BOALA PARKINSON SI SINDROAMELE EXTRAPIRAMIDALE LA VARSTNIC

Definitie

Boala Parkinson este o boala degenerativa a SNC, lent progresiva, idiopatica, caracterizata de tremor (de obicei de repaus), rigiditate musculara, akinezie, instabilitate posturala si tulburari de mers.

Epidemiologie

Boala Parkinson afecteaza peste 1 milion de indivizi in Statele Unite; ≈0,3% din populatia generala

incidenta bolii creste cu varsta: 3% la peste 65 ani si 10 % la 80 ani; in decada a noua de viata incidenta scade si datorita numarului scazut de pacienti care ating aceasta varsta

varsta medie de debut este la 60 ani (variatii intre 35 ani si 85 ani)

incidenta bolii este mai mare la barbati decat la femei

boala este mai frecventa la rasa alba decat la asiatici si negri

boala Parkinson idiopatica reprezinta 75% din totalul cazurilor de parkinsonism

boala Parkinson cu agregare familialareprezinta 12% din cazuri

Etiopatogenie

Factori genetici

Susceptibilitatea genetica poate conferi o vulnerabilitate la factorii de mediu.

Rolul genetic in boala Parkinson a fost stabilit prin studii pe gemeni monozigoti si dizigoti.

Ereditatea are un rol important in boala Parkinson cu varsta de debut sub 50 ani si mai putin la cei cu debut tardiv.

4 gene au fost clar corelate cu formele de boala Parkinson familiala si un numar de alte gene sau loci genetici au fost identificati ca si cauze posibile:

synucleina - mutatie in locusul 4q 21-23 - - determina boala Parkinson cu debut precoce; autosomal dominanta este codificata de PARK1

parkin - mutatie in locusul 6q25-27- - determina boala Parkinson juvenila, autosomal recesiva, fara corpi Lewy intracerebral

protein ligaza E3 ubiquitin, codificata de PARK2

ubiquitin carboxy terminal hydrolaza L1 (UCH-L1) - locus 4p14; codificata de PARK 5 - - determina boala Parkinson tipica, autosomal dominanta

DJ-1 - locus 1p36; codificata de PARK7 - - boala Parkinson cu debut precoce, autosomal recesiva

Alti loci genetici implicati:

PARK3 - boala Parkinson tipica, autosomal dominanta

PARK4 - boala Parkinson si tremor essential, autosomal dominanta

PARK6 - boala Parkinson cu debut precoce, autosomal recesiva

PARK8 - boala Parkinson tipica, autosomal dominanta

PARK10 - boala Parkinson CU DEBUT TARDIV

Toate aceste mutatii se presupune ca afecteaza α synucleina sau metabolizarea ei direct sau indirect.

Factori de mediu

Rolul lor a fost stabilit astfel:

printr-un studiu care compara gemenii monozigoti si dizigoti (si nu s-a constatat o frecventa mai mare a boala Parkinson la gemenii monozigoti)

alt studiu: riscul de aparitie al bolii Parkinson la un pacient cu istoric familial de boala Parkinson (tatal sau) este mai mare cu cat varsta pe care o avea pacientul (copilul) la momentul debutului bolii Parkinson la tatal sau era mai mica. Rezulta astfel rolul important al mediului inconjurator pentru aparitia bolii Parkinson.

un alt studiu: boala Parkinson este mai frecventa in nordul decat in sudul Statelor Unite, fara sa aiba influentata rasa

Toxice incriminate:

MPTP ( 1 metil 4 fenil 1,2,3,6 tetrahidropiridina) - determina distrugerea selective a nigrostriatului

Unele pesticide (rotenone) cu structura intrucatva similara cu MPTP, poate determina acumulare de synucleina si moarte neuronala la animale

Well water drinking poate determina debut precoce de parkinsonism (argument pentru mediul rural)

Metale

Expunerea la rasini epoxy, la plastic, mangan, monoxid de carbon

Virusuri incriminate:

v. Influenza A - are tropism pentru neuronii nigrali

Implicarea lor in boala Parkinson a fost suspicionata dupa declansarea epidemiei de encefalita virala asociata cu parkinsonism secundar.

Ac anti Epstein Barr - reactioneaza incrucisat cu synucleina in creioerul bolnavului cu boala Parkinson

Factori ocupationali

Exista o prevalenta crescuta a bolii Parkinson la profesori, personal medical (au contact cu multe persoane), mineri (loggers=forestieri) (spatiu mic, prost ventilat)

Factori protectori

- nicotina - prin mechanism enzymatic sau ca factor neuroprotector in striat

- cafeaua - are efect protector si previne boala Parkinson, independent de efectul protector al fumatului , prin blocarea receptorilor adenosinei (pe animale)

Mecanisme patogenice

Mecanismele patogenice implicate in distrugerea celulelor dopaminergice si a altor celule:

Metabolizarea anormala a proteinelor

Este mecanismul patogenic major si conduce la acumularea de proteine aberante.

Metabolizarea anormala a proteinelor pe calea mediata de ubiquitina se coreleaza cu forme monogenice de parkinsonism. synucleina si ubiquitina sunt componente majore ale filamentelor associate cu corpi Lewy. Proteinele care urmeaza sa fie degradate sunt marcate cu lanturi poliubiquitin printr-o serie de reactii enzimatice si apoi degradate de proteozomi (un complex intracelular de ARNm inactiv cu proteina) sau de sistemul lizozomal.

Mutatiile A53T sau A30P pe synucleina se asociaza cu formarea de microagregate ubiquitinate si distrugere celulara autofagica.

Acumularea de synucleina mutanta posibil contribuie la moarte celulara.

Gena PARKIN functioneaza ca si protein ligaza ubiquitinei E3 si care este responsabila de atasarea ubiquitinei la proteina asociata veziculei sinaptice, la PNUT L1/CDC rel1, Poel-R (parkin-associated endotheliu receptor-like receptor) si forma glicozilata a synucleinei; acumularea anormala de proteine (datorata mutatiilor in gena parkin) determina moarte celulara mediate Pael-R insolubil).

UCH-L1, enzima care hidrolizeaza ubiquitina determina monomeri de ubiquitina care sunt utilizati pentru marcarea altor proteine.

