului renal si in transportul ionic avand efect natriuretic si kaliuretic. De aceea, blocarea formarii de prostaglandine la nivel renal prin inhibarea COX de catre AINS duce la scaderea perfuziei rinichiului.

Blocarea COX-1 este responsabila de efectele adverse ale AINS, datorita inhibarii producerii de PG fiziologice cu efecte homeostatice si citoprotectoare.

Atentia cercetatorilor a fost indreptata catre obtinerea de agenti selectivi sau specifici COX-2 si al protejarii COX-1, pentru evitarea efectelor adverse.

Ei au crezut initial ca enzima COX-2 este asociata cu durerea, COX-1, servind doar pentru functia de a "intretine" (functia vasculara, functia glomerulara, circulatia renala, etc.). Un medicament care blocheaza COX-2 fara sa afecteze COX-1 ar putea fi ideal pentru combaterea durerii si promitator prin lipsa reactiilor adverse gastrice. Din pacate, ei s-au inselat, intrucat ambele izoenzime joaca un rol extrem de important in organism iar prin blocarea uneia se pot produce efecte devastatoare. COX-1 si -2 sunt intr-un echilibru armonios iar daca una din ele este redusa prea mult, cealalta, poate genera dezechilibre majore. Dintre acestea, efectele cardiovasculare si tulburarile coagulabilitatii sangelui sunt cele mai importante (Rofecoxib, sub denumirea comerciala de Vioxx, a fost retras in SUA din 2002 deoarece s-a constatat ca este asociat cu un risc crescut de evenimente trombotice - infarct miocardic acut).

Diferentele de structura intre cele 2 izoenzime au permis obtinerea de medicamente care sa actioneze tintit pe COX-2.

Studiile prin cristalografie au evidentiat ca diferentele structurale intre aminoacizii celor 2 COX, determina o largime mai mare a canalului COX-2 comparativ cu COX-1. Aceasta diferenta structurala face ca moleculele de AINS cu volum mare sa nu poata patrunde in canalul ingust al COX-1 si in acest fel, sa nu fie inhibata producerea de PG fiziologice (17).

Molecula de COX-1 are aproximativ 70 kDa. Diferenta fata de COX-2 este susbtitutia izoleucinei din pozitia 523 a COX-1 cu valina in COX-2 (25).

Situs-ul activ al COX se afla la capatul unui lung si ingust canal hidrofobic. Trei dintre structurile helicoidale alfa de la nivelul domeniului de legare membranar se afla la intrarea in acest canal. Toate acestea duc la umplerea sau blocarea canalului, in moduri diferite, prevenind astfel migrarea acidului arahidonic de la situsul activ la fundul canalului. Ei blocheaza temporar locul de atasare a acidului arahidonic, de pe enzima COX, prevenind conversia acestuia in prostaglandine. Exceptia este in cazul aspirinei, care acetileaza ireversibil ciclooxigenaza iar timpul pana cand aceasta va fi eliminata va fi crescut pentru ca este necesara formarea a noi enzime pentru a le inlocui pe cele alterate (19).

Actionand direct pe COX-1, AINS restrictioneaza mecanismele de protectie si permite ulcerelor sa se dezvolte. Nu este implicata aici o aciditate locala care sa favorizeze ulceratia mucoasei gastrice. Majoritatea AINS inhiba mai mult COX-1 decat COX-2, iar cele care au specificitate mai mare pentru COX-1, au si cele mai multe reactii adverse. De exemplu, aspirina are specificitate de 160 ori mai mare pentru COX-1 decat pentru COX-2 si este recunoscuta pentru potentialul ulcerativ. Alte AINS cu efecte gastrice sunt: sulindacul, tolmetin, piroxicamul in care specificitatea COX-1 fata de COX-2 este 250:1 (19).

Cel mai pronuntat risc ulcerigen il are fenilbutazona, urmata de indometacin, naproxen, piroxicam. Efectul ulcerigen este crescut daca inghitirea preparatelor se face pe stomacul gol, datorita actiunii iritante locale, si redus de ingestia de preparate enterosolubile sau de administrarea injectabila sau intrarectala (13).

