HEMOSTAZA

HEMOSTAZA

Prin hemostaza se intelege oprirea spontana a sangerarilor din vasele mici si mijoci

Fiziologia studiaza mecanismele prin care se face hemostaza spontana.Ea se desfasoara in 3 timpi :

• Timpul vasculo-plachetar sau hemostaza primara in care se formeaza trombosul alb plachetar;
• Timpul plasmatic ce consta in coagularea sangelui si intarirea trombosului prin filamente de fibrina;
• Timpul trombodinamic care consta in modificarile trombosului format si se incheie cu liza lui si repermeabilitatea vasului.

Timpul vasculo-plachetar se realizeaza prin participarea vasului lezat si a plachetelor.

Participarea vasculara consta in contractia sfincterului precapilar si a arteriolelor,ceea ce reduce hemoragia.

Vasoconstrictia se realizeaza la inceput reflex,printr-un raspuns direct miogen ,dar si prin reflex simpatic care se inchide in maduva.

Ea este prelungita prin factorii vasoconstrictori(serotonina,tromboxan A2) eliberati din plachetele activate.

Vasoconstrictia este cu atat mai puternica cu cat leziunea vasculara este mai extinsa astfel zdrobirea unui tesut declanseaza o vasoconstrictie mult mai puternica decat o plaga taiata .

Plachetele venind in contact cu structurile subendoteliale (fibre de colagen, membrana bazala ,filamente conjuctive)dar si cu celule endoteliale lezate sunt activate ,se umfla,isi modifica forma si elibereaza factori activi:ADP,tromboxan A2 care activeaza plachetele din jur .Plachetele adera de structurile subendoteliale si se unesc intre ele prin agregare formand trombusul alb plachetar care acopera leziunea oprind sangerarea .El este eficient in cazul leziunilor foarte mici .In cazul leziunilor mai mari el necesita intarire prin filamente de fibrina-rezultat al procesului coagularii .Trombusul devine rosu deoarece in ochiurile retelei formate de fibrina se depun elemente figurate.

Timpul plasmatic:

Coagularea sangelui consta in trecerea sangelui din stare lichida in cea de gel din cauza transformarii fibrinogenului solubil in fibrina insolubila .

Coagularea se realizeaza prin participarea unor factori plasmatici ,in mod clasic fiind admisi 12 factori notati cu cifre romane FI....FXIII.Printre acestia se afla si factorul tisular FIII.Factorii plachetari se noteaza cu cifre arabe,principalul fiind FP3.

Majoritatea factorilor plasmatici sunt enzime proteolitice deci proteaze .Unele au in centrul activ serina si se formeaza in ficat cu ajutorul vitaminei K(proteaze serinice :F II ,VII,IX,X)altele (F XI,XII)au o alta struct dar sunt tot proteaze. Ele se afla in plasma sub forma inactiva de proenzime , activarea lor are loc printr-o scindare proteolitica limitata ,se elibereaza fragmente peptidice mici odata cu demascarea centrului activ al enzimei .Activarea acestor enzime se face in cascada , un factor activ ,prin proteoliza activandu-l pe urmatorul .Forma activa se identifica prin adaugarea literei ,,a"de ex: F XII-F XIIa.Factorii V si VII nu au actiune enzimatica ,ei sunt cofactori necesari pt formarea unor complexe ,facilitand activarea enzimelor din complexe.

Mecanismul coagularii a fost descris de Morawitz (1905).

Depistandu-se factori noi, Rappaport (1968) elaboreaza o schema a coagularii admisa si azi.In cadrul acestei scheme coagularea se desfasoara in 3 timpi:

1. Formarea activatorului protrombinei
2. Activarea protrombinei
3. Formarea fibrinei

Formarea activatorului protrombinei se poate desfasura pe 2 cai:

• Calea intrinseca , la care participa factorii existenti in sange
• Calea extrinseca ,ce necesita si participarea unui factor tisular eliberat in timpul lezarii unui tesut

Calea intrinseca are loc cu participarea factorilor plasmatici VIII,IX,,X,XI,XII, a prekalikeinei ,a ionilor de calciu si a FP3.

