LEUCEMIILE

LEUCEMIILE

Definitie. Leucemiile sunt neoplazii ale tesuturilor hematopoetice.

Etiologie si patogeneza. Desi s-a dovedit ca diverse forme de leucemie la animale sunt cauzate de virusuri, etiologia leucemiei la om nu este elucidata. In patologia umana au fost identificate doua asociatii virus-leucemie:

virusul Epstein-Barr (virus ADN), aso­ciat cu limfomul Burkitt;

virusul T-limfotropic uman (HTLV-1, retrovirus ARN) asociat unor leucemii ale ce­lulei T si unor limfoame.

Expunerea la radiatii ionizante si sub­stante chimice ca benzenul este asociata cu un risc crescut de leucemie. Unele defecte genetice (ex.: Sindromul Down) si/sau anomalii familiale (ex.: Ane­mia Fanconi) predispun la leucemie. In une­le leucemii au fost identificate translocatii cromozomiale specifice.

Indiferent de agentul etiologic, transfor­marea maligna pare sa ia nastere intr-o sin­gura celula, in doua sau mai multe etape, cu proliferare consecutiva si expansiune clona­la. De obicei malignizarea apare la nivelul celulei stem cu capacitate de diferentiere li­mitata. Clona tinde sa fie genetic instabila, cu trasaturi de heterogenitate si evolutie fe­notipica. In general populatiile celulare leu­cemice se divid mai lent, ciclurile celulare fiind mai lungi (teoria acumulativa).

Clasificare. Sensul initial al definirii leucemiei ca acu­te sau cronice a fost speranta de viata; acesti ter­meni se refera in prezent la varsta celulei care prolifereaza (gradul de imaturitate al celulei).

Astfel, in leucemia acuta predomina popu­latia celulara nediferentiata, iar in leucemia cronica, forme celulare cu un grad mai mare de maturare.

Leucemiile acute se impart in limfoblas­tice (LLA) si mieloblastice (LMA). Ele se pot subimparti in continuare pe baza caracterelor morfologice si citochimice (dupa clasificarea FAB), sau dupa tipul si gradul de diferentiere. Setul actual de anticorpi monoclonali este foarte util pentru clasificare, mai ales datorita utilizarii flow-citometriei.

Insuficienta MO se instaleaza progresiv la unii bolnavi si se asociaza cu o proportie mica de blasti, insuficienta pentru un diagnostic net al LMA, intrand in discutie prezenta sindroamelor mielodisplazice sau a anemiilor refractare cu ex­ces de blasti. In timp se poate dezvolta un tablou leucemic franc.

Leucemiile cronice se clasifica in lim­focitare (LLC) si mielocitare (LMC). LLC este caracterizata prin aparitia limfocitelor mature in sange, MO si organele lim­foide. Cei mai multi bolnavi cu LLC prezinta proliferare celulara clonala avand caractere de tip B si ocazional LLC cu celule de tip T. Trasatura caracteristica a LMC consta in prezenta granulocitelor in toate stadiile de maturatie, in sange, MO, ficat, splina si alte organe. In faza initiala a LMC este caracteris­tica diferentierea ordonata a seriilor granulocitare, in evolutie aparand accelerarea proce­sului patologic si eventuala transformare blas­tica, ca rezultat al evolutiei clonale.

Clinica leucemiei acute. Simptomele leucemiei acute sunt deter­minate de:

1. Insuficienta medulara globala (ane­mie, trombocitopenie, agranulocitoza).

2. Invazia organismului cu celule leu­cemice (hepatosplenomegalie, adenomegalie generalizata, sindrom Mikulicz, simptome osoase, tumori ale partilor moi, invazia SNC).

Debutul poate fi brusc sau lent, dar rapid pro­gresiv, prin febra, astenie si paloare, sau poate mima alte afectiuni, ca: gripa, viroze respiratorii si angina pultacee etc. Predispozitia la infectii este determinata de neutropenie, iar in evolutie si de catre chimioterapia utilizata. Infectiile fungice si cele oportuniste ce apar in evolutia leucemiei sunt expresia deficitului imun de tip celular.

