FABRICATIA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE STERILE

FABRICATIA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE STERILE

Principiu

Fabricatia de produse sterile impune cerinte speciale in vederea minimizarii riscurilor de contaminare microbiana, de contaminare cu particule si pirogene. Calitatea depinde in mare masura de priceperea, instruirea si comportamentul personalului implicat. Asigurarea calitatii are o importanta deosebita si acest tip de fabricatie trebuie sa urmeze strict metode de fabricatie si proceduri riguros stabilite si validate. Singura garantie a sterilitatii si a altor aspecte calitative ale medicamentelor nu trebuie sa depinda numai de partea terminala a procesului de fabricatie sau de testarea produselor finite.

NOTA:

Prezenta anexa nu contine metode detaliate pentru determinarea clasei de curatenie microbiologica si al numarului de particule din aer, de pe suprafete, etc.

Aceste metode se regasesc in alte standarde ca Standardele CEN/ISO.

Generalitati

1. Fabricatia produselor medicamentoase sterile trebuie sa se efectueze in zone curate, accesul in aceste zone facandu-se prin sas-uri pentru personal si pentru echipament si materiale. Zonele curate trebuie sa fie mentinute la un standard de curatenie corespunzator si alimentate cu aer care este trecut prin filtre de eficienta corespunzatoare.

2. Diferitele operatii de pregatire a componentelor, de preparare a produsului si umplere trebuie sa se efectueze in zone separate, in cadrul zonei curate.

Operatiile de fabricatie se impart in doua categorii; in prima categorie sunt incluse acelea in care produsul este sterilizat in recipientul final si in a doua categorie acelea care sunt efectuate aseptic in unele sau toate etapele.

3. Zonele curate pentru fabricatia produselor sterile sunt clasificate in concordanta cu cerintele caracteristice ale mediului inconjurator. Fiecare operatie de fabricatie cere o anumita clasa de curatenie a mediului inconjurator la nivel operational in vederea reducerii la minimum a riscurilor de contaminare microbiana sau cu particule a produsului sau materialelor ce sunt manipulate.

In vederea indeplinirii conditiilor in 'stare de operare' aceste zone trebuie sa fie astfel proiectate incat sa atinga anumite nivele de curatenie a aerului specificate pentru 'starea de repaus'. Prin 'stare de repaus' se intelege situatia in care instalatia este completa cu echipamentul de productie pregatit si in stare de functionare, dar fara prezenta personalului de operare. Prin 'stare de operare' se intelege situatia in care instalatiile functioneaza intr-un mod de operare definit, cu numarul specific de personal in activitate.

Pentru fabricatia de produse medicamentoase sterile pot fi diferentiate in mod normal patru clase de curatenie.

Clasa A: Punct de lucru pentru operatii cu inalt grad de risc, ca de exemplu zona de umplere, zona de aplicare a dopurilor, fiole si flacoane deschise, punct de conexiune aseptica. In mod normal, aceste conditii sunt asigurate printr-un punct de lucru sub flux de aer laminar. Sistemele cu flux de aer laminar trebuie sa furnizeze o viteza omogena a aerului de 0,45 m/s ± 20% (valoare orientativa) la punctul de lucru.

Clasa B: In caz de preparare si umplere aseptica, clasa B reprezinta mediul inconjurator pentru zona de clasa A.

Clasa C/D: Zone de curatenie pentru efectuarea etapelor mai putin critice, in fabricatia produselor sterile.

Clasificarea claselor de curatenie dupa numarul de particule din aer

NOTE:
^(a) In vederea asigurarii claselor de aer B, C si D, numarul de schimburi de aer trebuie sa fie raportat la marimea camerei, echipamentul si personalul prezent in camera. Sistemul de aer trebuie sa fie prevazut cu filtre corespunzatoare cum ar fi filtre HEPA pentru clasele A, B si C.

^(b) Indicatiile date cu privire la numarul maxim admis de particule in 'starea de repaus' corespund cu aproximatie Standardului Federal US 209 E si clasificarilor ISO dupa cum urmeaza: clasele A si B corespund la clasa 100, M 3.5., ISO 5; clasa C la 10.000, M.5.5., ISO 7 si clasa D la 100.000, M 6.5, ISO 8.

^(c) Cerinta si limita pentru aceasta zona va depinde de natura operatiilor efectuate.

Exemple de operatii care trebuie efectuate in diferite clase de curatenie sunt date in tabelul

(vezi de asemenea paragraful 11 si 12):

Conditiile prezentate in tabel pentru 'starea de repaus' trebuie sa fie realizate intr-un mod corect, dupa o scurta perioada de 'epurare finala' de 10-20 minute (valoare orientativa) dupa terminarea operatiilor. Conditiile pentru clasa A in 'stare de operare', prezentate in tabel, trebuie mentinute in zona imediat inconjuratoare produsului intotdeauna cand produsul sau recipientul deschis este in contact direct cu mediul inconjurator. Este acceptat faptul ca nu intotdeauna este posibil sa se demonstreze conformitatea cu standardele privind particulele la punctul de umplere cand operatia de umplere este in desfasurare datorita generarii de particule sau picaturi din produsul insusi.

