Cancerul de san si genele BRCA - caile genetice ale APARITIEI CANCERULUI

Cancerul de san si genele BRCA

Cancerul de san este cea mai comuna forma de cancer la femei. Riscul de cancer este mai ridicat la femeile cu rude de gradul I (mama, sora) diagnosticate cu aceasta maladie la varsta timpurie.

5-10% dintre cazurile de cancer la san sunt forme ereditare (ereditate autozomala dominanta) si sunt de obicei asociate si cu alte forme de cancer, in special ovarian. Se constata, de asemenea, o incidenta mai mare a formelor bilaterale.

Varsta de aparitie a cancerului ereditar este in jur de 47 de ani, comparativ cu forma sporadica care apare mai tarziu (62 de ani).

Genele implicate in formele ereditare de cancer de san sunt genele BRCA1 si BRCA2, care sunt rsponsabile de 60-80 din cazurile ereditare. BRCA1 este situata pe cromozomul 17 (localizare 17q21), iar BRCA2 pe cromozomul 13 (localizare 13q12-3). Ambele sunt gene mari cu 22 si respectiv 27 de exoni, care codifica proteine mari: BRCA1 codifica o proteina de 220kD, iar BRCA2 o proteina de 384kD.

Proteinele contin un domeniu de activare al transcriptiei, precum si un domeniu de interactiune cu alte proteine (de exemplu o proteina implicata in repararea ADN) la nivelul caruia se produc cele majoritatea mutatiilor. Mutatiile care afecteaza genele BRCA sunt in general frameshift si nonsense, disturband functiile celulare.

Spre deosebire de cancerul de san ereditar, in formele sporadice a fost descoperita o subexprimare a genelor BRCA. Au fost puse in evidenta alele mutante, dar si situatii in care alelele sunt normale, insa apare o reducere a exprimarii in proteine si nu formarea de proteine nefunctionale. Este posibil ca in aceste cazuri mutatiile sa apara in regiunile necodificatoare.

Frecventa cancerului de san este totusi mai mare decat estimarile statistice bazate pe frecventa mutatiilor la nivelul genelor BRCA, ceea ce conduce la concluzia ca si alti factori contribuie in familiile cu risc la aparitia cancerului.

CAILE GENETICE ALE APARITIEI CANCERULUI

In majoritatea situatiilor, formarea tumorilor maligne nu se datoreaza activarii necontrolate a unei singure gene sau inactivarii unei gene supresor tumorale. Formarea tumorilor, cresterea lor, metastazele depind de acumularea unui numar mai mare de mutatii la nivelul catorva gene diferite. Cu alte cuvinte, evolutia spre malignitate este diversa si complexa si de aceea, spre exemplificare am ales 3 tipuri de cancer: carcinom intestinal, cancer de prostata si glioblastom.

1. Carcinomul intestinal

Tumorile benigne de intestin apar, asa cum am aratat anterior, la indivizi cu gena APC inactivata de mutatie. Pentru ca aceste tumori sa progreseze spre cancer potential letal sunt necesare alte cateva mutatii la nivelul altor gene.

Astfel, mutatiile ce inactiveaza APC initiaza formarea tumorilor prin aparitia unor tesuturi anormale in epiteliul intestinal, alcatuite din celule displazice (celule cu forma neobisnuite si nucleu voluminos). Aceste celule displazice evolueaza spre adenoame timpurii; daca intr-unul dintre aceste adenoame este activata (de exemplu prin mutatie) protooncogena K-ras, adenomul se dezvolta, creste mai mult si da nastere adenoamului intermediar. Ulterior, mutatiile inactivatoare ale oricaror gene supresor tumorale de pe cromozomul 18 transforma adenomul intermediar in adenom tarziu, mai bine format. Prin inactivarea genei TP53 de pe cromozomul 17 adenomul evolueaza in carcinom, iar prin mutatii ale altor gene supresor tumorale carcinomul invadeaza alte tesuturi (metastazeaza).

Prin urmare, pentru dezvoltarea carcinomului intestinal sunt necesare cel putin 7 mutatii: 2 la nivelul genei APC, 1 la nivelul K-ras, 2 in supresorii tumorali de pe cromozomul 18, 2 in TP53 si alte mutatii pentru metastazare.

