HEMOFILIA A

HEMOFILIA A

Generalitati: deficitul de FVIII si FIX este ereditar, cu transmitere recesiva legata de sex, spre deosebire de restul defectelor ereditare ale factorilor coagularii care se transmit autozomal dominant.

Genele (situate pe cromozomul X) care codifica sinteza acestor factori de coagulare sunt represate in hemofilie. In cazuri rare, genele de sinteza pot dirija producerea unui FVIII anormal cantitativ si functional inactiv. Pentru aceasta situatie, bolnavii sunt desemnati cu semnul (₊) hemofilie de tip A⁺. Deficienta cantitativa a FVIII se noteaza cu semnul (_-), hemofilie de tip A^-.

Se mai recunoaste si o aparitie a bolii de novo, probabil prin mutatii spontane aparute in timpul dezvoltarii intrauterine. Frecventa bolii este de 1 la 20.000 persoane (80% din cazuri fiind de tip A). Pentru formele medii se citeaza existenta a 8 cazuri la 100.000 subiecti.

Clinica. Formele clinice variaza in functie de nivelul plasmatic al FVIII si IX, care la subiectul normal este intre 50 si 150%. Anamneza familiala este pozitiva in 80% din cazuri, gravitatea hemofiliei tinzand sa fie aceeasi intr-o familie data.

Manifestarile hemoragice apar de obicei spre sfarsitul primului an de viata si inceputul celui de-al doilea, cu prilejul primelor traumatisme - chiar minore, apar tardiv, initial cu tendinta de a se opri, dar apoi devin incoercibile si recidivante. Sangerarile apar si dupa injectii intramusculare sau subcutanate, ori dupa interventii chirurgicale (extractii dentare, adenoidectomie, apendicectomie, etc.) - anamneza are o importanta hotaratoare pentru evitarea acestora. Asa-numitele hemoragii spontane sunt provocate de fapt de microtraumatisme la nivelul muschilor si articulatiilor.

In formele severe tendinta la sangerare apare din perioada neonatala si se poate manifesta printr-o hemoragie intracraniana (cu prognostic grav), cefalhematom voluminos sau hemoragii la nivelul cordonului ombilical. La majoritatea sugarilor hemoragiile apar dupa 3-4 luni, sub forma de echimoze, in special la nivelul fruntii si membrelor. Substratul fiziopatologic consta in lipsa transferului transplacentar al factorilor de coagulare materni.

Boala are o tendinta de atenuare odata cu inaintarea in varsta, desi concentratia factorilor de coagulare este constanta toata viata.

Hemoragiile interne sunt patognomonice pentru hemofilie si constau in special in hemartroze si hematoame intramusculare. Primele apar la 75% din bolnavii intre 1 si 5 ani: 35% la genunchi, 30% coate, 6% mana, 3% umar, 2% sold. De obicei este hemoragie unica, intracapsulara care provine din plexul vascular sinovial bogat in tesut lax. Recidiva hemoragiilor duce la hipertrofia si cresterea vascularizatiei la acest nivel, favorizand instalarea de noi pusee hemoragice.

Evolutia clasica a artropatiei hemofilice are trei etape:

hemartroza pura - cu dureri vii, cresterea ambelor diametre, crepitatii, circulatie bilaterala;

artrita cronica deformanta - modificari anatomice cu afectarea sinovialei si fibrozare musculara;

stadiul de ankiloza - uneori cu pozitii vicioase infirmizante.

Etape radiologice

stadiul I: radiologic apare numai tumefactia tesutului moale;

stadiul II: osteoporoza epifizara cu cresterea epifizei;

stadiul III: incepe dezorganizarea articulatiei, neregularitati ale suprafetei, fara ingustarea semnificativa a stratului cartilaginos (aspect "zdrentuit"). Sinoviala apare ingrosata si opacifiata de catre depunerile de hemosiderina. Primele trei stadii sunt reversibile sub terapie medicala, urmatoarele doua necesita interventii chirurgicale reparatorii;

stadiul IV: cartilajul zonei de crestere este distrus si spatiul articular ingustat semnificativ;

stadiul V: fibrozarea articulatiei si stergerea completa a zonei cartilaginoase si a spatiului articular, iar epifiza apare marita.

Hematoamele intramusculare sunt caracteristice hemofiliei severe (F VIII sub 1%) si pot aparea in orice loc determinand o simptomatologie variata in functie de localizarea si marimea lor. Tegumentele supraiacente pot fi echimotice sau nemodificate, in functie de profunzimea localizarii. Cele mai frecvente localizari sunt in muschii ileopsoas, gemeni, cvadriceps, bicipital si marele dorsal. Cantitatea de sange extravazat poate fi asa de mare incat sa determine instalarea unei anemii posthemoragice acute, chiar cu colaps.