4. Zonele trebuie sa fie supravegheate in timpul operarii pentru a controla curatenia sub aspectul numarului de particule de diferite marimi

5. Unde sunt efectuate operatii aseptice supravegherea trebuie sa fie frecventa folosind metode cum ar fi metoda placilor de sedimentare, prelevarea volumetrica de probe de aer sau prelevarea de probe de pe suprafete (de exemplu metoda tampoanelor si a placilor de contact). Metodele folosite pentru prelevarea probelor in timpul operarii nu trebuie sa interfere cu protectia zonei. Trebuie sa se tina seama de rezultatele inregistrate in timpul supravegherii atunci cand se revizuieste documentatia seriei in vederea eliberarii produsului finit. Suprafetele si personalul trebuie sa fie controlate dupa fiecare operatie critica.

Suplimentar, controlul microbiologic este de asemenea cerut in afara operatiilor de productie, de exemplu, dupa validarea sistemelor, curatare si igienizare.

Limitele recomandate pentru supravegherea contaminarii microbiene din zonele curate in timpul operarii, sunt:

* u.f.c. = unitati formatoare de colonii.
Note: ^(a) Acestea sunt valori medii;
^(b) Placile de sedimentare pot sa fie expuse pentru mai putin de 4 ore.

6. Trebuie sa fie clar definite limitele de alerta si actiune pentru rezultatele controlului numarului de particule si pentru controlul microbiologic. Daca aceste limite sunt depasite, se vor aplica masuri corective prevazute in procedurile standard de operare.

Tehnologia izolatorului

7. Utilizarea tehnologiei izolatorului in vederea reducerii la minimum a interventiilor umane in zonele de prelucrare poate conduce la o scadere semnificativa a riscului de contaminare microbiana din mediul inconjurator a produselor medicamentoase fabricate pe cale aseptica. Exista multe proiecte de izolatoare si dispozitive de transfer. Izolatorul si mediul inconjurator adiacent trebuie astfel proiectate incat sa se realizeze cerinta de calitate a aerului pentru zonele respective. Izolatoarele sunt construite din materiale diferite mai mult sau mai putin expuse la perforare si pierderi prin scurgere. Dispozitivele de transfer pot sa varieze de la dispozitive cu usa simpla sau dubla, pana la sisteme complet ermetice, ce incorporeaza mecanisme de sterilizare.

Transferul de materiale in si din unitate este una dintre cele mai mari surse de contaminare. In general aria din interiorul izolatorului este zona pentru manipularile cu cel mai inalt risc, desi este recunoscut ca fluxul de aer laminar poate sa nu existe in zonele de lucru ale tuturor dispozitivelor de acest fel. Clasa de curatenie a aerului din mediul inconjurator izolatorului depinde de proiectarea izolatorului si utilizarea lui. Clasa de curatenie trebuie sa fie controlata si, pentru prelucrari aseptice sa fie de cel putin clasa D.

8. Izolatoarele trebuie sa fie instalate numai dupa o validare corespunzatoare. Validarea trebuie sa ia in considerare toti factorii critici pentru tehnologia izolatorului, de exemplu calitatea aerului din interiorul si exteriorul izolatorului (mediul inconjurator), igienizarea izolatorului, procesul de transfer si integritatea izolatorului.

9. Monitorizarea trebuie sa se efectueze in mod regulat si sa includa frecvent testarea pierderii prin scurgere si testarea sistemului manusilor de manipulare.

Tehnologia de suflare/umplere/inchidere etansa

10. Unitatile de suflare/umplere/inchidere etansa sunt masini concepute special pentru formarea de recipiente dintr-un granulat termoplastic, umplerea si inchiderea etansa a acestora, toate operatiile efectuandu-se intr-un proces continuu si intr-o singura masina automata. Echipamentul de suflare/umplere/inchidere etansa folosit pentru fabricatie pe cale aseptica care este dotat cu un dus de aer eficient de clasa A, poate fi instalat intr-un mediu de cel putin clasa C, echipamentul de protectie folosit fiind de cel putin clasa A/B. Mediul trebuie sa fie conform cu limitele de microorganisme viabile si neviabile la starea 'de repaus' si limita de microorganisme viabile in timpul operarii. Echipamentul de suflare/umplere/inchidere etansa pentru fabricatia de produse medicamentoase destinate sa fie sterilizate in recipientul final, trebuie sa fie instalat intr-un mediu inconjurator de cel putin clasa D.

Datorita acestei tehnologii speciale, o atentie particulara trebuie sa se acorde cel putin urmatoarelor aspecte: proiectarea echipamentului si calificarea, validarea si reproductibilitatea operatiilor de curatenie si de sterilizare la locul de amplasare, mediul inconjurator in care este amplasat echipamentul, instruirea si echiparea operatorului si interventiile in zona critica a echipamentului incluzand orice montaj aseptic dinaintea inceperii umplerii.

Produse sterilizate in recipientul final

11. Prepararea componentelor si a celor mai multe produse trebuie sa se efectueze intr-un mediu inconjurator de cel putin clasa D corespunzator pentru filtrare si sterilizare, in vederea diminuarii riscului de contaminare microbiana si cu particule. Acolo unde exista un risc deosebit ca un produs sa fie contaminat sub aspect microbiologic (de exemplu, deoarece produsul reprezinta suport activ de crestere microbiana sau trebuie pastrat pentru o lunga perioada de timp inainte de sterilizare sau este necesara prelucrarea in vase deschise), prepararea trebuie sa se efectueze intr-un mediu de clasa C.

Umplerea produselor pentru sterilizare in recipientul final, trebuie sa se efectueze intr-un mediu de cel putin clasa C.