2. Cancerul de prostata

Tumora de prostata este initiata de o mutatie in gena HPC1, situata pe bratul lung al cromozomulu 1. Pentru a se ajunge la faza de cancer metastazat sunt necesare mutatii care sa afecteze genele supresor tumorale situate pe cromozomii 13, 16, 17, 18 si de asemenea supraexprimarea genei BCL2, gena care in mod normal, prin produsul ei proteic suprima apoptoza.

Tehnica standard utilizata in tratamentul cancerului de prostata este terapia privativa androgena, care impiedica formarea hormonilor steroizi androgeni. In mod normal, hormonii steroizi sunt necesari pentru proliferarea celulelor din epiteliul prostatei; in lipsa acestor hormoni celulele mor. Totusi, celulele tumorale din prostata pot capata capacitatea de a supravietui in absenta androgenilor, probabil datorita excesului de pBCL-2, care nu permite moartea programata. Cancerul de prostata care a ajuns in faza independentei androgene este fatal.

3. Glioblastomul

Glioblastoamele sunt tumori dezvoltate din celulele gliale si pot fi de doua tipuri: primare si secundare. Glioblastoamele primare apar la indivizi in varsta, cresc rapid si sunt fatale, in timp ce cele secundare apar la copii si tineri, se dezvolta din tumori preexistente (astrocitoame), cresc incet si sunt mai usor de tratat.

In formarea glioblastoamelor sunt implicate 2 protooncogene (EGFR pentru tipul primar si PDGF pentru cel secundar), precum si mutatii ale genelor supresor tumorale TP53, RB si NF2.

In formarea glioblastoamelor secundare este implicat un numar mai mare de gene, de aceea progresul bolii canceroase este mai lent.

CONCLUZII GENERALE PRIVIND GENETICA CANCERULUI

Celulele canceroase sunt dereglate din punct de vedere al cresterii si diviziunii celulare. Dereglarea poate proveni din modificari la nivelul factorilor extracelulari care induc diviziunea celulara sau din modificari ale oricarei parti a sistemului care transmite informatia in interiorul celulei.

In cazuri extreme, dereglarea se datoreaza raspunsului la factori de crestere produsi de celula in cauza, prin intermediul unui feed-back pozitiv care stimuleaza diviziunea celulara.

Celulele canceroase sunt insensibile la semnalele care inhiba cresterea. In mod normal diviziunea este stimulata de o varietate de semnale biochimice si inhibata de numeroase alte semnale. Cele doua tipuri de semnale de obicei se echilibreaza reciproc, asa incat cresterea are loc in mod regulat. In celulele canceroase semnalele stimulatoare au rol principal, iar celulele pierd capacitatea de a raspunde adecvat la semnalele care inhiba cresterea.

Celulele canceroase pot sa se sustraga mortii programate. Atunci cand p53 functioneaza inadecvat, calea apoptozei este blocata. Celulele cu anomalii supravietuiesc, se multiplica si produc descendenti si mai anormali. Liniile celulare anormale pot evolua spre cancer.

Celulele canceroase capata potential replicativ nelimitat. Celulele normale se replica de aproximativ 50-60 de ori dupa care mor, datorita pierderilor de la capetele cromozomilor (telomere) inregistrate la fiecare ciclu de replicare. Celulele cancerose depasesc aceasta limita prin refacerea ADN pierdut. Se mentine activa polimeraza care adauga continuu nucleotide la capetele cromozomilor.

Celulele canceroase isi dezvolta propriile modalitati de hranire. Pentru a primi nutrienti orice tesut necesita vascularizare. Celulele din tumorile premaligne nu pot creste agresiv pentru ca nu se hranesc direct din sistemul circulator. Prin angiogeneza este indusa dezvoltarea vaselor sanguine, astfel ca tumora se hraneste si creste. Angiogeneza este influentata de numerosi factori inductori si inhibitori, care in celulele normale se echilibreaza, in timp ce in celulele canceroase domina factorii inductori.

Celulele canceroase au capacitatea de invada si coloniza alte tesuturi. Mai mult de 90% dintre decese se datoreaza metastazarii. Celulele canceroase se detaseaza de tumora primara, se deplaseaza prin sange si ocupa o noua locatie. Celulele tumorale initiaza relatii letale cu celulele inconjuratoare, generand aparitia de noi tumori. Metastaza este cel mai serios pas in evolutia cancerului.