Stresul oxidativ

La nivelul substantei negre stresul oxidativ consta din:

a) cresterea peroxidarii lipidelor

b) scaderea nivelelor de glutation (GSH) ce determina scaderea clearance-ului hidrogenului peroxide

c) concentratie crescuta de fier si radicali liberi de oxygen

S-a aratat ca scade efectul neurotoxic al 6 hidroxidopaminei (6-OHDA) prin administrarea antioxidantilor   ca si cisteina, N-acetilcisteina sau glutation.

Implicate in stressul oxidativ sunt si defectele in complexul I (unu) mitocondrial al ciclului fosforilarii oxidative; aceste defecte au fost evidentiate la nivelul trombocitului, muschiului, substantei negre (postmortem).

In vitro, stressul oxidativ conduce la agregarea synucleinei si disfunctia proteazelor; in boala Parkinson sporadica, in substanta neagra au fost descrise anormalitati ale sistemelor proteazelor.

Disfunctia mitocondriala

MPTP descompus de MAOB ( monoamin oxidaza B ) in MPP⁺  (ionul 1 metil 4 fenil piridininum) se acumuleaza selectiv in neuronii dopaminergici, si genereaza hydrogen peroxide si alti radicali liberi care interfera cu respiratia mitocondriala prin inhibarea complexului I , ceea ce determina moarte celulara.

Exista o deficienta specifica a complexului I in substanta neagra din boala Parkinson.

(rotanone-cunoscut ca inhibitor al complexului I)

Apoptoza

La soarecii tratati cu MPTP, la nivelul neuronilor dopaminergici din substanta neagra sunt prezente formele activate ale caspazei 8 si caspazei 9 care activeaza caspaza 3 implicata in moartea celulara.

Alte mecanisme

Excitotoxicitatea - neurotransmitatorii excitatori pot determina neurotoxicitate prin alterarea functiei mitocondriale

Activitatea microgliala

Raspunsul inflamator mic

Fiziopatologia bolii Parkinson

Boala Parkinson reprezinta o entitate clinica distincta caracterizata prin:

1. scaderea numarului neuronilor dopaminergici din trunchiul cerebral (substanta neagra pars compacta, locus ceruleus, alti nuclei ai trunchiului cerebral, nucleul bazal Meynet)
2. glioza reactiva (mai marcata in substanta neagra)
3. incluziuni citoplasmatice eozinofile neuronale caracteristice: corpii Lewy in neuronii restanti; (au o concentratie crescuta de synucleina)

Leziunile nucleilor pigmentati, dar fara corpi Lewy, caracterizeaza parkinsonismul postencefalitic, degenerarea strionegrica si sindromul Shy Dragger.

Tabloul clinic

Debutul bolii

Poate exista o faza prodromala (a fost desemnata mai mult in studii retrospective) cu durata de 4-6 ani anterioara debutului parkinsonismului si include simptome ca:

fibromialgii

durere sau alte acuze senzoriale in muschi sau articulatii

HTA

Tulburari de dispozitie

Debutul simptomelor motorii poate fi nespecific: bolnavii se plang de slabiciune musculara la nivelul membrelor superioare si inferioare determinand evaluare extensiva pentru neuropatie, radiculopatie etc., amorteli, furnicaturi, arsuri, prurit, senzatia de rece in membrele inferioare

Simptomele din boala Parkinson se impart in doua categorii:

1. simptome motorii:

tremor

rigiditate musculara

akinezie

instabilitate posturala si tulburari de mers

2. simptome non-motorii

tulburari de dispozitie

tulburari cognitive si dementa

simptome psihotice

tulburari ale ritmului circadian

disfunctie autonoma

Simptomele motorii

Tremorul

Este simptomul cel mai precoce si el mai evident; exista la 85% dintre bolnavi.

Definitie - oscilatie ritmica involuntara a unei regiuni a corpului determinata de contractii alternante ale musculaturii inervate reciproc.

Caracteristicile tremorului:

este un tremor de repaus

cu o frecventa de 4-5 Hz/sec

prezent in principal cand bolnavul este relaxat sau membrul cu tremor trebuie sa execute o activitate

este absent in timpul somnului (in faza REM dar poate apare in timpul somnului superficial usor sau la trezire)

este exacerbat de emotie, oboseala, situatii stresante, de miscarea membrului contralateral sau daca bolnavul este pus sa se concentreze asupra unei sarcini mentale (determina distragerea atentiei)

este asimetric, initial predomina la maini (miscarea de "pill-rolling" a degetelor) secundar implica si membrul inferior ipsilateral, bratele, secundar poate atinge si buzele, limba, musculature gatului (mandibula); nu si la nivelul gatului

in evolutia bolii se asociaza cu o componenta posturala sau de actiune

Rigiditatea musculara

Definitie - reprezinta un tonus muscular crescut. (tonusul = rezistenta generala a muschiului la miscari pasive lente - diagnostic diferential cu spasticitatea in care tonusul muscular creste odata cu intensitatea miscarii si care apare in leziunile de tract corticospinal determinand semnul "lamei de briceag"; diagnostic diferential cu paratonia in care tonusul este crescut proportional cu intensitatea fortei aplicate si care apare in boli encefalopatice)

Caracteristici:

apare in 89-99% dintre bolnavii cu boala Parkinson

este evidentiata prin semnul rotii dintate

initial este unilaterala, tinde sa fie in biceps mai mare decat in triceps, mai accentuate la dorsoflexia gleznei decat la flexorii plantari, este egala in flexorii si extensorii mainii

"stoped sau simian posture" - semn remarcabil de parkinsonism, este afectata si musculature axiala si cea a bratelor

"camptocormia" - datorata flexiei anterioare severe a coloanei toraco-lombare (este controversat daca se datoreaza rigiditatii iliopsoasului si musculaturii vertebrale sau este un exemplu rar de deformare posturala tipica datorita parkinsonismului)

"striatal hand" si flexia genunchilor pot apare datorita combinatiei dintre rigiditate si tulburarile posturale ceea ce determina flexie involuntara a antebratului, extensia articulatiilor IFP si IFD cu flexia MCF

Pacientul acuza dificultate la intoarcerea in pat, ridicatul de pe scaun, crampe musculare sau durere (se datoresc partial rigiditatii, fiind implicate si bradikinezia.)