Activarea se face in cadrul ,,fazei de contact" in care prekalikreina ,kininogenul ,FXI si FXII vin in contact cu suprafata subendoteliala a vasului incarcat negativ , stimului primar fiind reprezentat de colagen.Are loc transformarea prekalikreinei in kalicreina care activeaza FXII iar aceasta stimuleaza formarea kalikreinei ,deci are loc o activare reciproca

FXII activeaza prin proteoliza FXI (o glicoproteina cu greutate   moleculara 16000-).FXI poate fi activat si in lipsa FXIIa in cadrul fazei de contact.FXI activeaza FX(glicoproteina sintetizata in ficat cu ajutorul vitaminei K)

Activarea FX necesita formarea complexului amintit pe suprafata placutelor activate.

Activarea FVIII din acest complex se face prin urme de trombina,cresterea concentratiei trombinei inactiveaza FVIII(limiteaza extinderea procesului de coagulare)

Calea extrinseca

Incepe prin eliberarea FIII(tromboplastina tisulara) din tesutul lezat.FIII joaca rol de cofactor in activarea FX de FVIIIa.FVII este activat de trombina sau FXa.

Activarea FX este locul de convergenta a celor doua cai:intrinseca si extrinseca.

Intre cele doua cai exista legaturi astfel:

• FX activeaza FVII
• FVII activeaza pe langa FX si FIX

Formarea complexului intre FIII si FVII se considera drept principala veriga in intreaga cascada de coagulare.

Activarea protrombinei

Se face pe suprafata plachetelor activate,de un complex format din FX,FP3(sau componenta proteica a FIII)FV,ionii de CA++;FV este cofactor ca si FVIII este activat de urme de trombina si inactivat de concentratiile crescute ale trombinei.

Protrombina(FII) este o glicoproteina(cu greutatea moleculara de 72000)sintetizata in ficat cu ajutorul vitaminei K.Activarea se face prin proteoliza rezultand trombina(greutate moleculara 38000)formata din doua lanturi A si B.

Formarea Fibrinei

Are loc din fibrinogen sub actiunea trombinei.Fibrinogenul(FI) este o glicoproteina sintetizata in ficat(greutate moleculara 340000).Este un dimer format din(a,b,g)2 lanturile a,b,g.Lanturile a si b au la extremitatea N terminala cate un peptid A respectiv B.In plasma se gaseste in concentratie de 200-300mg %.Sinteza este stimulata de nivelul plasmatic al produsilor de degradare.Creste in procesele inflamatorii,postoperatorii,dupa un infarct,in neoplasme,in nefropatii.Scade la inceputul unui sindrom de coagulare intravasculara diseminata.Sub actiunea trombinei fibrinogenul pierde peptidele A si B, rezulta monomerii de fibrina care polimerizeaza unindu-se prin legaturi slabe de H+.Stabilizarea fibrinei se face prin formarea de legaturi puternice,covalente intre monomeri,sub actiunea FXIII(factor stabilizator al fibrinei).

FXIII este o proteina formata din doua perechi de lanturi(2a si 2b) cu greutatea moleculara de 320000.Activarea se face prin proteoliza sub actiunea trombinei dar si a FX.Trombina ,in afara faptului ca transforma fibrinogenul solubil in fibrina insolubila si activeaza FXIII ,dupa cum s-a prezentat are si o actiune de reglare a coagularii deoarece urme de trombina activeaza factorii V,VII,VIII, iar excesul trombinei ii inhiba.De asemenea trombina este unul din factorii care activeaza plachetele.Activarea trombinei este controlata prin actiunea factorilor anticoagulanti:

Antitrombina I :este reprezentata de fibrina pe care se adsorb 85-90% din fibrina formata;

Antitrombina VI reprezentata de produsii de degradare ai fibrinei si fibrinogenului care impiedica polimerizarea fibrinei;

Antitrombina III este o glicoproteina care formeaza un complex inactive cu trombina.Actiunea antitrombinei III este intensificata de heparina(rol de cofactor) care inducand o modificare conformationala face mai accesibila fixarea antitrombinei de trombina.Aceasta actiune a antitrombinei se exercita si pe alte proteaze(III,VII,X).Rolul principal il are in inhibarea trombinei care difuzeaza in circulatia generala in timpul formarii unui trombus hemostatic.In lipsa antitrombinei III apar incidente de tromboza venoasa.Trombina este inactivate de:

a macroglobulina

a1 antitripsina

Exista si alti inhibitori plasmatici ai factorilor coagularii dar identificarea lor este dificila si incompleta.