O alta categorie de reactii adverse sunt cele de la nivel renal, datorate in parte inhibarii sintezei de prostaglandine, cu rol vasodilatator la nivel arterial renal si de stimulare a secretiei de renina si aldosteron. Astfel pot determina retentie hidrosalina, prin scaderea eliminarii sodiului si a creatininei. Scaderea fluxului sanguin renal si a filtrarii glomerulare poate cauza insuficienta renala. Dupa tratamente indelungate, in special cu derivatii de paraaminofenol pot aparea leziuni renale sub numele de "nefropatie fenacetinica" (nefrita interstitiala, sindrom nefrotic, necroza papilara) (13).

COX-2

COX-2 intra in functie numai sub influenta anumitor stimuli si este responsabila in principal de fenomenele de inflamatie, durere si febra.

Principalele celule care exprima COX-2 sunt macrofagele, leucocitele polimorfonucleare, condrocitele și celulele sinoviale.

Unii autori nu au ezitat sa numeasca COX-1 ciclooxigenaza buna, iar COX-2 ciclooxigenaza rea.

Aceasta a deschis calea sintezei de medicamente inhibitoare selective ale COX-2, numite in general coxibi.

In mod logic, aceste medicamente au efect analgezic, antipiretic si antiinflamator, dar trebuie sa aiba mai putine reactii adverse digestive. Desigur, aceste inhibitoare selective de COX-2 nu ar trebui sa aiba efecte antiagregante plachetare si nici nu au. Problema delicata a acestor medicamente deriva insa de la faptul ca prostaciclina, care are efect antiagregant plachetar, este sintetizata sub influenta COX-2. Aceasta face ca coxibii, inhibitoarele specifice de COX-2, sa scada productia de prostaciclina, ceea ce are drept consecinta cresterea agregabilitatii plachetare si favorizarea trombozelor. Fenomenul a fost demonstrat ca avand semnificatie clinica in cazul tratamentelor de lunga durata (13).

COX-3

O alta descoperire relativ recenta o constituie descrierea unei a 3-a izoenzime a COX numita COX-3. Aceasta se gaseste cu precadere in creier si mai putin in tesuturile periferice si este inhibata cu mare specificitate de unele medicamente, de altfel foarte vechi, cum este paracetamolul sau metamizolul. Faptul ca paracetamolul si metamizolul inhiba COX-3 de la nivel cerebral explica efectul analgezic si antipiretic al acestor medicamente, care sunt efecte nervos centrale. In schimb, faptul ca nu inhiba COX-1 explica de ce aceste medicamente nu produc decat foarte putin reactii adverse digestive. Au au un foarte slab efect antiinflamator pentru ca nu inhiba COX-2 (13).

Initial, s-a crezut ca efectul analgezic ar fi de tip periferic, prin modularea raspunsului nociceptorilor. Date mai recente sugereaza o actiune duala a antiinflamatoarelor nesteroidiene, atat periferica, cat si central (21).

Mecanismul periferic

Cand se produc leziuni celulare (prin traumatisme mecanice, chimice, fizice, leziuni post-chirurgicale, leziuni ischemice) se elibereaza sau se sintetizeaza de novo numerosi compusi, dintre care cei mai importanti sunt produsii cailor COX si LOX, prostaglandinele si leucotrienele. Alti compusi sunt reprezentati de: histamina, ioni de hidrogen, bradikinina, oxid nitric, substanta P, peptidul calcitonin gene-related, etc. De asemenea la locul injuriei tisulare se intalneste un numar mare de celule inflamatorii (neutrofile, macrofage) si trombocite.

Toate aceste modificari determina stimularea nociceptorilor si transmiterea de impulsuri nervoase catre maduva spinarii si apoi spre cortex, fiind percepute ca durere. Frecvent aceste modificari se extind si la tesutul adiacent leziunii (rubor, calor, dolor la distanta de leziune), ceea ce creste numarul de impulsuri nervoase transmise si concomitent, amplifica senzatia de durere. Astfel apare fenomenul de "sensibilizare" periferica (arie extinsa de percepere a durerii si alodinie).

Prostaglandinele "sensibilizeaza" nociceptorii la stimuli chimici, termici si la presiune mecanica. Se pare ca (dupa Donald R. Mehlisch) prostaglandinele si leucotrienele nu activeaza direct nociceptorii, ci actioneaza prin activarea caii AMPc si/sau prin activarea productiei de neutrofile.