Akinezia

Definitie - reprezinta absenta miscarilor, dar se refera de fapt la limitarea miscarilor si stangacia executarii lor , reducerea spontaneitatii si a miscarii induse

Bradikinezia = lentoarea (diminuarea) miscarii care este mult mai evidenta in executarea sarcinilor complexe (cand mai multe grupe musculare sunt implicate in miscare).

Hipokinezia = lentoarea miscarilor spontane si a reducerii amplitudinii lor pana la "freezing" ocazional; este usor de recunoscut prin reducerea frecventei si a amplitudinii miscarilor automate: clipitul, balansul bratelor in timpul mersului, scrisului (apare micrografie), intinderea mainilor.

Simptome:

bolnavul se plange de dificultatea si efortul extrem de initiere a miscariii voluntare (nu pot bate la masina, nu se pot inchide la nasturi, la sireturi, nu pot executa click pe mouse);

membrii familiei observa o scadere a spontenaitatii miscarilor, diminuarea gesturilor in timpul conversatiei, a clipitului sau observa un facies imobil, inexpresiv ceea ce determina ca familia sa ill creada depresiv, nefericit, suparat sau neatent; vocea scade (hipofonie), bolnavul fiind pus sa repete ceea ce a zis

deglutitia poate fi afectata (dar in fazele mai avansate)

disfagia (datorate bradikineziei musculaturii esofagiene) si poate determina sialoree (chiar daca cantitatea de saliva este normala), bolnavii stau cu gura deschisa

dificultate in a mentine pozitia dreapta fara aplecare anterioara (apare si datorita afectarii reflexelor posturale)

Freezing-ul se observa atunci cand bolnavul s-a ridicat din pat sau de pe scaun si merge (vrea sa initieze miscarea) - determina ezitare la start, de inceput, ezita cand trebuie sa se intoarca sau sa treaca prin spatii inguste.

La examenul fizic se evidentiaza la:

deschiderea si inchiderea pumnului

pronatia si supinatia rapida a mainilor

sa bata din picior sau din calcai

Incepe distal in membre cu scaderea dexteritatii degetelor mainii.

Instabilitatea posturala si tulburarile de mers

Freezingul poate sa apara in orice moment al evolutiei bolii; apare atunci cand este distrasa atentia bolnavului, determinandu-l sa se opreasca. Freezingul este realizat de stimularea simultana a muschilor agonisti si antagonisti in membrul inferior (in mod normal se face alternativ, intai flexia plantara a piciorului si apoi cea dorsala).

Instabilitatea posturala este cea de a patra caracteristica a bolii Parkinson si de obicei apare la cativa ani de la debutul primelor simptome determinand o deteriorare crescuta a functiei motorii si a   calitatiii vietii bolnavului.

Initial aceasta instabilitate posturala este subtila si este evidentiata prin testul "pull". Bolnavul nu poate mentine postura dreapta ci este flectata anterior, implicand flexia genunchilor, a trunchiului, coatelor, pumnilor si a aticulatiilor MCF.

Pierderea reflexelor posturale:

tendinta la antepulsie (mai frecvent in boala Parkinson decat in celelalte forme de parkinsonism) si retropulsie ceea ce determina caderi cu traumatisme cranio cerebrale

tulburari de mers

Ulterior apare mersul festinat (semn clasic de parkinsonism) datorita combinatiei posturiii rigide si a scaderii reflexelor posturale, mers rigid, bolnavul parca alearga dupa centrul de greutate, dificultate in schimbarea directiei.

Daca tulburarile de mers apar precoce in evolutia bolii acest lucru se datoreaza altei cauze de parkinsonism decat boala Parkinson.

ROT si cutanate plantare sunt normale, nu exista tulburari sensitive cu toate ca bolnavul are dureri profunde.

"Pull test": stam in spatele bolnavului si-l tragem inapoi de umeri. In boala usoara bolnavul face 1-2 pasi inapoi pana sa il echilibram noi; in boala avansata pacientii nu sunt capabili sa isi mentina echilibrul si examinatorul trebuie sa il tina sa nu cada.

Simptomele nonmotorii

Tulburari de dispozitie

Tulburarile de dispozitie cuprind:

Depresia

Anxietatea

(diagnostic diferential cu depresia datorita faciesului inexpresiv si a bradikineziei)

Aceste tulburari sunt frecvente si pot anunta instalarea bolii.

Depresia

Depresia afecteaza 50% dintre bolnavi si poate apare in orice faza a bolii. Ea poate sa apara in evolutia normala a bolii si ca reactie la handicapul datorat bolii dar poate fi indusa si agravata si iatrogen. (medicamente utilizate pentru tratarea altor simptome)

In caz de aparitie sau agravare a depresiei se va avea in vedere si asocierea hipotiroidismului, hipogonadismului, deficitului de vitamina B12.

Anxietatea

Anxietatea apare izolata sau asociata cu depresia sau cu tulburarea cognitiva progresiva.

Tulburari cognitive si dementa

Simptomele neuropsihice sunt frecvente in stadiile avansate ale b.Parkinson si pot fi rezultatul bolii in sine,comorbiditatilor sau al medicatiei.

Tulburarile cognitive

Tulburarile cognitive apar in 30-40% din cazuri.

Tulburarile cognitive de severitate usoara-moderata sunt reprezentate de dificultatea in a rezolva sarcinile complexe, planningului pe termen lung, acumularea de informatii noi = bradifrenie.

Poate sa apara afectarea memoriei de lucru, a atentiei, functiei vizuospatiale, fluenta cuvintelor, functiei executive. Poate exista participare iatrogena la aparitia lor (amantadina, psihotrope, anticolinergice, medicatia dopaminergica).

Dementa

Incidenta este de 6 ori mai mare decat la indivizii normali.

Aparitia ei limiteaza si mai mult optiunile terapeutice ale bolii Parkinson si accentueaza handicapul bolii.

Factorii predictivi ai dementei:

varsta mare la debut

fenotip rigid-akinetic (fara tremor)

existenta depresiei severe, a halucinatiilor

stadiul avansat al bolii Parkinson

Cauze: acumularea amiloidului si a synucleinei in lobul frontal, hipocamp, amigdala.

Simptome psihotice

Aceste simptome pot fi precoce: halucinatii vizuale (despre animale si oameni).

