Tulburari in sinteza globinei - Talasemii, hemoglobinopatii

Tulburari in sinteza globinei - Talasemii, hemoglobinopatii

l. Talasemii

variatele forme de talasemii rezulta din incapacitatea de a produce cantitati suficiente de lanturi alpha si beta ale Hb. in consecinta rata producerii eritrocitelor este incetinita iar eritrocitele mature sunt fragile si au o viata scurta.

Se reduce capacitatea sangelui de a transporta oxigen si astfel apar probleme de crestere si dezvoltare a sistemelor din intreg organismul uman

Indivizii cu talasemie severa trebuie periodic sa faca transfuzii de sange pentru a pastra numarul adecvat de eritrocite in circulatie.

Talasemiile sunt clasificate in talasemii alpha si beta in functie de lanturile care sunt afectate.

Indivizii normali mostenesc doua copii ale genelor pentru lanturile alpha de la fiecare parinte, iar talasemia alpha se dezvolta atunci cand una sau mai multe din aceste gene lipsesc sau sunt inactive.

Severitatea simptomelor variaza cu numarul de gene normale ale lanturilor alpha care raman functionale. De exemplu un individ cu 3 copii normale ale genelor pentru lanturile alpha nu va dezvoita simptome dar poate fi purtator, transmitand deficienta generatiei urmatoare.

Un copil ai carui parinti sunt ambii purtatori prezinta risc, de a dezvolta o forma mai severa a acestei boli:

- Indivizii cu doua copii normale din 4 posibile(una de la fiecare parinte) prezinta intr-o masura oarecare tulburari ale sintezei Hb. Aceasta conditie este cunoscuta ca "alpha-talasemie trait',

Eritrocitele acestora sunt mici si contin o cantitate mai mica decat normala de Hb. Aproximativ 2% din afro-americani si multi asiatici din S-E au aceasta afectiune.

Indivizii cu o singura copie normala a genei pentru lantul alpha al Hb au hematii foarte mici - microcitice - care sunt relativ fragile.

Cei mai multi indivizi care nu au nici o copie normala a acestei gene mor inainte de nastere sau imediat dupa intrucat Hb care se sintetizeaza nu poate cupla si transporta normal oxigenul. Cea mai inalta incidenta a talasemiei alpha fatale este in Asia de S-E.

in ceea ce priveste lantul beta al Hb s-a demonstrat ca fiecare persoana mosteneste numai o singura copie a genei pentru lantul beta de la fiecare parinte.

Aceste gene pot contine mal multe mutatii posibile si astfel talasemia beta poate prezenta o varietate de forme.

Daca un individ nu primeste o copie normala, functionala a genei pentru lantul beta de la fiecare parinte se dezvolta talasemia beta majora

(anemie Cooley).

Simptomele acestei conditii includ anemie severa cu microcitoza si hematocrit scazut (sub 20) si hipertrofia splinei, a ficatului, a inimii si a ariilor maduvei rosii.

Tratamentul pentru aceste persoane include transfuzii, splenectomii (pentru a incetini rata reciclarii hematiilor), transplanturi de maduva. Indivizii cu talasemia beta minora sau cu talasemie beta trait (trasaturi de talasemie beta) rareori prezinta simptome clinice. Un astfel de individ poseda o gena normala pentru lantul beta iar sinteza Hb este diminuata cu 15%. Aceasta diminuare nu afecteaza capacitatea functionala a hematiilor, astfel nu e necesar nici un tratament. Sangele pacientilor cu talasemia alpha si beta trait are parametrii similari indivizilor cu anemie cauzata de deficienta Fe si de aici riscul unui tratament neadecvat cu suplimente pe baza de Fe.

Trait = tara talasemica

II. Hemogiobinopatii - caracterizate prin hemogiobine instabile

I. Anemii hemolitice

- constituie un grup de afectiuni congenitale sau dobandite care au drept caracteristica comuna scurtarea duratei de viata a hematiilor

Reducerea moderata a perioadei de viata a hematiilor (30 zile, prin hemoliza patologica), determina reactia maduvei de raspuns si anume maduva este capabila sa creasca de 6-8 ori productia de eritrocite prin stimularea precursorilor de catre eritropoietina. In aceasta situatie se considera ca hemoliza este compensata; anemia apare atunci cand hemoliza depaseste capacitatea de regenerare a maduvei.