Acolo unde exista un risc neobisnuit de contaminare a produsului din mediul inconjurator, de exemplu deoarece operatia de umplere este lenta sau recipientele au gatul larg sau sunt expuse pentru mai mult decat cateva secunde inaintea inchiderii etanse, umplerea trebuie sa se efectueze intr-un post de lucru de clasa A situat intr-un mediu de cel putin clasa C. Prepararea si umplerea unguentelor, cremelor, suspensiilor si emulsiilor trebuie sa se efectueze in general intr-un mediu de clasa C inainte de sterilizarea finala.

Prepararea aseptica

12. Dupa spalare, componentele trebuie sa fie manipulate intr-un mediu de cel putin clasa D. Manipularea materiilor prime sterile si a componentelor, mai putin a celor care vor fi mai tarziu sterilizate sau filtrate printr-un filtru care retine microorganismele, trebuie efectuata intr-o zona de clasa A situata intr-un mediu de clasa B.

Prepararea solutiilor care sunt filtrate steril in timpul procesului de fabricatie trebuie sa se efectueze intr-un mediu de clasa C; daca nu sunt filtrate, prepararea de materiale si produse trebuie sa se efectueze intr-o zona de clasa A, situata intr-un mediu de clasa B.

Manipularea si umplerea produselor preparate aseptic trebuie sa se efectueze intr-o zona de clasa A, situata intr-un mediu de clasa B.

Transferul de recipiente partial inchise, ca cele folosite in liofilizare, trebuie, inainte de inchiderea completa, sa se faca intr-o zona de clasa A situata intr-un mediu de clasa B sau in tavi de transfer inchise etans intr-o zona de clasa B.

Prepararea si umplerea unguentelor, cremelor, suspensiilor si emulsiilor trebuie sa se efectueze intr-o zona de clasa A, situata intr-un mediu de clasa B, cand produsul este expus si nu este filtrat ulterior.

Personal

13. In zonele curate trebuie sa fie prezent numai numarul minim cerut de personal. Acest aspect este deosebit de important in timpul prelucrarii aseptice. Inspectiile si controalele trebuie sa fie conduse din afara zonelor curate ori de cate ori este posibil.

14. Intreg personalul (incluzand acela care are legatura cu curatenia si intretinerea) angajat in aceste zone trebuie sa fie instruit regulat in domeniile relevante pentru o fabricatie corecta a produselor sterile, incluzand referiri la igiena si elementele de baza de microbiologic. Cand personalul din afara unitatii de productie care nu a primit o astfel de instruire (de exemplu: contractorii de constructii sau intretinere) trebuie sa fie adus in interiorul zonei curate, este necesar sa se ia masuri particulare pentru instruirea si supravegherea lor.

15. Personalul care este angajat pentru prelucrarea de materiale din tesuturi animale sau de culturi de microorganisme, altul decat acela folosit in mod curent in procesul de fabricatie, nu trebuie sa intre in zonele de fabricatie a produselor sterile, pana cand nu sunt urmate proceduri de acces riguros si clar definite.

16. Sunt esentiale standarde inalte de igiena personala si curatenie.

Personalul implicat in fabricatia produselor sterile trebuie sa fie instruit sa raporteze despre orice situatie care ar putea ceda un numar sau tipuri anormale de contaminanti; este de dorit sa se faca verificari periodice ale starii de sanatate pentru asemenea situatii. Actiunile care trebuie intreprinse in legatura cu personalul care ar putea sa introduca riscuri microbiologice excesive trebuie sa fie decise de o persoana competenta desemnata.

17. Schimbarea imbracamintii si spalarea trebuie sa urmeze proceduri scrise destinate sa reduca la minimum contaminarea echipamentului de protectie pentru zona curata sau sa transporte contaminanti catre zona curata.

18. Ceasurile de mana, fardurile si bijuteriile nu sunt acceptate in zona curata.

19. Echipamentul de protectie si calitatea acestuia trebuie sa fie corespunzatoare tipului de proces si gradului de curatenie al zonei de lucru. Trebuie sa fie folosit de asa maniera ca sa protejeze produsul de contaminare. Descrierea echipamentului cerut pentru fiecare clasa este data mai jos:

Clasa D: Parul si, unde este cazul, barba trebuie sa fie acoperite. Trebuie sa fie folosit un costum de protectie generala si incaltaminte corespunzatoare. Trebuie luate masuri corespunzatoare pentru a preveni orice contaminare provenita din afara zonei curate.

Clasa C: Parul si, unde este cazul, barba si mustata trebuie sa fie acoperite. Trebuie sa fie folosit un costum cu pantalon dintr-o singura piesa sau din doua piese, strans la incheieturile mainilor si cu guler inalt si incaltaminte corespunzatoare. Ele nu trebuie sa cedeze nici o fibra sau particula materiala.

Clasa A/B: O boneta trebuie sa acopere parul complet si, unde este cazul, barba si mustata; ea trebuie sa fie introdusa in gulerul costumului; trebuie sa fie purtata o masca de fata pentru a preveni caderea de picaturi de transpiratie. Trebuie purtate manusi, corespunzator sterilizate, din cauciuc sau din material plastic, nepudrate si incaltaminte sterilizata sau dezinfectata. Partea inferioara a pantalonului trebuie sa fie introdusa in interiorul incaltamintei si manecile in manusi. Echipamentul nu trebuie sa cedeze nici o fibra sau particula materiala si sa retina particulele cedate de corp.