Depresia si dementa reprezinta factori de risc pentru aparitia lor.

Adesea ele sunt declansate de medicatie si de doza.

Iluziile sunt mai deranjante decat halucinatiile, punand in dificultate membrii familiei.

Prodromul simptomelor psihotice este reprezentat de comportamente ciudate, subtile, cu izbucniri aberante.

Tulburari ale ritmului circadian

Pacientii cu boala Parkinson pot avea insomnii sau somnolenta diurna.

Insomnia

Cauze:

scaderea nivelelor nocturne de dopamina inrautateste simptomele bolii si determina trezire nocturna

datorita somnului prea mult din timpul zilei (efect al medicatiei)

nicturia

sleep apnea

REM - miscarile oculare rapide si sindromul picioarelor nelinistite sunt frecvente si preced debutul bolii Parkinson

akatisia - senzatia dureroasa la nivelul extremitatilor ceea ce determina o neliniste si tendinta permanenta de a se misca

tremorul si miocloniile de la nivelul membrului inferior

Disfunctia autonoma

Poate determina:

hTA - exista la multi bolnavi datorita denervarii simpatico a cordului sau ca efect al medicatiei dopaminergice; rareori determina sincopa doar daca bolnavul avea o boala cardiaca necunoscuta sau o alta cauza de insuficienta autonoma reala

constipatia - este frecventa, este secundara si medicatiei, inactivitatii fizice

incontinenta urinara de stress si premictionala

transpiratii profuze, seboree - ce detrmina piele lucioasa cu dermatita seboreica; transpiratiile pot apare si la intreruperea medicatiei.

Stadializare

Stadializarea utilizata de Hoehn si Yahor:

Stadiul I: afectare unilaterala

Stadiul II: afectare bilaterala fara tulburari posturale

Stadiul III: afectare bilaterala cu mic dezechilibru postural; bolnavul duce o viata independenta

Stadiul IV: afectare bilaterala cu instabilitate posturala; sprijin necesar pentru activitati cotidiene

Stadiul V: evolutie severa a bolii; bolnavul este dependent de pat sau de fotoliu

Diagnosticul clinic pozitiv

Se pune prin:

anamneza - trebuie sa include intrebari despre: TCC, AVC, hidrocefalie, medicamente, expunere la toxice, istoric si simptome ale altor boili neurodegenenrative

date clinice

Criterii acceptate pentru diagnosticul clinic al bolii Parkinson:

2 din cele 3 semne clinice motorii - acest criteriu are o sensibilitate de 99% dar o specificitate de 8%

debut unilateral (in special pentru tremor)

raspuns clinic semnificativ la L dopa

absenta semnelor suggestive de alta boala (celelalte cauze de parkinsonism secundar)

Diagnosticul diferential

Se face cu:

Imbatranirea normala

Exista o lentoare a miscarilor, o oarecare rigiditate, scaderea balansului bratelor, mers dificil, "stooped posture", care pot fi interpretate gresit drept parkinsonism; dar in boala Parkinson simptomele debuteaza asimetric.

Diagnosticul diferential al tremorului

Dupa cauza:

tremor essential

tremor parkinsonian

tremor psihologic

tremor secundar bolilor sau medicatiei, disfunctiei cerebelare

Dupa trigger:

tremor kinetic (de actiune)

tremor de initiere (tip de tremor de actiune)

tremor postural

tremor de repaus

Diagnosticul diferential al tremorului cu celelalte tulburari hiperkinetice.

Diagnosticul diferential al tremorului se face cel mai frecvent cu:

1. tremorul esential:

este un tremor kinetic, de actiune

este bilateral

are o freventa inalta (8-10Hz)

nu exista afectare posturala (frecventa miscarilor si tonusul muscular sunt normale si nu exista tulburari de mers)

absenta semnelor parkinsoniene; bolnavii au fata expresiva

se amelioreaza la cantitati mici de alcool

2. tremorul din scleroza multipla

este un tremor de intentie datorita leziunilor cerebelare

este amplu, neregulat

are o frecventa de 3-5 Hz

Proba deget - nas

Diagnosticul diferential al rigiditatii

Leziunile de tract corticospinal pot determina spasticitate mai curand decat rigiditate (cum apare in boala Parkinson); apare preferential la muschii distali, ROT sunt crescute (vii), Babinski pozitiv; este in "lama de briceag".

Diagnosticul diferential al altor forme de parkinsonism

Diferentierea este dificila in fazele precoce

Diagnosticul diferential se bazeaza pe prezenta semnelor clinice care sunt atipice pentru boala Parkinson:

disfunctie cerebelara

insuficienta autonoma severa

apraxia membrelor

oftalmoplegia supranucleara

instabilitate posturala marcata

absenta raspunsului la L dopa

In celelalte forme de parkinsonism:

tremorul de repaus este de obicei absent

exista mai frecvent formele akinetice-rigide de parkinsonism

exista bilateralitatea simptomelor motorii inca de la debut si inclusiv afectarea musculaturii axiale

tulburarile posturale si de mers apar precoce in evolutia bolii, cu frecvente caderi inainte si inapoi (in boala Parkinson mai ales antepulsie), cu mers tarsait si rigid

baza de support in timpul mersului este mai larga

Cauze de parkinsonism:

1. Boala Parkinson:

forma familiala

forma idiopatica

2. Alte boli neurodegenerative

• asociate cu patologia α synucleinei

atrofie multisistemica :

a)     degenerarea striata nigrala

b)     atrofie pontocerebelara

c)     sindromul Shy-Dragger

d)     boala de neuron motor cu trasaturi parkinsoniene

dementa cu corpi Lewy

• asociate cu patologia "tau" (taupatii)

a)     paralizia supranucleara progresiva

b)     degenerare corticobazala

c)     dementa frontotemporala

• associate cu afectarea amiloidului (amiloidopatii)

boala Alzheimer

3. Boli mediate genetic

boala Willson

boala Huntington

distrofia X-linkata

boala Cretzfeld - Jacob

4. Alte boli

ateroscleroza cerebrala

hidrocefalia cu presiune normala

tumori cerebrale situate langa ganglionii bazali

TCC repetate

encefalita virala

neurosifilisul

hipotiroidismul si pseudihipoparatiroidismul cu calcificari in ganglionii bazali

5. Medicamente

antipsihotice

antiemetice (metoclopramid)

rezerpina

α metildopa

carbonatul de litiu

acidul valproic

fluoxetine

6. Toxine

monoxidul de carbon -poate determina parkinsonism ireversibil

manganul

MPTP (analogi de meperidina)

methanol

Diagnosticul diferential al dementei din boala Parkinson

boala Alzheimer

dementa cu corpi Lewy

dementa frontotemporala

dementa vasculara

dementa cu hidrocefalie cu presiune normala

dementa din boala Huntington

Diagnosticul diferential al dementei subcorticale de dementa corticala

Tratament

Terapie:

1. medicamentoasa
2. nonmedicamentoasa
3. ocupationala
4. placebo
5. chirurgicala

Tratamentul:

simptomelor motorii

simptomelor nonmotorii

Tratamentul pe stadii:

stadiul I si II: fara tratament sau cu amantadina sau anticolinergice sau ambele

stadiul III, IV, V: L dopa sau asocieri

Scopul terapiei:

mentinerea functionalitatii

mentinerea calitatii vietii

evitarea complicatiilor induse medicamentos

tratamentul bolilor associate

Initierea tratamentului se face atunci cand simptomele incep sa interfere cu calitatea vietii.

Tratamentul trebuie individualizat in functie de:

tipul si severitatea simptomelor

gradul afectarii functionarii

statusul cognitiv

de existenta altor boli

raportul risc / beneficiu

varsta

aspectul financiar

Tratamentul necesita o echipa interdisciplinara (neurolog, psihiatru, fizioterapeut, nursing).

Pentru initierea tratamentului se alege intre: agonistii dopaminergici si L dopa.

Agonistii dopaminergici:

sunt bine tolerati ca monoterapie

reduc semnificativ riscul complicatiilor postmedicamentoase:

o      fluctuatiile motorii - exagerarea semnelor parkinsoniene aparute in intervalul dintre doze

o      diskineziile - miscari distonice si coreiforme care apar ca "peak dose effect" sau la inceputul ori sfarsitul actiunii dozei (diskinezie difazica)

multi necesita adaugarea L dopei dupa 1-3 ani de la initierea tratamentului cu agonistii dopaminergici

L dopa :

Se initiaza tratamentul cu L dopa in boala Parkinson forma rigid akinetica la care riscul aparitiei complicatiilor motorii este mai mic.

Clase de medicamente

1. Precursori de dopamina (asociati cu un inhibitor de decarboxilaza: Carbidopa, Benserazida)

Levodopa asociata cu carbidopa (tablete cu eliberare rapida)

1 tb = 25 mg Carbiodopa / 100 mg L Dopa

1 tb = 10 mg / 100 mg

1 tb = 25 mg / 250 mg

Doza zilnica: 25 mg / 100 mg de 4 ori pe zi

Doza de initiere: ½ tb de 3 ori/ zi, se creste daca e nevoie dupa o saptamana

! Cel putin 75 mg Carbidopa pe zi pentru a bloca decarboxilarea periferica a L Dopei in dopamine.

Tb cu eliberare controlata: 25 mg Carbiodopa / 100 mg L Dopa, 50 mg / 250 mg. Doza zilnica 50 mg / 200 mg de 3 ori/zi

Avantaje

asigura beneficiile cele mai mari, terapia "de aur" pe simptomele motorii si efecte mici pe SNC

in circulatia sistemica Dopamina determina greata, varsaturi, hTA, aritmie cardiaca

Carbidopa si Dopamina nu traverseaza bariera hematoencefalica.

Dezavantaje

dupa cativa ani de tratament apar fluctuatiile motorii (initial fenomene on-off apoi apar haotic) si diskineziile (originea acestor complicatii nu este complet cunoscuta dar administrarea pulsatila a L Dopei pare sa fie un factor de risc, motiv pentru care se va asigura o stimulare dopaminergica sustinuta prin:

• administrarea mai frecventa a preparatelor cu actiune rapida
• administrarea preparatelor L Dopa cu eliberare controlata ( cand se creste cu 20-25% doza comparativ cu preparatul cu eliberare rapida)
• administrarea agonistilor dopaminergici
• inhibitori COMT
• Selegilina

Efecte secundare

greata, anorexie, confuzii, tulburari psihotice, diskinezie tardiva, cosmaruri, somnolenta

cand apar aceste efecte se creste Carbidopa sau se administreaza impreuna cu mancarea (

mesele bogate in proteine scad absorbtia L Dopei si de aceea se administreaza cu 30 minute inainte de masa sau la 1 ora dupa masa)

! Se prefera ca prima linie de tratament asocierea dintre L Dopa si Selegilina.

2. Agonisti dopaminergici (stimularea receptorilor postsinaptici dopaminergici, in special D2)

Bromocriptina

Pergolide

Lisuride

Pramipexole ( doza initiala=0,125 mg X 2/zi; doza zilnica=0,5 mg X3/zi; se reduc dozele in insuficienta renala)

Ropinirole (doza initiala=0,25 mg X 3/zi; doza zilnica=3mg X3/zi)

Primele doua medicamente sunt rar utilizate, pot determina fibroza valvulara cardiaca si fibroza pleurala.

Efecte secundare

sedare, somnolenta, hTA, diskinezie, greata, varsaturi, confuzie (se trateaza prin reducerea dozei daca este posibil)

Avantaje

reprezinta o alternativa la terapia de initiere

reduc semnificativ riscul complicatiilor motorii

sunt bine tolerate in monoterapie

mersul rigid raspunde la aceste medicamente

Apomorfina este un agonist dopaminergic injectabil utilizata cand complicatiile motorii sunt severe.

se administreaza 2-6 mg s.c. de maxim 5 ori in aceeasi zi, daca este necesar

actioneaza dupa 5-10 minute si timp de 60-90 minute

efecte adverse ca si agonistii dopaminergici ( pentru greata se administreaza Trimetobenzamida 300 mg X 3 / zi inainte de administrarea Apomorfinei)

3. Inhibitorii catecol O metil transferaza (COMT)

COMT este o enzima ce accelereaza catabolismul L Dopei si al Dopaminei.

