Ciclul urogenetic

Ciclul urogenetic

Excretia amoniacului pe cale relanala prin producerea de uree, compus solubil in apa

Amoniacul este un compus toxic in special pentru creier si sistemul nevos central, de aceea el este transformat la nivelul ficatului in uree. Procesul se numeste ciclul urogenetic, process complex ce se desfasoara cu o eficienta crescuta. S-a descris un proces ciclic localizat la nivelul ficatului ce se deesfasoara in 5 etape catalizate de enzime diferite. Primele 2 etape au loc in mitocondrie, urmatoatrele 3 se desfasoara in citosol.

Prima etapa amoniacul reactioneaza cu CO2 si formeaza carbamil fosfat. Reactia este catalizata de carbamilfosfat sintetaza I si are loc in mitocondria hepatocitelor cu consum de ATP.

Carbaminlosfatsintaza I exista numai in mitocondrie, carbamilfofatsintaza II localizata in citosol so formeaza carbamilfofatul necesar sintezei primidinice, preluan gruparea amino de la glutamina.

Carbamilfosfatul reactioneaza cu ornitina formand citrulina, reactie ce are loc in mitocondrie si este catalizata de ornitintranscarbamilaza(OCT)

Ornitina este un aminoacid care nu are codon deci nu poate fi inclusa in sinteza proteica.

Citrulina iese din mitocondrie in citosol unde reactioneaza cu acidul aspartic a doua sursa de atomi de azot in ciclul urogenetic. Se formeaza arginiosuccinat reactie catalizata de argininosuccinat sintaza, cu constum de ATP.

Acidul aspartic provine din reactia de transaminare a acidului oxalilacetic.

Argininsuccinatul este clivat de catre arginiosuccinaza in fumarat si arginina. Fumaratul este convertit la malat si utlizat in sinteza glucozei pe calea gluconeogenetica sau regenereaza oxaloacetatul in ciclul Krebs. Oxaloacetatul este transaminat si formeaza acidul aspartic ce introduce azotul in ciclul urogenetic fiind apoi reciclat la aspartat.

Arginia ce contine azotul provenit din aspartat si amoniac este clivat de catre arginaza ezultand ureesi regenerand ornitina. Ureea este produsa din gruparea guanido a argininei(gruparea laterala), portiunea argininei provenita de la aornitina originala, reface ornitina.

REGLAREA CICLULUI UROGENETIC

1. Fictul are capacitatea de a converti amoniacul rezultat in special din dregradarea proteinelor in uree. Este caracterizat de reglarea prin disponibilitatea substratului si este carcateristic proceselor ce elimina produsi toxici din organism. Este asemanator mecanismului de tip feed- forword, reglarea printr-un produs dinainte spre deosebire de reglarea prin feed-back carcateristic proceselor prin care rezulta compusi functionali. Permite unei diete bogate in proteine sa mareasca viteza de functionare a ciclului urgenetic, sau in cazul subnutritiei cand sunt degradate proteine si cresc nr aminoacizilor.

2. Activarea allosterica a carbaminfosfatsintazei I de catre N-acetilglutamat, sintetizat in mod special in vederea activarii acestei enzime., sintetizat ca raspuns la creserea cantitatii de glutamat si arginina. Nu se cunosc alte roluri ale acestui compus.

3. mecanisme de inductie/represie a enzimelor ciclului urogenetic. Inductia enzimelor ciclului urogenetic are loc ca raspuns la situatiile ce necesita un metabolism proteic crescut: dieta cu continut ridicat in proteine sau foame prelungita.

In ambele situatii scheletul de atomi de carbon din str aminoacizilor este convertit la glucoza si azotul transformat in uree.

CICLUL UROGENETIC IN INFOMETARE

Aminoacizii constituenti ai proteinelor musculare reprezinta sursa majora de atomi de carbon din gluconeaogenea. Pe masura ce scheletul de atomi de carbon estre transformat in glucoza, gruparea amino intre in urogeneza de aceea excretia urinara de uree este crescuta. L anivelul ficatului este intensificata cetogeneza. Creierul organ glucodependent utilizeaza corpii cetonici in vederea obtinerii de energie. Scaderea sintezei de glucoza din aminoacizi este insotita de scadera sintezei de uree.

Alanina reprezinta aminoacidul glucogenic major, este sintetiza intesuturile periferice si are rol de carrier al gruparilor azotate. Pentru a genera un mol de glucoza sunt necesari 2 moli de alanina. Amoniacul rezultat in urma degradarii celor doi moli de alanina este convertit intr-un mol de uree.

SINDROAMELE DE MALABSORBTIE A AMINOACIZILOR sunt de natura ereditara rezultand din mutatii ce afecteaza prin perturbari ale transportului epitelial al aminoacizilor.

Sindromul Kwashiokor- boala det de deficienta de proteine din dieta. Copii cu acest sindrom prezinta oboseala musculara si scaderea concentratiei proteinelor plasmatice (albumina), in special a albuminei, rezultatul fiind o crestere a lichidului interstitial cu aparitia edemelor si distensiei abdominale.