20. Imbracamintea de exterior nu trebuie sa fie adusa in camerele de schimbare care conduc la camerele de clasa B si C. Pentru fiecare muncitor dintr-o zona de clasa A/B, trebuie sa fie dat pentru fiecare etapa de lucru sau cel putin o data pe zi, daca rezultatele controlate justifica aceasta, echipament protector curat si steril (sterilizat sau igienizat corespunzator). Manusile trebuie sa fie dezinfectate regulat in timpul operatiilor. Mastile si manusile trebuie schimbate cel putin la fiecare etapa de lucru.

21. Echipamentul pentru zona curata trebuie sa fie astfel curatat si manipulat incat sa nu se incarce cu contaminanti suplimentari care pot fi cedati ulterior. Aceste operatii trebuie sa urmeze proceduri scrise. Este de dorit sa existe facilitati separate de spalare pentru astfel de imbracaminte. Un tratament necorespunzator al echipamentului va deteriora fibrele si poate mari riscul cedarii de particule.

Localuri

22. In zonele curate, toate suprafetele trebuie sa fie netede, impermeabile si fara fisuri in vederea reducerii la minimum a cedarii sau acumularii de particule sau microorganisme si sa permita aplicarea repetata a agentilor de spalare si, dupa caz, a dezinfectantilor.

23. Pentru a reduce acumularea prafului si pentru a usura curatenia nu trebuie sa existe colturi greu de curatat si sa existe un numar redus la minimum de margini, rafturi, dulapuri si echipamente. Usile trebuie sa fie astfel proiectate pentru a nu prezenta adancituri greu de curatat; din acest motiv nu sunt recomandate usile glisante.

24. Plafoanele false trebuie sa fie inchise etans pentru a preveni contaminarea din spatiul de deasupra lor.

25. Conductele, tevile si alte utilitati trebuie sa fie astfel instalate incat ele sa nu creeze colturi, deschideri neermetizate si suprafete care sa fie dificil de curatat.

26. Chiuvetele si canalele de evacuare trebuie sa fie interzise in zonele de clasa A/B folosite pentru fabricatia aseptica. In alte zone gurile de aer trebuie sa fie amplasate intre masina sau chiuveta si conductele de evacuare. Canalele de evacuare din camerele cu clasa de curatenie scazuta trebuie sa aiba montate trape sau refluxuri pentru a preveni refularea.

27. Vestiarele trebuie sa fie proiectate si utilizate ca sas-uri in vederea fractionarii fizice a diferitelor faze ale echiparii si pentru a diminua astfel contaminarea microbiana si cu particule a echipamentelor de protectie. Aceste zone trebuie sa fie spalate eficient, cu jet de aer filtrat. Ultima parte a vestiarului trebuie sa fie in stare de repaus, de aceeasi clasa de curatenie ca si zona in care conduce. Este preferabila utilizarea vestiarelor distincte pentru intrarea si iesirea din zone cu atmosfera controlata. In general echipamentele pentru spalarea mainilor nu trebuie sa fie instalate decat in prima parte a vestiarelor.

28. Cele doua usi ale sas-ului nu trebuie sa fie deschise simultan. Trebuie sa existe un sistem de blocare alternativa sau un sistem de avertizare vizuala si/sau sonora pentru a preveni deschiderea a mai mult decat o usa la un moment dat.

29. O sursa de aer filtrat trebuie sa mentina o presiune pozitiva si un flux de aer de un grad de curatenie inferior pentru zonele inconjuratoare pentru toate conditiile operationale si trebuie sa 'spele' in mod eficient zona. Camerele adiacente de clase diferite de curatenie trebuie sa aiba o presiune diferentiala de 10-15 pascali (valori orientative). O atentie particulara trebuie acordata protectiei zonei cu cel mai mare risc, care este zona cea mai apropiata la care un produs si componentele curate care vin in contact cu produsul sunt expuse. Recomandarile privind sursele de aer si presiunile diferentiale pot fi modificate cand devine necesara retinerea unor materiale, de exemplu, materiale sau produse patogene, de inalta toxicitate, radioactive, virale vii sau bacteriene. Pentru unele operatii poate fi necesara decontaminarea facilitatilor si tratarea aerului care paraseste o zona curata.

30. Trebuie sa se demonstreze ca directia de circulatie a aerului nu prezinta un risc de contaminare, de exemplu, trebuie avut grija ca fluxurile de aer sa nu determine distributia particulelor de la o persoana, operatie sau masina generatoare de particule, catre o zona de risc inalt pentru produs.

31. Trebuie sa existe un sistem de avertizare pentru a indica orice defectiune a sursei de aer. Indicatori ai diferentelor de presiune trebuie sa fie montati intre zonele unde aceste diferente sunt importante. Aceste diferente de presiune trebuie sa fie inregistrate cu regularitate sau consemnate intr-un alt mod.

Echipamente

32. O banda transportoare nu trebuie sa treaca printr-o portiune dintre o zona de clasa A sau B si o zona de prelucrare de clasa inferioara de curatenie a aerului daca banda transportoare insasi nu este continuu sterilizata (de exemplu: intr-un tunel sterilizant).

33. In masura in care este posibil echipamentele, accesoriile si punctele de interventie trebuie sa fie astfel proiectate si instalate incat operatiile, intretinerea si reparatiile sa poata fi efectuate in afara zonei curate. Daca este necesara sterilizarea, aceasta trebuie sa se efectueze ori de cate ori este posibil, dupa completa reasamblare.