Acesti inhibitori se asociaza cu L Dopa si scad timpul de injumatatire al L Dopei (deci se folosesc doar ca adjuvant)

Tolcapone

Entacapone

Doza initiala=200mg / zi pentru fiecare doza de L Dopa

Doza zolnica=200mg X 2/zi

Efecte secundare

diskinezie, greata, confuzie, halucinatii, diaree, colorarea urinii

Tolcapone are efecte secundare hepatice si hematologice - astfel se prefera Entacapone

Avantaje

creste nivelul plasmatic al L Dopei cu 30% - beneficiu mai mare

Dezavantaje

pot determina status hiperdopaminergic

Exista tablete care contin Carbidopa/Levodopa/Entacapone de 12,5 / 50 / 200 mg, 25 / 100 / 200 mg, 37,5 / 150 / 200 mg

4. Inhibitori de monoaminooxidaza B (IMAO-B)

Selegilina

inhibitor selective si ireversibil IMAO-B

protejeaza celulele nigrale de efectele toxice ale stressului oxidative

doza initiala= 5mg/zi

doza zilnica= 5mg/zi (2,5mg la cei cu afectare cardiaca)

Avantaje:

la doza de 5 mg/zi nu determina crize hipertensive cand mananca branza (tiramina) cum se intampla la IMAO-A nonselective

se administreaza initial cu L Dopa

Efecte adverse:

greata, confuzie, insomie (cel mai suparator)

! Nu se asociaza cu antidepresivele triciclice, meperidina, alti opioizi.

5. Amantadina

Mecanismul ei de de actiune nu este cunoscut dar are activitate anticolinergica si antiglutamatergica, creste eliberarea de dopamine in corpii striati.

Este utilizata ca tratament adjuvant (in monoterapie isi pierde eficacitatea dupa cateva luni).

Doza initiala = 100mg/zi.

Doza zilnica = 100mg X 2 / zi

Efecte secundare:

confuzie, retentie urinara

edeme gambiere

creste presiunea intraoculara (glaucom)

livedoreticularis

Datorita activ.antiglutamatergice are rol neuroprotector!

6. Medicatia anticolinergica

Au fost utilizate initial pentru tratamentul sialoreei si al tremorului dar datorita efectelor secundare accentuate la varstnici (retentie urinara, glaucom cu unghi ingust, constipatie, sedare, gura uscata, vedere incetosata) s-a renuntat la administrarea lor.

7. Medicatie neuroprotectoare

Selegilina - studiul DATATOP - Seleginina in monoterapie a intarziat cu 9-12 luni introducerea L Dopei iar dupa 7 ani bolnavii au prezentat declin motor mai mic

Amantadina

Coenzima Q10 - antioxidant si cofactor al complexului I mitochondrial

Acetillevocarnitina

Creatinmonohidrat

(ultimele doua sunt in studii)

Tratamentul simptomelor nonmotorii

• Tratamentul depresiei

SSR I_S : Paroxetina, Sertralina, Fluoxetina, Escitalopram

SSR I_S + Seleginina au risc scazut de aparitie a sindromului hiperserotoninergic (= delir, mioclonii, hipertermie)

Se evita antidepresivele triciclice

Anticolinergicele tetraciclice: Mianserin(are si efect sedativ, se prefera la bolnavii care au insomnie)

Terapie electroconvulsivanta :in caz de depresie severa

• Tratamentul dementei

Donepezil (inhibitor de colinesteraza) - Aricept(!Atentie determina bradicardie )

Rivastigmina - Exelon

Galantamina - Reminyl

+ Piracetam, Sermion, Tanakan, Cerebrolizin, Tocoferol

• Tratamentul insomniei

va fi in functie de cauza

se cresc dozele de seara de L Dopa sau preparate cu eliberare lenta sau se trezesc noaptea sa isi ia doza

Mianserin

• Tratamentul tulburarilor psihotice

modificarea medicatiei antiparkinsoniene (se scade Amantadina)

antipsihotice:

o      Quetiapina: 25-50mg p.o. seara; are efecte extrapiramidale mai mici decat celelalte antipsihotice;

o      Clozapina: 6,25-75mg daca nu este suportata Quetiapina; nu are efecte extrapiramidale dar determina depresie medulara

Risperidona si Olanzapina nu sunt tolerate bine de varstnici

Terapia placebo:

Aceasta terapie creste semnificativ eliberarea endogena de dopamina in striat.

Se aplica in perioada de evaluare a bolii Parkinson.

Terapia non medicamentoasa

Fiziokinetoterapia

poate restabili increderea in posibilitatea de a merge, de a mentine bolnavul, sa isi dezvolte moduri simple de a controla episoadele imprevizibile (freezing: numararea cu voce tare a pasilor)

Terapia ocupationala

realizarea unor strategii pentru a-si indeplini indatoririle zilnice (imbracat, spalat, etc), folosirea unui echipament adecvat pentru a le simplifica

terapistul ocupational - merge la domiciliu sa stabileasca un plan de amplasare a unor dispozitive care reduc riscul caderilor (ex bare de sustinere etc)

Tratamentul chirurgical

daca complicatiile motorii sunt refractare la tratamentul medicamentos

se face prin:

• ablatie chirurgicala
• stimulare profunda

stimulare electrica cu frecventa inalta in nucleul subtalamic sau globus palidus pars interna

risc minim de afectare cognitiva

tot tabloul clinic al parkinsonismului (inclusiv mersul si freezingul )cu peste 50% este redus ; 51% prin stimularea nucleului subtalamic si 33% pentru globus palidus

ablatia globusului palidus - palidotomia sau talamotomia - nu este de obicei recomandata; nu imbunatateste mersul sau freezingul

grefa de neuroni mezencefalici fetali - eficacitatea nu a fost demonstratea si poate cauza si diskinezii spontane severe

Dezanatajele tratamentului chirurgical:

dificultati tehnice

costuri crescute

complicatii: infectii, migrarea electrozilor

Examenul paraclinic

RMN

pentru diagnosticul diferential cu:

• hidrocefalia cu presiune normala
• afectare vasculara
• tumori, etc

CT

pentru a evidentia atrofia cerebrala

Evaluarea de laborator

La care se adauga si teste specifice penrtu diagnosticul bolilor ce determina secundar parkinsonism (boala Willson, hipotiroidismul, etc)

PET

pentru confirmarea formelor atipice de boala Parkinson

scaderea metabolismului in structurile afectate

SPECT

De ex: precoce apare scadera numarului receptorilor dopaminergici in putamen in atrofia sistemica multipla. (in boala Parkinson nu apare)

Evolutie

Boala Parkinson evolueaza in medie 10-15 ani.