Se produce hemoliza extravasculara predominant dar si hemoliza intravascuiara.

Consecintele hemolizei extravasculare. in majoritatea anemiilor hemolitice, celulele sistemului monocit-macrofag din ficat, splina, maduva osoasa indeparteaza hematiile anormale din circulatie prin fagocitoza -hemoliza extravasculara.

Ca urmare a distrugerii tisulare a hematiilor de catre sistemul monocit-macrofag, rezulta bilirubina indirecta, neconjugata. Datorita insolubilitatii in apa, bilirubina indirecta va fi atasata la albumina plasmatica si transportata astfel la ficat. La acest nivel are loc conjugarea bilirubinei cu formarea compusului direct excretat de caile biliare in intestin. Sub actiunea florei bacteriene din ileonul terminal si colon bilirubina conjugata este convertita in urobilinogen. Un procent de 10-20% din urobilinogen este reabsorbit si intra in circuitul hepato-entero-hepatic, iar o cantitate mica se filtreaza la nivel glomerular cu aparitia in urina. Cantitatea ramasa in intestin va fi excretata in materiile fecale sub forma de stercobilinogen.

Ficatul sanatos are capacitatea de a prelua si conjuga o cantitate crescuta de bilirubina in starile de hemoliza. Exista totusi o limita care, daca este depasita, va detrmina cresterea nivelului plasmatic al bilirubinei indirecte.

Cand rata de distructie a hematiilor este excesiva cantitatea de urobilinogen din fecale este crescuta iar acestea vor avea o culoare mai inchisa; de asemenea se produce o crestere a urobilinogenului excretat prin urina .

Consecintele hemolizei intravasculare - se produce intr-un numar mai mic de cazuri, hematiile sunt lizate si elibereaza Hb: Hb eliberata prin liza intravasculara se leaga la haptoglobina. Deoarece aceste complexe Hb-haptoglobina sunt rapid captate de sistemul monocit-macrofag, hemoliza intravasculara conduce la o reducere a nivelului de haptoglobina. Cand cantitatea de hemoglobina eliberata in cursul hemolizei intravasculare depaseste capacitatea de legare a haptoglobinei, vom gasi Hb libera in plasma.

Hemul este eliberat din Hb si este oxidat ia hematina, care va fi legata initial de o proteina plasmaiica specifica hemopexina. Complexele de hemopexina vor fi eliminate din circulatie de hepatocite. Dupa ce moleculele de hemopexina sunt saturate, hematina se leaga la albumina pentru a forma methemalbumina.

O parte din hemoglobina libera se disociaza in plasma, in dimerii alpha/beta care pot trece prin filtrul glomerular determinand hemoglobinuria. O parte din acestia sunt captati de proteine si suni transportati la ficat unde sunt catabolizati pana la bilirubina libera. O alta parte sunt prelucrati de celulele tubulare renale unde sunt depozitati ca hemosiderina. Hemosiderina, poate fi detectata atat in celulele tubulare care s-au descuamat cat si extracelular si se detecteaza in sedimentul urinar - hemosideremie.

in starile hemolitice cronice exista un consum permanent de acid folic si vitamina B12 - biocatalizatori naturali ai tesutului hematopoietic - epuizarea lor conducand la reducerea numarului de eritrobiasti din maduva.

Patogenia si clasificarea anemiilor hemolitice

A. dupa mecanismele patogenice generale ale anemiilor hemolitice sunt
reprezentate de :

distructia mecanica a eritrocitelor - a. hemolitica microangiopatica

liza hematiilor printr-un mecanism:

osmotic - sferocitoza ereditara

imun- a. hemolitice autoimune

toxic direct - A. extraeritrocitare induse de agenti patogeni (Clostridium, Plasmodium, Toxoplasma, Leishmania), medicamente (penicilina, cefalosporina), agenti fizici (radiatii ionizante, arsuri pe suprafete extinse), agenti chimici (Pb, Zn, Cu, arsenic)

filtrarea, sechestrarea si liza hematiilor cu defecte in sistemul
monocit-macrofag.