34. Cand intretinerea echipamentului s-a efectuat in interiorul zonei curate, zona trebuie sa fie curatata, dezinfectata si/sau sterilizata cand este cazul, inaintea reluarii etapelor de prelucrare, daca standardele de curatenie si/sau asepsie cerute nu au fost mentinute in timpul lucrului.

35. Instalatiile de tratare a apei si sistemele de distributie trebuie sa fie astfel proiectate, construite si intretinute incat sa asigure o sursa sigura de apa de o calitate corespunzatoare. Ele nu trebuie sa fie folosite peste capacitatea lor proiectata. Apa pentru preparatele injectabile trebuie sa fie produsa, pastrata si distribuita intr-o maniera care sa previna cresterea microbiana, de exemplu printr-o circulatie constanta la o temperatura mai mare de 70▫C.

36. Toate echipamentele cum ar fi sterilizatoarele, sistemele de manipulare si filtrare a aerului, ventilele de aer si filtrele de gaz, sistemele de tratare, generare, pastrare si distributie a apei trebuie sa fie subiect de validare si intretinere planificata; reutilizarea lor trebuie sa fie aprobata.

Igienizarea

37. Igienizarea zonelor curate este de o importanta deosebita. Ele trebuie sa fie curatate minutios in concordanta cu un program scris. Cand sunt folositi dezinfectanti nu se va folosi un singur tip. Supravegherea trebuie sa fie efectuata cu regularitate in vederea detectarii oricarei dezvoltari de tulpini rezistente.

38. Dezinfectantii si detergentii trebuie sa fie supravegheati cu regularitate privind contaminarea microbiana; dilutiile lor trebuie sa fie pastrate in recipiente curatate in prealabil si trebuie pastrate numai pe perioade limitate, daca nu sunt sterilizate. Dezinfectantii si detergentii folositi in zonele curate de clasa A si B trebuie sa fie sterili inainte de utilizare.

39. Fumigatia zonelor curate poate fi de folos pentru reducerea contaminarii microbiene in locurile inaccesibile.

Prelucrarea

40. Trebuie luate precautii in timpul tuturor etapelor de prelucrare, inclusiv in etapele care preced sterilizarea, in vederea reducerii la minimum a contaminarii.

41. Preparatele de origine microbiana nu trebuie sa fie preparate sau umplute in zonele folosite pentru prelucrarea altor produse medicamentoase; totusi, vaccinurile din organisme inactivate sau din extracte bacteriene pot fi umplute, dupa inactivare, in aceleasi localuri cu alte produse medicamentoase sterile.

42. Validarea unei prelucrari aseptice trebuie sa includa un test de simulare a procesului folosind un mediu nutritiv (umplere cu mediu). Selectarea mediului nutritiv trebuie facuta in functie de forma farmaceutica a produsului si de selectivitatea, claritatea, concentratia si disponibilitatea pentru sterilizare a mediului nutritiv. Testul de simulare a procesului trebuie sa imite, cat mai fidel posibil, procesul de fabricatie pe cale aseptica obisnuit si sa includa toate etapele critice din fabricatia ulterioara. De asemenea, trebuie sa tina cont de diferitele interventii despre care se stie ca se produc in timpul fabricatiei obisnuite precum si de cazul cel mai rau posibil. Testele de simulare a procesului trebuie efectuate initial, prin 3 determinari consecutive satisfacatoare pe schimb si repetate la intervale definite si dupa orice modificare semnificativa a sistemului IVAC, a echipamentului, a procesului sau a numarului de schimburi. Testele de simulare a procesului normal trebuie repetate de 2 ori pe an pe schimb si pe proces. Numarul de recipiente folosite pentru umplere cu mediu trebuie sa fie suficient pentru a permite o evaluare corecta. Pentru seriile mici, numarul de recipiente pentru umplere cu mediu trebuie sa fie cel putin egal ca marime cu seria de produs. Scopul trebuie sa fie o crestere zero, dar se accepta o rata de contaminare mai mica de 0,1% cu nivel de incredere de 95%. Fabricantul trebuie sa stabileasca limite de alerta si actiune. Orice contaminare trebuie investigata.

43. Orice validare trebuie sa fie facuta cu atentie ca sa nu compromita procesul de fabricatie.

44. Sursele de apa, echipamentele de tratare a apei si apa tratata trebuie sa fie controlate in mod regulat sub aspectul contaminarii chimice si biologice si, daca este necesar, sub aspectul prezentei endotoxinelor. Inregistrarile rezultatelor controlului si a oricarei actiuni intreprinse trebuie sa fie pastrate.

45. Activitatile trebuie sa fie reduse la minimum in zonele curate si in special cand operatiile aseptice sunt in desfasurare, iar miscarea personalului trebuie sa fie controlata si metodica, pentru a evita cedarea excesiva de particule si microorganisme datorate unei activitati intense. Temperatura si umiditatea mediului ambiant nu trebuie sa fie excesiv de ridicate datorita naturii echipamentului de protectie.

46. Contaminarea microbiana a materiilor prime trebuie sa fie minima. Specificatiile trebuie sa includa cerinte privind calitatea microbiologica cand aceasta necesitate a fost indicata prin control.

47. Recipientele si materialele susceptibile de a genera fibre trebuie reduse la minimum in zonele curate.

48. Unde este necesar, trebuie luate masuri de a reduce la minimum contaminarea cu particule a produsului finit.

49. Componentele, recipientele si echipamentul trebuie sa fie manuite dupa procesul de curatare finala intr-o asemenea maniera ca ele sa nu se recontamineze.