Compresiunea vasculo-nervoasa poate produce dureri intense, parestezii, gangrene, paralizii si atrofii musculare. Compresiunea nervului femural produsa de hematomul din psoas se manifesta prin durere in regiunea inghinala, anestezie cutanata a coapsei, paralizia muschiului cvadriceps si abolirea reflexului rotulian de partea respectiva. Sangerarea la nivelul psoasului drept poate simula o apendicita acuta.

Hemoragiile osoase si subperiostale sunt rare si determina aparitia unor chisturi si sau pseudotumori osoase. Mai pot aparea hemoragii intraviscerale la nivelul faringelui, laringelui (cu risc de asfixie), mediastinului, mezenterului, precum si hemoragii intracavitare in abdomen, pleura, pericard.

Hemoragiile de la nivelul mucoasei cavitatii bucale, limbii si gingiilor sunt trenante si pot aparea dupa consumul de dulciuri, manipularea unor jucarii sau cu prilejul unor manevre injectabile. Extractia dintilor temporari este urmata de hemoragii nesemnificative, dar extractia celor permanenti trebuie sa se efectueze dupa suplimentarea cu F VIII.

Hematemeza, melena, hematuria si hemoptizia sunt mai rare la varste mici. Hematuria este de origine renala si poate fi declansata de un traumatism lombar sau de un proces infectios, fiind necesara diferentierea de glomerulonefrita. In formele de hemofilie severa, hematuria este putin dureroasa si poate persista zile sau saptamani. Poate aparea uropatie obstructiva prin obstructia lumenului uretral cu cheaguri de sange.

Epistaxis-ul apare la traumatisme sau infectii locale. Plagile taiate la nivelul tegumentelor sunt urmate de hemoragii masive.

Hemoragiile SNC (subdurale, epidurale, intracerebrale si subarahnoidienene), cele retroperitoneale si retrofaringiene sunt de mare gravitate cu risc letal. In caz de supravietuire, hemoragiile SNC pot produce un sindrom lezional minim cerebral, hidrocefalie, ataxie, hemipareze si afazie sau sindrom de sectiune medulara.

Hematologic

Hemograma evidentiaza de obicei o anemie hipocroma, hiposideremica, dar hemoragiile mari pot capata aspect de anemie posthemoragica acuta.

Timpul de coagulare, timpul Howell sunt mult prelungite, la fel timpul de tromboplastina partiala (PTT) si PTT sensibilizat cu kaolin. O alta modificare caracteristica este scaderea accentuata a timpului de generare a tromboplastinei.

Testul de liza a cheagurilor de euglobinice poate fi normal sau patologic. Fibrinogenul poate fi usor crescut compensator, iar trombelestograma prezinta un traseu specific cu "r" si "k" foarte alungite si "ma" normal.

Determinarea F VIII evidentiaza valori scazute si se exprima in procente.

Diagnosticul diferential este sustinut de o serie de teste cu valori normale in hemofilie: timpul de sangerare, numarul de trombocite, timpul Quick, rezistenta capilara si retractia cheagului.

Diagnostic

Anamneza evidentiaza sangerari anormale in antecedentele personale (sectionarea cordonului ombilical, dupa circumcizie, extractii dentare, amigdalectomie, etc.). Antecedentele heredo-colaterale pot identifica rude de sex masculin cu hemofilie manifesta.

Examenul clinic evidentiaza hemoragii specifice (hemartroze si hematoame) care apar dupa traumatisme minore sau spontan in prezenta unui FVIII cu valori sub 5%. Formele medii si usoare se pot manifesta numai cu ocazia unor extractii dentare, interventii chirurgicale, injectii intramusculare etc.

Examenele paraclinice se pot clasifica in:

examene de triaj: numar de trombocite, timpul de consum de protrombina, timpul de cefalina, timpul de trombina, trombelastograma si TS;

teste de depistare: timpul Quick si Howell;

teste de tipizare: testul de generare de tromboplastina;

de dozare a factorului antihemofilic deficitar (F VIII si F IX).

Tratamentul hemofiliei este substitutiv, folosindu-se sange proaspat, plasma, crioconcentrat, fractiunea I Cohn, F VIII purificat. Utilizarea sangelui proaspat este o metoda perimata pentru ca nu aduce decat cantitati insuficiente de factori antihemofilici (care au un timp de injumatatire de 12 ore). De aceea sangele proaspat obtinut de la un donator cunoscut trebuie administrat imediat dupa recoltare si testarea compatibilitatii, in lipsa celorlalti produsi terapeutici.