Se poate concluziona ca inhibarea producției de leucotriene si prostaglandine prin intermediul antiinflamatoarelor nesteroidiene determina analgezie prin scaderea stimularii nociceptorilor din zona leziunii.

Mecanismul central

Exista dovezi ca AINS ar avea efect antihiperalgic prin actiune directa la nivelul maduvei spinarii (Donald R. Mehlisch). Acest efect poate fi separat de actiunea periferica antiinflamatorie a AINS.

Cand un stimul dureros activeaza nociceptorii periferici, impulsuri nervoase sunt transmise de-a lungul fibrelor C aferente catre coarnele dorsale, unde fac sinapsa cu al 2-lea neuron, impulsurile fiind transmise catre centrii superiori. De-a lungul acestui traseu se produce fenomenul de "wind-up" (amplificarea unui impuls, atat ca intensitate cat si ca durata), creand o stare de hiperalgezie. Prin stimularea repetitiva a fibrelor C nociceptive, se produce cresterea neurotransmițatorilor excitatori ca glutamatul și aspartatul, precum si a anumitor peptide, cum ar fi substanta P. Astfel se produce activarea receptorilor NMDA ai celui de-al doilea neuron, postsinaptic, de la nivelul coarnelor dorsale. Activarea acestor receptori NMDA se pare ca nu are ca rol transmiterea informatiilor nociceptive evocate de un stimul periferic, ci mai degraba de a facilita procesarea acestor semnale si de a crea o stare de hiperalgezie ("wind-up" in coarnele posterioare). Experimente utilizand AINS administrate intratecal la sobolan (Malmberg AB, Yaksh TL.), precum si antagonisti ai receptorilor NMDA, au aratat supresia componentei hiperalgice, dar nu si a comportamentului fata de durerea acuta. De asemenea, injectarea intratecala a unor derivati care rezulta din calea COX ca PGE₂, PGD_{2 a} determinat inducerea unei stari de hiperalgezie. Se crede ca AINS blocheaza receptorii NMDA activati de eliberarea de neurotransmitatori excitatori determinata de stimularea fibrelor C nociceptive. Se pare ca acest fenomen s-ar produce prin actiunea asupra eliberarii prostaglandinelor indusa prin calciu la nivelul coarnelor posterioare. AINS produc blocarea fenomenului de "wind-up" la doze mult mai mici decat cele necesare pentru obtinerea de efecte sistemice.

Alte studii (Tony L. Yaksh, David M. Dirig) au aratat ca cea mai importanta contributie la aparitia efectelor anti "wind-up" o are inhibitia COX-2, si nu a COX-1.

Astfel, putem concluziona ca AINS actioneaza atat la nivel periferic prin scaderea productiei de compusi inflamatori care stimuleaza nociceptorii, dar si la nivel central prin efectul "anti-hiperalgic", blocand amplificarea semnalelor nociceptive repetitive.

Principalele antiinflamatoare nesteroidiene

1. Acidul acetilsalicilic

Reprezentantul principal al clasei salicilatilor este acidul acetilsalicilic (aspirina), ester al acidului acetic cu acidul salicilic (fig. 2). Este printre cele mai vechi (utilizat de peste 100 ani) si posibil mai des utilizate substante cu efecte analgezice, antipiretice si antiinflamatorii de intensitate moderata. In ultimul timp s-a extins utilizarea sa ca antiagregans plachetar, in profilaxia de durata a afectiunilor trombotice arteriale.

Numele de Aspirin reprezinta denumirea sub care compania Bayer din Germania a produs pentru prima data acest medicament.

Hipocrate, a scris in secolul al V-lea despre o pudra amara extrasa din scoarta de salcie care avea puterea de a usura durerile si de a reduce febra. De asemenea, Amerindienii foloseau scoarta de salcie pentru a usura durerile de cap, febra, durerile de muschi si reumatismul.

Fig.2 Structura chimica a acidului acetilsalicilic

Sursa: https://ro.wikipedia.org/wiki/Aspirin%C4%83

Extractul activ al scoartei, numit salicina, dupa numele latin pentru salcia alba (Salix alba), a fost izolat in forma sa cristalina in 1828, de catre farmacistul francez Henri Leroux si chimistul italian Raffaele Piria, care au reusit sa separe acest acid in forma sa pura. Salicina este foarte acida cand este intr-o solutie apoasa saturata, avand un nivel pH de 2,4, de aici numele de acid salicilic.