Timpul trombodinamic al hemostazei

Retractia cheagului

Incepe la 30 de minute dupa coagulare.In prima ora este expulzat peste 50% din sange,in 3-4 ore peste 90%.Este explorata prin proba Izarn-Paleyrac.Se datoreste fixarii plachetelor prin pseudopode pe reteaua de fibrina si apropierea ochiurilor retelei prin contractia trombosteninei.

Fibrinoliza = degradarea fibrinei in fragmente ce nu mai pot forma o retea.Are loc sub actiunea plasminei (fibrinolizinei) ce se gaseste sub forma inactiva de plasminogen(lant peptidic de 840 aminoacizi,cu greutatea moleculara de 9200) in concentratie de 15mg% produs mai ales de ficat dar si de eozinofilelor din maduva osoasa (T1/2-2,2 zile).

Activarea se face prin proteoliza limitata:

indepartarea unui peptid de la capatul cu acid glutamic -aminoacidul NH2 terminal devine lizina

un nou atac proteolitic -plasma activa ,greutate moleculara 83000,cu proprietati similare tripsinei

Plasmina degradeaza fibrinogenul ,FV,VIII,II,XII.

Efectul este limitat de prezenta inhibitorilor fibrinolizei ,cu efect redus asupra plasmei fixate pe reteaua de fibrina(produsii de degradare ai fibrinei).

Activatorii plasminogenului

Sistemul extrinsec -activator vascular de celula endoteliala

-urokinaza

Activatorul vascular greutate moleculara de 65000 eliberat mai ales de endoteliul vaselor mici(endoteliul arteriolelor-activitate procoagulanta mai intense ca a venelor)

Stimulii ce declanseaza eliberarea activatorului:hipoxia(ocluzia venoasa 20 de minute),efort fizic intens,injectii de adrenalina(prin receptori b) dar si sub actiunea vasopresinei si a acidului nicotinic.

Eliberarea creste in prezenta fibrinei(complex fibrina activator-plasminogen)

Urokinaza nu necesita prezenta fibrinei.Este produsa de celulele epiteliale si are rolul de a mentine permeabilitatea ductelor si a canaliculelor excretoare prin indepartarea depozitelor de fibrina .Se gaseste si in cavitatile seroase.O fractiune ar trece in sange contribuind la activitatea fibrinolitica de baza.

Sistemul intrisec factorii preexistenti in plasma(mai putin bine cunoscut).FXII implica transformarea prekalikreinei in kalikreina apoi actioneaza asupra kininogenului activandu-l in kinina care activeaza plasminogenul in plasmina.

Activitatea fibrinolitica bazala rezulta din trei mecanisme:

prin FXII activate in contact cu sticla de laborator

prin urokinaza

prin mici cantitati de activator vascular ,ce se amplifica in conditii de solicitare

Alti activatori - straini organismului

streptokinaza(streptococ hemolytic)-utilizata in tratamentul tromobolitic.Si alte chinaze bacteriene(stafilococ ,bacilul coli)

enzime proteolitice (tripsina)

Inhibatori fiziologici

Antiproteazele sunt glicoproteine,inhiba si alte enzime proteolitice.Cel mai active-antiplasmina -formeaza aproape instantaneu un complex inactiv impiedicand fixarea plasminogenului pe reteaua de fibrina (pe retea se fixeaza plasminogenul activat dar si activatorii plasmina ,cea fixata pe fibrina scapa de actiunea inhibitorilor).Se formeaza in ficat.

Inhibatorii tisulari - in plamani,rinichi,miocard,placenta,placute. Inhiba urokinaza.

Vasele contin inhibatori la nivelul mediei.

Alti inhibitori :

trasilol (din plamani,pancreas,parotide-bovine)

din fasolea soia(SB1)

acizi aminati sintetici -e aminocaproic

Fiziologia Fibrinolizei

Activatorii din circulatie se fixeaza pe reteaua de fibrina a unui tromb,plasminogenul circulant venind in contact se transforma in plasmina pe masura ce difuzeaza in interiorul trombului.