Apoptoza

Apoptoza

Apoptoza este o moarte celulara fiziologica, programata genetic, necesara pentru supravietuirea organismelor pluricelulare, in echlibru constant cu proliferarea celulara. Apoptoza se deosebeste de alte forme de moarte celulara programata, prin faptul ca este caracterizata de prezenta unui grup de enzime cu activitate proteolitica, asa numitele captaze, care joaca un rol primordial in procesul de auto-distrugere. Acest proces poate fi provocat din exteriorul celulei (de ex. prin factori imunitari), sau din interior, in urma unei modificari a informatiei genetice.

Cercetarile asupra apoptozei au capatat o amploare spectaculara in ultimii douazeci de ani. In afara importantei sale ca fenomen biologic, o desfasurare defectuoasa a apoptozei are o semnificatie deosebita in patogeneza multor maladii. O activitate apoptozica excesiva poate cauza pierderi celulare, ca in unele boli neurodegenerative (de ex. boala Parkinson), in timp ce o apoptoza insuficienta poate implica o proliferare celulara necontrolata, mecanism ce sta la baza neoplasmelor (cancere).

Rolul functional al apoptozei

-in morfogeneza :La embrionul uman, disparitia apendicelui caudal, din care ar putea creste o coada ca la alte mamifere, este datorata fenomenului de apoptoza. Foarte precoce in timpul embriogenezei, creierul trece printr-o prima faza apoptoica care il remodeleaza. Neuronii realizeaza intre ei legaturi sinaptice intamplatoare si intr-o faza succesiva, prin fenomene apoptoice, sunt eliminate acele sinapse care nu stabilisera legaturi utile

-In sistemul imunitar Ca raspuns la aparitia in organism a unui antigen strain, limfocitele B produc fiecare un anticorp particular, recombinand la intamplare genele lor codificante de imunoglobuline - recombinari VDJ (variable diversifying joining). Limfocitele care produc anticorpi inactivi sau autoimuni sunt eliminate prin apoptoza. In cazul unei infectii virale, limfocitele T citotoxice produc molecule toxice pentru celulele infectate; ele sunt distruse prin apoptoza cand infectia este combatuta. Acest fenomen are loc, de exemplu, la persoanele infectate cu HIV (human immunodeficiency virus), insa in acest caz procesul o data declansat are efecte nefaste, pentru ca limfocitele T4 distruse in mare cantitate nu mai pot secreta interleukinele necesare selectiei si amplificarii clonale.

In homeostaza celulara

Intr-un organism adult, numarul de celule continute de un organ in conditii normale ramane constant (homeostaza). Elementele figurate din sange si celulele epiteliale ale tesuturilor de invelis, de exemplu, sunt in mod permanent reinnoite. Aceasta proliferare este compensata print-o constanta moarte celulara. Intr-un organism uman mor zilnic cca. 50-70 miliarde de celule datorita proceselor apoptoice. In decursul unui an masa celulelor reinnoite echivaleaza greutatea intregului organism.

Homeostaza este mentinuta cand amploarea mitozelor (diviziunilor celulare) dintr-un tesut este in echilibru cu moartea unui numar echivalent de celule. Daca acest echilibru este tulburat pot avea loc doua eventualitati:

• Daca celulele prolifereaza (se inmultesc prin diviziune) in cantitate mult mai mare decat numarul celor ce mor, se dezvolta o tumora.
• Daca numarul unor celule specifice diminueaza intr-o masura mai mare decat reinnoirea lor prin proliferare, are loc o pierdere de celule in tesutul respectiv cu consecinte functionale grave (de ex.: boli degenerative ca boala Parkinson, boala Alzheimer etc.).

In diferentierea tesuturilor

Diferentierea intestinala

Celulele mucoasei intestinale sunt intr-o reinnoire perpetua (cu o durata de viata de cateva zile) si migreaza din zona profunda a criptelor catre varful vilozitatilor intestinului subtire, unde asigura functia de absorbtie a substantelor nutritive. Ulterior ele se detaseaza si declanseaza un fenomen apoptoic particular, numit anoikis, datorita pierderii contactului celula-celula sau celula-matrice extracelulara.

Dediferentierea mamara

Acinii glandelor mamare, dupa perioada de alaptare, in absenta mentinerii unui semnal de proliferare/diferentiere datorit prolactinei, se resorb si pierd - printr-un proces de apoptoza - un numar important de celule epiteliale.

Apoptoza in patologie

Procese patologice induse prin blocarea apoptozei

Celulele canceroase reprezinta un exemplu de complexe celulare in care mecanismele apoptozei nu mai functioneaza. Ele supravietuiesc si se multiplica fara a mai fi influentate de transformarile genetice survenite in cursul vietii celulei, in timp ce in mod normal ar fi trebuit sa fie distruse prin apoptoza.

Anumiti agenti patogeni impiedica inducerea apoptozei, ca de exemplu HHV8 (virusul herpetic responsabil de dezvoltarea sarcomului Kaposi). In anumite boli neurodegenerative de tipul taupatiilor sunt implicate mecanismele apoptoice, rezultand o supravietuire a proteinei tau patogena, care se acumuleaza in mod anormal, pana la moartea celulei nervoase. Acesta este cazul paraliziei supranucleare progresive, a bolii Alzheimer etc.

Procese patologice datorite unei activari exagerate a apoptozei

Cercetari recente au aratat ca dezvoltarea 'sindromului de imunodeficienta dobandita' (SIDA) ar fi in legatura cu declansarea unui proces de apoptoza 'in lant' a limfocitelor T responsabile de raspunsul imunitar (T CD-4) provocat de un comportament anormal al macrofagelor destinate eliminarii virusului neutralizat de anticorpi, fapt care permite dezvoltarea maladiei si a infectiilor oportunistice.

Un comportament intempestiv al macrofagelor ar fi implicat si in unele tipuri de reactii exacerbate ale organismului, ca in anumite alergii, in unele boli degenerative sau in anumite reactii la stress (de ex. extensia arsurilor).

Apoptoza si senescenta

Paralel cu maturarea totala a unui organism, se desfasoara si procesul imbatranirii, acesta reprezentand inexorabilul declin al capacitatii de mentinere a homeostazei fiziologice. Imbatranirea reprezinta pierderea treptata a masei celulare dintr-un organism, prin apoptoza controlata genetic. O pierdere celulara prematura sau excesiva rezulta intr-un proces patologic de imbatranire precoce (de ex.: Sindromul Werner sau Progeria adultorum), care duce la disfunctii de organe.

Senescenta celulara este un fenomen prin care celulele diploide pierd capacitatea de a se divide. In culturi de tesuturi, numarul de diviziune al celulelor este in jur de 50, dar multe celule imbatranesc inainte de a atinge acest numar ('limita Hayflick'), deoarece ADN devine mutant si afectat de diferiti radicali.

Procesul normal de imbatranire evolueaza teptat catre senescenta, stadiul final al imbatranirii, cand celulele nu mai prolifereaza, ele devenind rezistente atat la impulsul spre diviziune , cat si la apoptoza.