In 1839 s-a observat ca acidul salicilic cauza probleme digestive, cum ar fi, de exemplu, iritarea stomacului sau diaree. In 1897, un cercetator de la compania Friedrich Bayer, din Germania, a inlocuit unul dintre grupele functionale hidroxil din acidul salicilic, cu o grupa acetil, care reducea semnificativ efectele negative. Acesta a fost primul medicament de sinteza si inceputul industriei farmaceutice.

Cine a descoperit acidul acetilsalicilic este o problema destul de controversata. Oficial, inventatorul aspirinei a fost Felix Hoffmann (25).

Aspirina reprezinta standardul la care iși raporteaza eficiența majoritatea AINS-urilor. Aspirina este relativ insolubila in apa, in timp ce sarurile de sodiu sau de calciu ale acesteia au o solubilitate crescuta.

Administrat oral, acidul acetilsalicilic prezinta actiuni diferite in functie de doza. Astfel, la doze mici de aproximativ 100-150 mg/zi, are efecte antiagregante plachetare de lunga durata.

Aspirina inhiba ireversibil atat COX-1 cat si COX-2, prin acetilarea acestora. Trombocitele mature lipsite de nucleu nu pot sintetiza noi enzyme asa incat efectul antiplachetar persista 8-10 zile, cat reprezinta viata unui trombocit.

In doze de 300-500 mg o data, aproximativ 2 g/zi, are efecte analgezice si antipiretice, cu durata de 4-6 ore. Asspirina este eficienta in special in reducerea durerii de intensitate mica sau moderata (cefalee, mialgii, nevralgii, dureri dentare, dismenoree, etc.). Actioneaza periferic, prin reducerea inflamatiei generatoare de dureri, dar este posibila si o interventie central, cu inhibarea la nivele subcorticale a stimulilor durerosi.

In doze mari, ce depasesc 3 g/zi la adult, are efect antiinflamator (14).

Timpul de injumatatire plasmatic variaza in functie de doza, crescand cu cat creste concentratia plasmatica. La doze mici T1/2 este de 2-4 ore, iar la doze mari, in intoxicatii, este de peste 15 ore.

Din punct de vedere farmacocinetic, este un acid organic cu pKa de 3,5, care se absoarbe rapid in stomac si intestinul proximal, iar cresterea pH-ului gastric ii mareste solubilitatea.

In plasma, circula legat de albumin in proportie de 50%.

Se metabolizeaza hepatic, in principal prin conjugare cu glicina, rezultand acidul saliciluric. Se elimina pe cale renala, prin filtrare glomerulara si secretie tubulara.

Aspirina are o molecula mica care patrunde atat in canalul ingust al COX-1 cat si in cel larg al COX-2. Asta explica atat efectele negative asupra stomacului (prin blocarea COX-1 , cat si pe cele pozitive, de reducere a durerii de cap sau febrei, prin blocarea COX-2. Medicamentele noi care blocheaza doar COX-2 au molecule mari. Astfel, rofecoxibul (Vioxx) si celecoxibul (Celebrex) patrund doar prin canalul COX-2. Asta face ca activitatea COX-1 sa se desfasoare in continuare pentru producerea de prostaglandine ce asigura protectia stomacului dar COX-2 sa fie blocata cauzand febra si dureri de cap. Daca concentratia de medicament este suficient de mare, chiar si cel cu o molecula mare poate patrunde intr-un canal ingust. Deci, noile medicamente COX-2 selective nu sunt lipsite complet de reactii adverse.

Pe langa cel mai important efect advers al aspirinei, acela de iritatie a mucoasei gastrice ce poate sa mearga pana la ulcer gastric, aceasta mai poate produce: cresterea enzimelor hepatice si foarte rar hepatita, afectarea functiei renale. In doze mari provoaca "salicilism" caracterizat de greata, voma, tinitus, ameteli, tulburari de vedere, hipertermie. Dozele toxice provoaca o stare de acidoza prin acumularea metabolitilor acidului salicilic si deprimarea centrului respirator, fapt care favorizeaza retinerea salicilatului in organism (25).

Acidul acetilsalicilic interfera cu cinetica acidului uric. In doze medii (analgezice), scade eliminarea acidului uric prin inhibarea secretiei sale urinare, deci nu se indica ca analgezic la pacientii cu guta (25).