50. Intervalul dintre spalarea, uscarea si sterilizarea componentelor, recipientelor si echipamentului, ca si cel dintre sterilizarea lor si utilizare, trebuie sa fie redus la minimum si sa fie subiectul unei limitari in timp adecvate conditiilor de depozitare.

51. Timpul dintre inceperea prepararii unei solutii si sterilizarea sa sau filtrarea printr-un filtru care retine microorganismele trebuie sa fie redus la minimum. Trebuie sa fie stabilit un timp maxim limitat pentru fiecare produs, care sa tina cont de compozitia sa si de metoda de pastrare indicata.

52. Incarcatura microbiana, trebuie sa fie controlata inaintea sterilizarii. Trebuie sa existe limite de lucru privind contaminarea imediat inainte de sterilizare, limite care sunt corelate cu eficacitatea metodei care urmeaza a fi folosita. Cand este necesar trebuie sa fie controlata absenta pirogenelor. Toate solutiile, si in special fluidele perfuzabile in volume mari, trebuie sa fie trecute printr-un filtru care retine microorganismele, situat, daca este posibil, imediat inaintea umplerii.

53. Componentele, recipientele, echipamentul si orice alt articol cerut intr-o zona curata unde are loc activitate in conditii aseptice, trebuie sa fie sterilizate si trecute in zona printr-un sterilizator cu usi duble montat etans in perete, sau printr-o procedura care sa atinga acelasi obiectiv de neinducere a contaminarii. Gazele necombustibile trebuie sa fie trecute prin filtre care retin microorganisme.

54. Eficacitatea oricarei noi proceduri trebuie sa fie validata si validarea verificata la intervale regulate bazata pe istoricul performantei sau cand se efectueaza o schimbare semnificativa in proces sau echipament.

Sterilizarea

55. Toate procesele de sterilizare trebuie sa fie validate. O atentie deosebita trebuie sa se acorde metodelor de sterilizare adoptate care nu sunt descrise in editia in vigoare a Farmacopeei Europene sau atunci cand metoda este folosita pentru un produs care nu este o solutie simpla apoasa sau uleioasa. Cand este posibil se alege metoda sterilizarii prin caldura. In toate cazurile, procedeul de sterilizare trebuie sa fie in concordanta cu autorizatia de fabricatie si de punere pe piata.

56. Inainte ca un proces de sterilizare sa fie adoptat, trebuie sa se demonstreze prin masuratori fizice si prin indicatori biologici daca este cazul, ca procesul este corespunzator pentru produs si este eficace in atingerea conditiilor de sterilizare dorite in toate punctele fiecarui tip de incarcatura ce trebuie sa fie prelucrata. Validitatea procesului trebuie sa fie verificata la intervale regulate, cel putin o data pe an si cand sunt efectuate modificari semnificative ale echipamentului. Inregistrarile rezultatelor trebuie pastrate.

57. Pentru o sterilizare eficienta intreg materialul trebuie sa fie supus tratamentului cerut si procesul trebuie sa fie astfel conceput incat sa asigure atingerea acestui scop.

58. Pentru toate procesele de sterilizare trebuie sa fie stabilite modele de incarcare validate.

59. Indicatorii biologici trebuie sa fie considerati ca o metoda suplimentara pentru controlul sterilizarii. Ei trebuie sa fie pastrati si folositi in concordanta cu instructiunile fabricantilor si calitatea lor trebuie verificata prin controale pozitive.

Daca sunt folositi indicatori biologici, trebuie luate precautii stricte pentru a evita transferul contaminarii microbiene din acestia.

60. Trebuie sa existe mijloace clare de diferentiere a produselor care nu au fost sterilizate, fata de acelea care au fost. Fiecare cos, tava sau alt mijloc de transport al produselor sau componentelor trebuie sa fie clar etichetate cu numele materialului, numarul de serie si o indicatie daca a fost sau nu sterilizat. Cand este cazul indicatori, cum ar fi banda pentru autoclav, pot fi folositi pentru a indica daca o serie (sau subserie) a fost trecuta sau nu printr-un proces de sterilizare, dar ei nu dau o indicatie sigura ca acea serie este, de fapt, sterila.

61. Pentru fiecare ciclu de sterilizare trebuie sa fie disponibile inregistrarile sterilizarii. Ele trebuie sa fie aprobate ca parte din procedura de eliberare a seriei.

Sterilizarea prin caldura

62. Fiecare ciclu de sterilizare prin caldura trebuie sa fie inregistrat pe o diagrama timp/temperatura cu o scala suficient de larga sau printr-un alt echipament corespunzator, cu acuratete si precizie adecvate. Pozitia sondelor folosite pentru controlarea si/sau inregistrarea temperaturii trebuie sa fie determinata in timpul validarii si, unde este posibil, verificata de asemenea fata de o a doua sonda independenta plasata in aceeasi pozitie.

63. Pot fi folositi de asemenea indicatori chimici sau biologici, dar nu trebuie sa ia locul masuratorilor fizice.

64. Trebuie sa se lase sa treaca un timp suficient pentru ca intreaga incarcatura sa atinga temperatura ceruta inainte de inceperea masurarii perioadei de timp necesare sterilizarii. Acest timp trebuie sa fie determinat pentru fiecare tip de incarcatura ce trebuie sa fie prelucrata.