Pot sa apara complicatii datorate:

evolutiei bolii in sine (dementa, depresia, caderile - TCC, fracturi)

medicatiei

bolilor asociate care se agraveaza

nursing-ului

Importanta nursing-ului in mentinerea independentei si promovarea calitatii vietii.

Ingrijirea clinica trebuie sa include evaluarea genetica (ex: KATZ ACTIVITIES OF DAILY LIVING SCALE, HAMILTON DEPRESSION SCALE) si urmarirea bolnavului daca face fata simptomelor dificile si bolilor cronice debilitante.

Evolutia bolii depinde si daca bolnavul este sau nu institutionalizat.

Aspecte ale fazei terminale ale bolii:

devin imobilizati, au risc de aspiratie si alimentarea poate deveni imposibila chiar si in prezenta asistentului de ingrijire (necesitatea introducerii sondei nazogastrice)

dezvolta dementa

bolnavul trebuie informat despre modul de evolutie al bolii

cat de promt trebuie tratate decompensarile acute aparute (infectii, insuficienta respiratory etc)

Bolnavul trebuie sa fie sfatuit sa isi delege o persoana care sa ia decizii in locul sau (avand in vedere modul de evolutie al bolii) in momentul in care el nu mai aste capabil.

Prognostic

Prognosticul este rezervat(in functie de evolutia si complicatiile bolii)

Tulburari hiperkinetice

Paralizia supranucleara progresiva (PPS) (sindromul Steele-Richardson-Olszewski)

Definitie

Este o boala rara caracterizata prin simptome parkinsoniene, anormalitati ale miscarilor globilor oculari si dementa.

Anatomo-patologic

pierdere neuronala si o glioza in tectum si calota pedunculara, nucleii subtalamici Luys, nucleii vestibulari si uneori nucleii oculomotori

microscopia optica: degenerescenta neurofibulara identica cu cea din boala Alzheimer (diagnosticul diferential se face prin microscopia electronica: unde in PPS exista un singur filament helicoidal iar in boala Alzheimer o pereche, ce compune degenerescenta neurofibrilara)

Etiologie

Cauza este necunoscuta.

Apare sporadic; aproximativ 4% dintre bolnavii cu simptome parkinsoniene au PPS.

Tabloul clinic

Debutul bolii de obicei apare la peste 50 ani dar unii bolnavi dezvolta semne inainte de 40 ani.

Oftalmoplegia

este semnul cardinal al bolii

realizarea miscarillor globilor oculari pe verticala (in sus si in jos) este afectata, initial la privirea in jos: nu poate privi in sus sau in jos fara extensia sau flexia gatului sau dificultatea de a cobora sau urca scari

pe parcursul bolii apare si afectarea privirii laterale dar cu conservarea reflexelor oculovestibulare

pierderea componentei rapide a nistagmusului

imposibilitatea de a fixa privirea pe un obiect stationar sau in miscare; vedere incetosata, diplopie, fotofobie, senzatie de usturime, lacrimare, retractia pleoapei

Semne de parkinsonism

Dar: mers instabil, tendinta la cadere (retropulsia diagnosticul diferential cu boala Parkinson - antepulsie)

dizartrie, disfagie, rigiditate, bradikinezie, riduri nasolabiale adanci, distonia in flexie extrema sau extensie a gatului (in Parkinson nu este afectata musculatura gatului)

tremorul de repaus este subtil si ocazional present

Depresia si dementa

Acestea sunt frevente pe parcursul bolii.

insomnie, agitatie, instabilitate emotionala cu trecere usoara de la plans la ras = afectare pseudobulbara; iritabilitate, apatie

nu exista: tulburari vizuale, tulburari auditive, atingere a sensibilitatii sau motricitatii voluntare

semnele corticospinale usoare sau absente

Diagnostic

Este suspicionat la un bolnav in varsta, cu caderi repetate si inexplicabile, cu semne extrapiramidale si rigiditate a gatului plus paralizie a miscarilor oculare conjugate si ale verticalitatii

RMN-ul arata o atrofie moderata sau usoara a mezencefalului iar in incidenta sagitala apare subtierea platoului cvadrigeminal. RMNul nu este necesar pentru stabilirea diagnosticului.

Evolutie

Simptomele se agraveaza in cateva luni sau ani cu incapacitate functionala pronuntata.

Decesul apare in aproximativ 10 ani datorita infectiilor si a altor complicatii datorita imobilitatii.

Tratament

Tratamentul este mult mai putin eficient comparativ cu boala Parkinson.

L Dopa plus anticolinergice (in cartea lui Popa) si L dopa plus agonisti dopaminergici (in Merck)

Precoce in evolutia bolii bolnavii pot folosi scaun cu rotile si dispozitiv de sustinere pentru a evita caderile. Ochelari speciali adaptati pot imbunatati vederea.

Terapia suportiva (fizioterapie, ocupatationala) este importanta.

Atrofia sistemica multipla (din Popa si Merck)

Definitie

Este o boala neurodegenerativa progresiva care poate determina:

parkinsonism

disfunctie a tracturilor piramidale

disfunctie cerebelara

disfunctie a sistemului nervos autonom

Degenerescenta strionigricara

Presupune pierdere neuronala la nivelul striatului si a substantei negre.

Asociaza parkinsonism + ataxie cerebeloasa + hipotensiune ortostatica

Caracterizata prin:

probleme precare de vorbire si balans

tremor de repaus absent sau usor

diskinezie

raspuns slab la medicatia dopaminergica

Atrofia olivopontocerebeloasa

Presupune degenerescenta cerebelocorticala + atrofie secundara a nucleilor olivari inferiori, nucleilor pontini, degenerescenta proiectiilor nucleilor pontini de la baza puntii si a pedunculilor cerebelosi mijlocii. (RMN-ul evidentiaza leziuni pontocerebeloase si alte modificari atrofice ale SNC) rezulta ataxie cerebeloasa.