Corectarea anemiei secundare se face cu masa eritocitara sau sange integral.

Plasma proaspata provenita de la un donator sanatos cu activitate de 100% a FVIII contine o unitate F VIII/ml. Administrarea de 1 u. F VIII/kgc creste nivelul plasmatic al F VIII cu doua procente, iar administrarea de 1u. F IX/kgc cu 0,5-1%.

Plasma liofilizata se va dizolva in ser fiziologic, ser glucozat 5% sau intr-un solvent propriu, iar plasma congelata se va aduce la o temperatura de 37⁰C. Perfuzia se va administra cu ritm rapid (60-120 pic/min) folosindu-se un perfuzor de sange cu filtru.

Daca volumul de plasma perfuzat este prea mare se recurge la crioprecipitat liofilizat sau congelat in cantitate de 2-4 ml/kgc/24h, la 8-12 ore interval. Flacoanele de crioprecipitat provin fiecare de la 3-4 donatori si contin in medie 300-400 u. F VIII intr-un volum de 150-200 ml plasma/flacon.

Daca cu dozele sau preparatele mentionate nu s-a putut opri hemoragia, se va recurge la fractiunea I Cohn sau la preparatul pur de F VIII (in doza de 30 u/kgc/24 ore, timp de 3 zile, dupa care se poate continua cu plasma sau cu crioprecipitat. In situatii speciale (infectii, autoanticorpi circulanti) dozele de F VIII sau F IX se pot dubla si respectiv tripla. In cazul interventiilor operatorii tratamentul substitutiv se va incepe cu 8 ore inainte de interventie, doza urmatoare administrandu-se cu 2 ore inaintea acesteia. In timpul operatiei se vor administra substituenti de factori in functie de sangerare, iar postoperator, dozele calculate se vor administra la 6-8 ore interval.

Conducerea tratamentului substitutiv se face dupa evolutia clinica si teste de laborator (PTT, PTTK si dozarea F VIII si IX).

Tratamentul local al hemartozelor si leziunilor superficiale ale tegumentelor si mucoaselor consta in imobilizari blande si de scurta durata, punga cu gheata, pansament compresiv, aplicatii de trombina si bureti de fibrina.

Tratamentul adjuvant

Corticoterapia reprezinta un tratament util la cazurile cu hemartroze dureroase, hematurie sau in cazul extractiilor dentare. Se foloseste prednisonul pe perioade scurte (o zi 2mg/kgc/zi, 2 zile 1 mg/kgc/24 ore).

Pentru protejarea cheagurilor formate de catre activitatea fibrinolitica fiziologica se utilizeaza agenti antifibrinolitici (acid epsilon aminocaproic - AEAC - 100 mg/kgc/zi, timp de 4-6 zile), in special in extractiile dentare, epistaxis, hemoragiile de la nivelul mucoasei cavitatii bucale si gastrointestinale. AEAC este interzis in tratamentul hematuriei (risc de uropatie obstructiva cu insuficienta renala acuta).

Antibioterapia este utila avand in vedere tendinta de infectare a plagilor si cavitatilor care contin sange si posibilitatea declansarii unor hemoragii de catre infectiile tractului respirator.

Probleme specifice de tratament si ingrijiri in hemofilie

Hemartrozele recurente sunt urmate de constituirea artropatiei infirmizante, de aceea profilaxia lor este un obiectiv fundamental.

Parintii si bolnavii hemofilici vor fi incurajati sa se adreseze spitalului imediat la aparitia primelor semne de hemoragie intraarticulara (durere, tumefactie) pentru a primi terapia substitutiva in timp util. O singura doza de 20-30 u/kgc creste nivelul FVIII la 40-50%, asigurand o hemostaza suficienta pentru 2-3 zile.

Hemartrozele severe necesita spitalizare, imobilizare temporara a articulatiei in pozitie de maxim confort si terapie substitutiva timp de 2-3 zile. Miscarile pasive articulare vor fi incepute dupa 2-3 zile, pentru prevenirea redorii sau fibrozei. In cele mai multe cazuri punctia articulara aspiratoare este contraindicata (risc de agravare a hemoragiilor si de favorizare a complicatiilor). Daca tumefactia este importanta si dureroasa se poate practica punctie evacuatorie, intotdeauna la maxim 24 de ore de la traumatism, numai la bolnavii fara anticoagulanti circulanti si sub protectia tratamentului substitutiv.