65. Dupa faza de temperatura maxima a unui ciclu de sterilizare prin caldura, trebuie luate precautii impotriva contaminarii incarcaturii sterilizate, in timpul racirii. Orice fluid sau gaz de racire care vine in contact cu produsul trebuie sa fie sterilizat, daca nu se poate arata ca orice recipient fisurat nu va fi acceptat pentru utilizare.

Caldura umeda

66. Atat temperatura, cat si presiunea, trebuie sa fie folosite pentru controlul procesului. Instrumentele de control trebuie sa fie, in mod normal, independente de instrumentele de supraveghere si diagramele de inregistrare. Acolo unde pentru aceste aplicatii sunt utilizate sisteme de control si supraveghere automate, ele trebuie sa fie validate pentru a asigura ca sunt indeplinite cerintele critice ale procesului. Defectiunile sistemului si ciclului trebuie sa fie inregistrate de sistem si observate de operator. Citirea indicatorului de temperatura independent trebuie sa fie o verificare de rutina comparativ cu diagrama inregistrata in timpul perioadei de sterilizare. Pentru sterilizatoarele prevazute cu o conducta de evacuare la baza incintei, poate fi de asemenea necesara inregistrarea temperaturii la aceasta pozitie, de-a lungul perioadei de sterilizare. Trebuie sa fie efectuate frecvent teste de etanseitate la camera cand o faza de vid este parte a ciclului.

67. Articolele ce trebuie sterilizate, altele decat produsele in recipiente etanse, trebuie sa fie izolate intr-un material care permite iesirea aerului si penetrarea vaporilor, dar care previne recontaminarea dupa sterilizare. Toate partile incarcaturii trebuie sa fie in contact cu agentul de sterilizare la temperatura ceruta, pe perioada de timp ceruta.

68. Trebuie luate masuri pentru a se asigura ca, vaporii folositi pentru sterilizare sunt de calitate corespunzatoare si nu contin aditivi la un nivel care ar putea cauza contaminarea produsului sau a echipamentului.

Caldura uscata

69. Procesul folosit trebuie sa includa circulatia aerului in interiorul camerei si mentinerea unei suprapresiuni pentru a preveni intrarea aerului nesteril. Aerul admis trebuie sa fie trecut printr-un filtru HEPA. Cand se intentioneaza ca procesul sa indeparteze si pirogenele, testele de provocare folosind endotoxinele trebuie sa fie folosite ca parte a validarii.

Sterilizarea prin iradiere

70. Sterilizarea prin iradiere este folosita in special pentru sterilizarea materialelor si produselor sensibile la caldura. Multe produse medicamentoase si anumite articole de ambalare sunt sensibile la radiatii, astfel incat acesta metoda este permisa numai cand absenta efectelor distructive asupra produsului au fost confirmate experimental. Iradierea cu UV nu este acceptata in mod normal ca metoda de sterilizare.

71. In timpul procedurii de sterilizare trebuie masurata doza de iradiere. In acest scop trebuie folositi indicatori dozimetrici care sunt independenti de rata dozei oferind o masurare cantitativa a dozei primite de catre produsul insusi. Dozimetrele trebuie sa fie inserate in incarcatura in numar suficient si suficient de dese pentru a asigura ca exista intotdeauna un dozimetru in iradiator. Cand sunt utilizate dozimetre din plastic, acestea trebuie sa fie folosite in intervalul de timp limita al calibrarii lor. Absorbantele dozimetrelor trebuie sa fie citite intr-o perioada scurta de timp dupa expunerea la iradiere.

72. Pot fi folositi indicatori biologici ca un control suplimentar.

73. Proceduri de validare trebuie sa asigure ca efectele variatiilor in densitate a ambalajelor au fost luate in considerare.

74. Procedurile de manipulare a materialelor trebuie sa previna amestecarea materialelor iradiate cu cele neiradiate. De asemenea trebuie sa fie folosite discurile colorate radiosensibile pe fiecare ambalaj in vederea diferentierii intre ambalajele care au fost si acelea care nu au fost supuse iradierii.

75. Doza totala de iradiere trebuie sa fie administrata pe parcursul unui interval de timp predeterminat.

Sterilizarea cu oxid de etilen

76. Aceasta metoda trebuie sa fie folosita numai cand nici o alta metoda nu poate fi aplicata. In cursul procesului de validare trebuie sa se demonstreze ca nu exista efecte negative asupra produsului, si ca atat conditiile cat si timpul prevazute pentru degazare permit scaderea continutului de gaz rezidual si produsi de reactie, pana la limitele acceptate pentru tipul de produs sau material.

77. Contactul direct intre gaz si celulele microbiene este esential; trebuie luate precautii pentru a evita prezenta organismelor susceptibile sa fie incluse in material, cum ar fi proteine deshidratate si cristale. Natura si cantitatea materialelor de ambalare pot sa influenteze sterilizarea in mod semnificativ.

78. Inaintea expunerii la gaz, materialele trebuie sa fie aduse la umiditatea si temperatura cerute de proces. Timpul necesar realizarii acestui lucru trebuie sa fie echilibrat cu nevoia opusa de a micsora timpul de expunere dinaintea sterilizarii.

79. Fiecare ciclu de sterilizare trebuie sa fie controlat cu indicatori biologici corespunzatori, folosind un numar adecvat de piese test distribuite in intreaga incarcatura. Informatia astfel obtinuta trebuie sa faca parte din inregistrarea seriei.