Exista transmitere:

autosomal dominanta: cromozomul 6

autosomal recesiva: exista un deficit de glutamat dehidrogenaza in leucocite si fibroblaste; debut tardiv, la varsta adulta, a tulburarilor neurologice

Exista si afectarea ganglionilor bazali si a substantei negre → parkinsonism.

Exista si afectarea neuronilor motori periferici → atrofie si slabiciune musculara

Poate exista si dementa cu caracter evolutiv.

! Ataxia cerebelara este dominanta; semnele de parkinsonism sunt usoare sau absente

Sindromul Shy-Dragger

Exista o pierdere neuronala + glioza + uneori corpi Lewy: trunchiul cerebral, ganglionii bazali, regiunile centrale ale sistemului nervos autonom in special si coloanele intermediolaterale ale maduvei dorsale; ganglionii vegetativi periferici, cerebel, nucleul caudat si nucleul dorsal al vagului.

Debutul este insidios; apare la barbati mai mult decat la femei; la 60-70 ani.

Semne inaugurale:

tulburari urinare cu ezitari

diminuarea sudoratiei (anhidroza)

vertij postural cu sincopa

impotenta

Insuficienta autonomica: (cea mai importanta pentru diagnostic)

hTA _o: scaderea cu 20-30 mm Hg a TA din clinostatism in ortostatism fara tahicardie compensatorie (bolnavul acuza ameteli, senzatie de "cap greu", sincopa cand se ridica, mers nesigur, diminuarea vederii)

disfunctie erectila

incontinenta si retentie urinara

anhidroza (se evidentiaza prin introducerea pacientului intr-o camera incalzita dupa aplicarea cutanata a unei solutii iodate)

incontinenta pentru fecale, diaree, constipatie

Semne vegetative:

anizocorie (asimetrie pupilara)

atrofia irisului

sindromul Claude Bernard Horner

pareze oculare

Apnee in somn (sleep apnea)

Paralizie laringiana

+ Disfunctie cerebelara (ataxie, dismetrie, disdiadokinezia)

+ Semne de parkinsonism.

Tratament

hTA: 

o      ciorapi de contentie

o      Fludrohidrocortizon 0,05-0,2 mg X2 / zi

o      Medicatie adrenergica: Efedrina

medicatie dopaminergica

pentru afectarea cerebelara - medicatia nu este eficienta

terapie ocupationala, fizioterapie

Hidrocefalia cu presiune normala (HPN)

Exista hidrocefalie comunicanta in care hipertensiunea intracraniana este absenta sau nedetectata (presiunea LCR este normala 80-150mmH2O).

HPN poate surveni dupa:

meningita

traumatism cranian

hemoragie meningee

Dar alteori bolnavii nu au aceste antecedente patologice.

Hidrocefalia comunicanta este data de o obliterarea partiala a spatiului subarahnoidian cu o tulburare a resorbtiei LCR de catre vilozitatile arahnoidiene.

Debutul este subacut, timp de saptamani, luni sau ani.

Prezinta deteriorare intelectuala progresiva + bradikinezie + tulburari de echilibru cu largirea poligonului de sustinere si ezitari la initierea mersului ± ataxie.

Poate exista si hiperreflectivitate osteotendinoasa + Babinski present,

50% prezinta incontinenta urinara.

Diagnosticul diferential cu boala Parkinson

pe semnele clinice si raspunsul la L Dopa

RMN: exista dilatatia ventriculului III iar ventriculul IV normal

RMN

o      Leziuni bifrontale datorita tumorilor, metastazelor, infarctului cerebral

o      Semne de dementa vasculara

o      Semne de stenoza de apeduct

Cisternografia izotopica - reflux in sistemul ventricular

Tratament

• Uneori evacuarea a 25-30 ml LCR ce amelioreaza tranzitor tulburarile de echilibru
• Derivatie chirurgicala ventriculoperitoneala - la cei cu dilatatie ventriculara importanta si cu dementa si tulburari de echilibru subacuta → 40-70% dintre bolnavi se amelioreaza (mai mult tulburarile de ecilibru decat dementa)

Tremorul essential (Tremorul familial)

Are o vrecventa de 4-12 Hz (in Merk) 6-8Hz( in Popa;) este frecvent la varstnici (de aceea se mai numeste si tremorul senil).

Prezinta o transmitere autosomal dominanta.

Este un tremor de actiune, kinetic, bilateral.

Poate fi usor, moderat sau sever.

Rata progresiei variaza de la lenta la rapida.

Tremorul de actiune:

mai lent, cu o frecventa de 6Hz

nu raspunde obisnuit la alcool sau propranolol

dar raspunde la Primidona 50 mg/zi, la culcare, pana la 250mg/zi

Nu exista afectare posturala (frecventa miscarilor si tonusul muscular sunt normale; nu exista tulburari de mers)

Absenta semnelor parkinsoniene.

Afecteaza membrele superioare, capul, vocea.

Este agravat de:

boli metabolice (tireotoxicoza, sevraj la alcool sau unele medicamentea)

medicamente: inhibitori de fosfodiesteraza, agonisti beta adrenergici, corticosteroizi

cofeina, nervozitate, stress, oboseala, de o pozitie incordata, neconfortabila, prelungita, cand se manipuleaza obiecte

Daca devine deranjant, epuizant determina izolare sociala.

Diagnostic

examinare neurologica normala si nu exista decat tremorul ( si daca acesta nu are alte cauze)

istoric familial de tremor esential

supresia tremorului de catre alcool

Tratament

tremorul esential usor - fara tratament, evita situatiile agravante

cantitati mici de alcool determina riscul de abuz de alcool de catre unii pacienti

beta blocante:

Propranolol 20-80 mg p.o. de 2-3 ori / zi

Nadolol 20-80 mg p.o. odata pe zi

(efectele lor adverse fatigabilitatea, depresia pot determina limitarea dozei)

Primidona 50-250mg/zi - ajuta dar determina moleseala si confuzie

Benzodiazepinele: Clonazepam la cei care au si anxietate

Gabapentin 400mg X 2/zi - poate fi util

Toxina botulinica injectabil local i.m. pentru tremorul capului si al vocii

Talamotomie sau stimulare talamica cu frecventa inalta pentru tremorul sever, rezistent la medicamente