2. Derivații de p-Aminofenol

Acetaminofenul este metabolitul activ al fenacetinului și al acetanilidei dar are mai puține efecte toxice decit precursorii sai. Acetaminofenul este absorbit rapid din tractul gastrointestinal in urma administrarii orale (25).

Este un inhibitor slab al COX in periferie. Efectele sale analgezice se pot datora inhibarii sintezei de prostanoizi la nivelul SNC sau alte efecte mediate la nivel central inca neelucidate^9. Acetaminofenul este asemanator cu salicilații prin aceea ca este un analgezic util in durerea ușoara și moderata și de asemenea este un antipiretic. Nu are insa efect asupra agregarii plachetare și nu este un antiinflamator (25).

3. Indoli (indometacin) și compușii inrudiți

Toate aceste medicamente au efect analgezic, antipiretic și antiinflamator. Datorita incidenței crescute a iritației gastrice, cefalee, greața, și alte efecte secundare incluzand efecte hematologice și vasoconstricție coronariana, nu sunt utili ca tratament inițial al durerii (25).

4. Fenamați

Maclofenamat (Maclomen) și acid mefenamic (Ponstel) au carecteristici asemanatoare cu AINS. Ambele medicamente produc efecte secundare serioase, au o durata scurta de acțiune și nu sunt sigure pentru copii. Utilitatea lor este limitata la pacienții care nu raspund la alte tratamente (25).

5. Derivații acidului arilpropic

Ibuprofen, flurbiprofen, fenoprofen, ketoprofen și naproxen sunt toti derivați ai acidului propionic. Ei blocheaza producția de prostaglandine prin inhibarea COX și deci se aseamana cu salicilații prin faptul ca au efecte analgezice, antipiretice si antiinflamatorii. Sunt mai puternice decat aspirina cu o scadere a incidenței efectelor adverse. Ketoprofenul inhiba lipooxigenaza și COX, astfel scazand producția atat a leucotrienelor cat și a prostaglandinelor (25).

6. Derivații de pirazolona

Fenilbutazona este metabolizata la oxifenilbutazona ambii compuși avand activitati asociate cu AINS. Folosirea lor este insoțita de efecte adverse serioase ca anemia, nefrita, insuficiența renala sau necroza și afectare hepatica. Sunt prescrise numai ca tratament in durerea asociata cu guta sau flebita, sau ca o ultima soluție pentru alte boli inflamatorii dureroase (25).

7. Derivații oxicam

Piroxicamul este prototipul de derivat oxicamic, cu proprietați analgezice, antipiretice și antiinflamatorii. Timpul de injumatațire lung (45 ore) crește complianța fiind necesara o singura doza pe zi. Piroxocamul este indicat in afecțiunile inflamatorii și reumatice (25).

8. Derivații de acid acetic

Diclofenacul este un derivat acid fenilacetic, un potent inhibitor COX ce are efecte analgezice, antipiretice și antiinflamatorii (25).

Ketorolac este un AINS cu o activitate antiinflamatorie și antipiretica foarte ușoara. Este un analgezic foarte potent in tratamentul durerii postoperatorii. Eficacitatea sa este echivalenta cu doze scazute de morfina. Mecanismul implica inhibarea COX și scaderea formarii prostaglandineleor. Exista unele dovezi potrivit carora ketorolac ar stimula eliberarea de opioizi endogeni (25).

Tolmetin este un agent antiinflamator, analgezic și antipiretic care produce aceleași afectari gastrice ca și alte AINS. Cu toate acestea este mai bine tolerat decat aspirina (25).

9. Inhibitorii COX-2

Celecoxib și rofecoxib sunt doi dintre inhibitorii COX-2 disponibili. Amandoi sunt capabili sa se orienteze asupra enzimei COX-2 intr-o maniera selectiva care difera de alte AINS.

Celecoxib este folosit in tratamentul osteoartritei și artritei reumatoide. In plus rofecoxib mai poate fi folosit pentru tratementul durerii acute și dismenoreei primare. Nici unul dintre aceste medicamente nu are o eficiența mai mare decat AINS neselective.

Avantajul major al inhibitorilor COX-2 consta in scaderea afectarii gastrointestinale și formarii ulcerațiilor comparativ cu agenții COX neselectivi (12).