80. Pentru fiecare ciclu de sterilizare trebuie sa fie facute inregistrari pentru timpul destinat efectuarii unui ciclu complet, pentru presiunea, temperatura si umiditatea din incinta in timpul procesului, pentru concentratia gazului si pentru cantitatea totala de gaz folosita. Presiunea si temperatura trebuie sa fie inregistrate pentru intreg ciclul, pe o diagrama. Inregistrarea/inregistrarile trebuie sa faca parte din inregistrarea seriei.

81. Dupa sterilizare, incarcatura trebuie sa fie pastrata intr-o maniera controlata in conditii de ventilatie, pentru a permite gazului rezidual si produsilor de reactie sa scada pana la nivelul cerut. Acest proces trebuie sa fie validat.

Filtrarea medicamentelor care nu pot fi sterilizate in recipientul lor final

82. Filtrarea singura nu este considerata suficienta cand sterilizarea in recipientul final este posibila. Dintre metodele disponibile in mod obisnuit este preferata sterilizarea cu vapori de apa sub presiune. Daca produsul medicamentos nu poate fi sterilizat in recipientul final, solutiile sau lichidele pot fi filtrate printr-un filtru steril cu marimea porilor de 0,22 microni (sau mai putin) sau printr-un filtru cu proprietati echivalente de retinere a microorganismelor, filtratul fiind colectat intr-un recipient sterilizat anterior. Aceste filtre pot sa retina cele mai multe bacterii si fungi, dar nu toate virusurile sau micoplasmele. Trebuie sa se acorde atentie completarii procesului de filtrare cu un tratament termic.

83. Filtrarea sterilizanta cuprinde mai multi factori de risc decat alte metode de sterilizare, astfel incat trebuie sa se ia in considerare posibilitatea unei a doua filtrari, printr-un filtru antimicrobian sterilizat, imediat inainte de umplere. Filtrarea sterilizanta finala trebuie sa se efectueze cat mai aproape posibil de punctul de umplere.

84. Cedarea de fibre caracteristice filtrelor trebuie sa fie minima.

85. Integritatea filtrului sterilizant trebuie verificata inainte de utilizare si trebuie confirmata imediat dupa utilizare printr-o metoda cum ar fi 'punctul de bula', testul fluxului difuzat sau testul retinerii presiunii. Timpul necesar filtrarii unui volum cunoscut dintr-o solutie vrac si diferenta de presiune folosita la traversarea filtrului, trebuie sa fie determinate in timpul validarii si orice diferenta semnificativa in timpul fabricatiei de rutina privind acestea trebuie sa fie notata si investigata. Rezultatele acestor verificari trebuie sa fie incluse in inregistrarea seriei. Integritatea filtrelor pentru gazele critice si pentru a ventilele de aer trebuie sa fie confirmata dupa utilizare. Integritatea altor filtre trebuie sa fie confirmata la intervale corespunzatoare.

   86. Acelasi filtru nu trebuie sa fie folosit mai mult de o zi de lucru, decat daca o astfel de utilizare a fost validata.

87. Filtrul nu trebuie sa influenteze produsul prin retinerea ingredientelor din acesta sau prin eliberare de substante in produs.

Operatiile finale de fabricatie a produselor sterile

88. Recipientele trebuie sa fie inchise prin metode corespunzatoare, validate. Recipientele inchise prin fusiune de exemplu fiolele din sticla sau plastic trebuie sa fie supuse in proportie de 100% testului de integritate. Probe de alte tipuri de recipiente trebuie sa fie verificate din punct de vedere al integritatii conform unor proceduri corespunzatoare.

89. Recipientele inchise etans sub vid trebuie sa fie testate pentru a demonstra pastrarea vidului dupa o perioada corespunzatoare predeterminata.

90. Recipientele umplute cu produse parenterale trebuie sa fie verificate individual pentru o contaminare exterioara sau alte defecte. Cand se efectueaza o verificare vizuala, aceasta trebuie sa se faca in conditii corespunzatoare controlate de iluminare si fond. Operatorii care efectueaza verificarea trebuie sa faca examene oftalmologice regulate, sa foloseasca ochelarii daca poarta ochelari si sa faca pauze frecvente in timpul verificarii. Cand sunt folosite alte metode de verificari, procesul trebuie sa fie validat si performanta echipamentului sa fie verificata la intervale determinate. Rezultatele trebuie sa fie inregistrate.

Controlul calitatii

91. Testul de sterilitate efectuat pe produsul finit trebuie privit numai ca ultimul test dintr-o serie de masuri de control prin care este asigurata sterilitatea. Testul trebuie sa fie validat pentru produsul/produsele implicate.

92. In acele cazuri in care eliberarea parametrica a fost autorizata, trebuie sa fie acordata o atentie speciala validarii si supravegherii intregului proces de fabricatie.

93. Probele prelevate pentru controlul sterilitatii trebuie sa fie reprezentative pentru intreaga serie, dar trebuie incluse in special probele prelevate din parti ale seriei considerate ca fiind cel mai mult supuse riscului contaminarii, de exemplu:

a) pentru produsele care au fost umplute aseptic, probele prelevate trebuie sa includa recipientele umplute la inceputul si la sfarsitul seriei si dupa orice interventie semnificativa;

b) pentru produsele care au fost sterilizate prin caldura in recipientul lor final, trebuie acordata atentie prelevarii probelor din partile potential mai reci ale incarcaturii.