Boala hartnup dat transportului aminoacizilor cu caracter neutru la nivel intestinal, tabloul clinic fiind variat: manifestari cutanate rash pelagroid prin deficienta de nicotinamida datorata malabsorbtiei triptofanului, maifestari neurologice episoade de ataxie cerebeloasa, tremuraturi, hipotonie musculare, manifestari psihiatrice instabilitatea emotionala, halucinatii, accese colerice delir. Ceea ce diferentiaza de pelagra este excretia metabolitilor bacterieni ai triptofanului (indol, triptamina, acid indolil 3-acetic, acid indolil 3-propionic).

Cistinuria este frecventa la barbati si este afectat transportul epitelial al aminoacizilor dibazici(lizina, ornitina, arginia) si a cisteinei la nivelul enterocitului si a celulelor tubulare renale. Subiectii devin smiptomatici in decadele 2 si 3 de viata manifestarile clinice se datoreaza litiazei urinare cistinici dat insolubilitatii cisteinei si complicatiilor sale renale obstructii, infectii urinare, insuficienta renale cronica.

Malavsorbtia triptofanului se datoreaza tulburarii transportului epitelial al triptofanului. Numaita si boala scutecelor albastre.

BOLI CAUZATE DE DEFECTE IN METABOLISMUL AMONIACULUI

Sunt boli congenitale datorate defectelor de sinteza a enzimelor ciclului urogenetic (carbamilfosfatsintetaza si ornitin-carbamiltransferaza) avand drept consecinte hiperaminiemie. Tesutirile consuma antitati mari de a-cetoglutarat. Intensittea ciclului krebs scade deci scade productia de ATP. Deficitul de arginisuccinatliaza carcterizata acidemia argininsuccinica iar hiperarginineamia este datorata deficitului de arginaza. Copii care prezinta deficiente ale enzimelor ciclului urogenetic nu supravietuiesc periopadei neonatale.

Aceste deficiente pot fi ameliorate prin reducerea cant de proteine din dieta si administrarea a-acetoacizi.

BIOSINTEZA SI CATABOLISMUL AMINOACIZILOR

In organism exista 20 de aminoacizi codificati gentic, 11 neesentiali si 9 esentiali. Dintre cei 11 neesentiali 10 se sintetizeaza din precursori ai glicolizei si precursori ai ciclului Krebs si o sursa de azot(amoniac rezultat din degradarea compusilor cu azot si cel absobit din intestin).

Aminoacizii derivati de la intermediari ai glocolizei

Serina are drept precursor 3 fosfoglicerat, intermediar al glicolozei. 3 fosfogliceratul este transferat in 3 fofsfohidratpiruvatul catalizat de 3 fosfatglicerat. 3 fosfohidratpiruvatul trece in 2-phosfo-l-serina prin transaminare , iar acesta trece in serina prin defosforilare.

Calea majora de degradare a serinei este transaminarea acesteia la hidroxipiruvat acesta este redus si apoi fosforilat la 2-fosfoglicerat, intermediar al glicolizei. 2-fofogliceratul estre transformat in fosfoenolpiruvat si apoi in piruvat.

Glicina produsa printr-o reactie reversibile pornind de la serina. Aceasta cedeaza o unitate metile pe tetrahidrofolat( derivat de la acidul folic si are rol de caraus si rezerva de atomi de carbon in organism). Glicina este un aa implicat intr-o serie de cai anabolice: sinteza hemului, creatinei, bazelor purinice, sarurile biliare etc. Poate fi degradata pe doua cai: transformarea glicinei in serina sunb actiunea serinhidroximetiltransferazei, serina este transformata apoi in piruvat sau glicina este convertita in glioxilat prin oxidare ce este oxidat mai departe fie la oxalacetat fie la CO2 si H2O.

Cisteina derivat din serina cu scheletul de carbon si azot, sulfatul previne din metionina, aminoacid esential. Catabolismul serinei consta ub conversia atomilor de carbon la piruvat iar sulful este convertit in sulfat si excretat prin urina.

AMINOACIZII DERIVATI DE LA INTERMEDIARI AI CICLULUI KREBS

Aminoacizi derivati din alfa-cetoglutarat

Glutamatul este sintetizat din a-cetoglutarat prn transaminare sau prin reactia catalizata de glutamatdehidrogeneza, reactii reversibile ce permit catabolismul glutamatului prin parcurgerea in sens invers a acelorasi cai. In ficat a-cetoglutarat formeaza malat pe calea gluconeogenezei formand glucoza. Glutamatul serveste drept precursor in sinteza altor aminoacizi : glutamina, prolina si arginia.. o alta functie importanta este aceea de de precursor in sinteza glutationului ce protejeaza celulele de stresul oxidativ.

Arginia este sintetizata din glutamat, acesta prin transaminare formeaza ornitina, intermediar al ciclului urogenetic ce prin parcurgerea etapelor acestui ciclu, formeaaza arginia care este scindata ulterior in ornitina si uree. Arginina formeaza oxid nitric (NO) si citrulina prin reactia catalizata de NO sintaza. NO este mesager cu diverse functii in organism: vasodilatatie, neurotransmitator, participa la indepartarea celulelor tumosrale si a parazitilor NO patrunde la nivelul cel musculare netede unde stimuleaza productia de cGMP prin stimularea activitatii guanilat ciclazei, ceea ce are drept rezultat relaxarea musculara si vasodilatatia.