Mobilizarea articulatiei se va face precoce (dupa 10 zile de imobilizare blanda), usoara si progresiva, sub tratament general substitutiv. Recuperarea poate fi totala in 4-6 saptamani.

Profilaxia cariilor dentare trebuie inceputa odata cu aparitia primilor dinti temporari, prin aplicarea de preparate topice ce contin fluor, precum si prin administrarea zilnica a unui supliment de 1 mg fluor. Extractia dintilor temporari necesita aplicarea de presiune locala cu ajutorul unor tampoane ce contin trombina. Pe aceasta perioada se va interzice consumul de alimente, fiind permisa numai o dieta hidrica. Daca este necesara o anestezie locala se va face infiltratie papilara. Blocarea nervului mandibular sau alveolar posterosuperior se va face sub protectie prin terapie de substituire a factorilor deficienti. Extractia dintilor permanenti necesita o spitalizare de 5-7 zile pentru substitutie cu 2-3 zile inainte si dupa interventie.

Administrarea AEAC sau AMCA (acid tranexamic) se face pentru protejarea cheagului format: o doza de crioprecipitat preoperator care sa ridice nivelul F VIII la 50%, urmata de o doza de AEAC de 0,1 g/kgc.iv. ulterior, AEAC se va administra pe cale orala, 0,5-1 g la 8 ore, timp de 5 zile.

Se contraindica injectiile intramusculare, punctiile osoase si punctionarea venelor mari cu ace groase. Imunizarile se vor face superficial, cu ac subtire, fiind apoi urmate de presiune locala.

Dintre antialgice este interzisa aspirina (efect anticoagulant), la fel administrarea cronica a fenacetinelor (risc de necroza papilara renala).

Tratamentul profilactic antihemofilic se efectueaza numai in cazurile foarte severe, cu tendinta iterativa la hemoragii. Se considera ca episoadele hemoragice se reduc la jumatate prin administrarea de 250 u./zi si la o patrime prin administrarea de 500 u./zi. Exista si posibilitatea unei profilaxii intermitente, aplicabila de asemenea in cazurile severe. In rest, administrarea de factori antihemofilici se face numai in caz de hemoragii, pentru a preintampina riscul aparitiei anticorpilor circulanti.

Complicatiile terapiei de substitutie

anomalii ale functiei hepatice (50% din hemofilicii cu tratament substitutiv au cresteri al GOT si GPT); 2-3% evolueaza spre hepatita  cronica activa si ciroza (de retinut ca frecventa hepatitelor cu virusi B, C si D este crescuta - actual, riscul este mult scazut sau absent);

5-20% din bolnavii hemofilici dezvolta inhibitori ai F VIII sau IX;

se citeaza si prezenta anemiei hemolitice cu test Coombs pozitiv, care necesita corticoterapie;

episoadele trombotice apar la bolnavii la care se administreaza concentrat de complex protrombinic, situatie in care se recomanda administrarea a 5 u. de   heparina/ml concentrat, cand se folosesc cantitati foarte mari si pe termen lung;

diateza hemoragica secundara poate apare in timpul terapiei cu F VIII si consta in aparitia unui defect de agregare trombocitar, precum si prelungirea TCT, a PT si PTT, atribuit hiperfibrinemiei sau cresterii nivelului circulant al produsilor de degradare a fibrinogenului;

reactiile febrile nespecifice si alergice sunt consecinta prezentei impuritatilor sau greselilor de administrare;

HTA si hemoragiile renale apar dupa varsta de 5 ani, fiind mai frecvente la adult.

Profilaxia hemofiliei

1. Diagnosticul precoce, tipizarea, stabilirea formei clinice si realizarea unei evidente clare;

2. Sfatul genetic - riscul de a avea urmasi hemofilici sau purtatori ai tarei este mare si de aceea medicul este dator sa explice parintilor toate aspectele;

3. Profilaxia hemoragiilor si complicatiilor se face cu ocazia interventiilor chirurgicale (pre-, intra- si postoperator); in rest preparatele antihemofilice se vor administra numai la nevoie (pentru a evita aparitia anticorpilor anti F VIII);

4. Profilaxia invalidarii se face prin tratamentul hemoragiilor intraarticulare. Operatiile corectoare ortopedice si sinoviectomia precoce intra in practica curenta de recuperare a acestor bolnavi;

5. Extinderea productiei de produse antihemofilice, avand in vedere caracterul de urgenta maxima al unui puseu hemoragic;

6. Probleme sociale, impunand-se infiintarea unei asociatii a hemofilicilor.