Defectele pot fi la nivelul

membranei eritrocitare - sferocitoza ereditara, eliptocitoza ereditara, acantocitoza, stomatocitoza

hemoglobinei - anemia falciforma, talasemii enzimatice

Clasificare anemiilor hemolitice

B. dupa locul de producere al hemolizei

A. hemolitice intravasculare

A. hemolitice extravasculare

C. dupa modul de transmitere

A. hemolitice ereditare

A. hemolitice dobandite

Aspectele morfologice ale hemolizei

- frotiul de sange periferic reflecta hematii anormale - microsferocite, ovalocite, stomatocite, schizocite (fragmente de hematii), hematii 'in secera' (in hemoglobinopatia S, deci este o forma de anemie hemolitica), hematii crenelate (anemia microangiopatica) care contin paraziti, hematiile "in tinta', care alaturi de cele hipocrome constituie marker-ul morfologic pentru sindroamele talasemice.

A. Anemii hemoiitice congenitale

Defecte ale membranei eritrocitare Sferocitoza ereditara

tipul cel mai comun al anemiilor hemolitice datorate unui defect de membrana

la multi pacienti se datoreaza reducerii continutului de spectrina al membranei eritrocitare si unui defect al interactiunii dintre spectrina si proteina 4.1

hematiile devin microsferocite, vor avea o suprafata de membrana mult mai mica raportata la volumul normal de Hb. prin urmare aceste hematii nu mai prezinta zona palida centrala, devin mult mai putin deformabile decat hematiile normale

vor fi retinute pulpei rosii a splinei si vor fi fagocitate de macrofagefe splenice

pot aparea temporar, crize de aplazie si hipoplazie, caracterizate printr-o
scadere brutala a valorii Hb cu o reducere in paralel a numarului de

reticulocite.

-pe frotiu se observa prezenta sferocitelor in procent de peste 50%

mai frecventa in tarile din N Europei (2-3 cazuri la 10.000 indivizi)

transmitere autosomal dominanta

varsta medie 20-40 ani, desi se poate manifesta la orice virsta

Eliptocitoza ereditara

afecteaza 4 din 10.000 de adulti sanatosi

transmitere autosomal dominanta

25-90% din hematii sunt ovale, eliptice

homozigotii au, de obicei, anemie severa din prima perioada de viata.

multi pacienti prezinta variate mutatii afectand spectrina sau proteina 4.1;
proteina 4.1 poate fi absenta la unele cazuri.

Anomalii ale enzimelor eritrocitare

Hematiile poseda capacitatea de a se autoproteja fata de actiunea nociva a agentilor oxidanti, datorita existentei si functionarii optime a suntului pentozo-monofosfatilor (Fig cu suntul pentozo - monofosfatilor).

in momentul expunerii hematiilor la un medicament sau la o toxina, cantitatea de glucoza metabolizata pe calea suntului pentozo-monofosfatilor creste de cateva ori. Astfel, glutationul redus este regenerat si impiedica oxidarea gruparilor sulfhidrice din structura Hb.

Cand exista un defect ereditar al enzimelor implicate in aceasta cale metabolica, nu poate fi mentinut in hematii un nivel adecvat de glutation redus (GSH), ca urmare, gruparile sulfhidrice ale Hb se oxideaza iar Hb tinde sa precipite intracelular formand corpii Heinz.

Dintre defectele congenitale ale suntului pentozo-monofosfatilor cea mai frecvent intalnita este deficienta giucozo-6-fosfat-dehidrogenaza.

Deficienta giucozo-6-fosfat-dehidrogenaza (G6PD)

se apreciaza ca exista mai multe milioane de oameni in lume cu o deficienta de
glucozo-6-fosfat dehidrogenaza. Gena defectiva este prezenta pe cromozomul X
si astfel aspectele clinice ale acestei deficiente sunt exprimate la barbati (XY);
exista si persoane de sex feminin simptomatice dar numarul lor este mic.
Existenta unui cromozom X normal la persoanele de sex feminin mentine o
activitate suficienta a glucozo-6-fosfat dehidrogenazei, cu absenta manifestarilor
clinice de anemie hemolitica. S-a demonstrat ca deficienta glucozo-6-fosfat
dehidrogenazei ofera o oarecare protectie impotriva parazitului Plasmodium
falciparum.