Acidul aspartic sintetizat din oxaloacetat prin transaminare (asparatat aminotransferaza). Prin degradarea scheletului de atomi de c formeaza fumaratul, in ciclul urogenetic asparatatul reactioneaza cu citratul pentru a forma argininosuccinatul ce este apoi clivat la arginina si fumarat. In sinteza nucleotidelor purinice aspartatul reactioneaza cu IMP pentr a forma un compus ce este apoi scindat la AMP si fumarat.

Fenilalanina este convertita la tirozina printr-o reactie de hidroxilare.

Tirozina obtinuta din fenilalanina sau din dieta este oxidata formand acetoacetat si fumarat. Fumaratul cedeaza atomii de carbon in gluconeogeneza.

Metionina este convertita la S-adenozilmetionina ce doneaza gruparea metil in sinteza homocisteinei. Homocisteina poate forma metionina orintr-o reactie ce necesita FH4 (tetrahidrofolat) si vitamina B12.

Homocisteina furnizeaza sulfatul necesar sintezei cisteinei. Atomii de carbon ai homocisteinei fiind convertiti la succinilCoA. Degradarea metioninei formeaza succinil CoA, intermediar al ciclului Krebs de la care poate sintetiza glucoza.

Triptofanul: este oxidat la alanina acid formic si acetiCOA din triptofan se pot obtine nad si nadp printr-o reactie ce necesita palpo deficienta rezulta in pelagra-like sindrom

Rolul vitaminei b 12 tetrahidrofolatului si s- adenozilmetioninei in sinteza si degradarea amionacizilor consta in transferul unei unitati ce contine un atom de caron de la un compus la altul

Tetrahidrofolatul ( derivat din acidul folic ) obtine gruparea cu un atom de carbon de la serina glicina histidina formaldihda aceste grupari cu un atom de carbon atesate la teetrahidrofolat sunt unitatile de un atom de carbon transportate de tetrahidrofolat sunt transferate

Pe deoxiuridin monofosfat .

Vitamina b 12 este implicate in doua reactii

1)Participa la rearanjamentul grupari metil din sturctura metilmalonilcoA  pentru a forma succinilCoA transfera o grupare metil de la tetrahidrofolat la hemocisteina

2)SAM sintetizata din metionina si atp transferul grupari metil unor percusuri din sintezamcreatinei fosfatidilcolinei epinefrinei melatoninei si nucleotidelor metilate

Degradarea aminoacizilor . aminoacizi glucogenici

Compusi de la care se obtine glucoza in ficat :piruvat si intermediari ai ciclului krebs ( alfa-cetoglutarat ,succinilCoA .fumarat si oxaloaccetat ) aminoacizii sunt considerati glucogenici daca atomii lor de carbon pot fi convertiti la glucoza

Aminoaccizi cetogenici sunt acei aminoacizi al caror schelet de atomi de carbon poate fi convertit la acetilCoa sau acetoacetat

Deficite in utilizarea scheletul de atomi de carbon

Fenilacetonuria se datoreaza in forma 'calsica" unui defect in sinteza partii proeice a fenil-alaninhidroxilazi fenilalanina care se aciumueaza este transofrmata prin transminare in acud fenilpiruvic si din aceste se formeaza acid fenilacetic acid fenil-lactic si fenil-acetiglutamina acestia sunt compusi toxici in special pentru creier la nivelul caruia se produc demie linizari ireversible si leziuni ce determina 'idiotia fenlipiruvica"

Alcaptonuria este datorata unui defaect in biosinteza homogentidazei, enzima implicata in catabolismul fenilalaninei si tirozinazei. Acidul homogentizic se acumuleaza in sange si este eliminat prin urina. Dupa 30 de ani acumularea

Urina cu miros de artar este o boala datorata activitatii scazute a unui complex multimenzimatic al a-cetoaccid-dehidrogenazei, enizima implicata in metabolismul aminoacizilor cu catena ramificata (valina, leucina, izoleucina) boala este cauzata de acumularea la nivelul creierului a acestor aminoacizi si a a-cetoacizilor xoresupnzatori cu efecte toxice.

Aciduria metilmalonica este cauzata de deficitul in conversia metilomalonil-coA la succinil-CoA. Defectul genetic este localizat la nivelul sintezei de vit B12 a coenzimei implicate in aceasta reactie.

Albinismul deficit de tirozinxidrokilaza enzima care converteste tirozina in melanina piogemt ce da culoare pielii oparului si ochilor.

Hiperoxaluria activitate scazuta a a-cetoglutarat carboxiligaza. Gliocolul se acumuleaza in organism si se transforma in acid oxalic, manifestarile clinice duc pana la insuficienta renala, acidul oxalic depunandu-se sub forma oxalatului de Ca.