Sindromul anemic insoteste de la inceput majoritatea cazurilor de leucemie acuta, carac­terizandu-se prin progresia rapida si rezistenta in tratamentul antianemic obisnuit. Anemia apa­ruta brusc poate evolua cu tulburari cardiovas­culare (tahicardie, sufluri si ritm de galop). Sem­nele de localizare, mentionate mai sus, sunt de­terminate de proliferarea si infiltratia leucemi­ca, reprezentand si un parametru de apreciere al prognosticului leucemiei la subiectul afectat.

Sindromul hemoragic apare in 70% din cazuri ca modalitate de debut si este constant in perioada de stare, manifestandu-se prin he­moragii cutanate (petesii si echimoze), gingiva­le, epistaxis, hemoragii viscerale (hemoptizii, melene, metroragii), hematoame subcutanate, hemartroze etc.

Determinarile meningo-cerebrale sunt cele mai grave, aparand in cursul evolutiei sau chiar de la inceput, cu o frecventa de 20% in toate formele de leucemie. Se pot asocia cu cefalee, varsaturi si iritabilitate. In forma promielocitara se produc he­moragii grave, produse de catre CID, ca sindrom intermediar ce agraveaza evolutia bolii.

Diagnosticul de laborator se face prin exa­menul morfologic al sangelui periferic si al MO, pentru evidentierea tipului celular ce proliferea­za, de mare importanta in terapie si prognostic.

Numarul de leucocite periferice poate fi foar­te mare (pana la 100.000/mmc) de ordinul zecilor de mii sau chiar scazuta. La copil sunt caracteris­tice formele subleucemie sau aleucemice (panci­topenie cu granulocitopenie) in aceste situatii tre­buind practicat concentratul leucocitar si biop­sia osoasa. In LLA prolifereaza linia limfocitara. Limfoblastii sunt celule rotunde, cu citoplasma intens bazofila, in general redusa si fara granu­latii; nucleul este mare, cu granule de bazicro­matina dense si de cele mai multe ori fara nu­cleoli sau cu un singur nucleol. Procentul lim­foblastilor in periferie este diferit, uneori fiind necesar si examenul MO.

In formele mieloblastice sunt prezenti mie­loblastii care au caractere morfologice particula­re: nucleu mare cu nucleoli, citoplasma bazofila, fara granulatii sau cu granulatii patologice ne­diferentiate, rare si inegal raspandite. Mielo­blastii leucemici pot fi mai mari, ca cei norma­li, sau mai mici (micromieloblasti). In unii mie­loblasti se gasesc corpii Auer, patognomonici pentru diagnosticul LMA. Alaturi de mieloblasti sunt prezente cateva granulocite mature, cu lip­sa formelor intermediare (promielocite, mie­locite) constituind hiatusul leucemic, caracte­ristic pentru diagnostic. Frecvent pot sa apara eritroblasti de varsta variata, uneori in procen­taje destul de importante (5-20%), in aceasta situatie intrand in discutie diagnosticul de en­troleucemie acuta (Sindrom Di Guglielmo).

In leucemia promielocitara acuta proli­fereaza promielocitele patologice (promielo­cite cu citoplasma bazofila cu granulatii ine­gale, putine la numar etc.).

Cand morfologia blastilor nu este suficien­ta pentru diferentierea lor, se efectueaza dia­gnosticul citochimic si citoenzimatic (coloratia PAS pentru glicogen, reactia peroxidazelor spe­cifice si nespecifice etc.).

LLA este PAS pozitiva si peroxidazo-ne­gativa, iar LMA este peroxidazo pozitiva si PAS negativa. Reactia esterazelor specifice si nes­pecifice este caracteristica pentru leucemiile monocitoide. Reactia fosfatazei acide este po­zitiva pentru celulele reticulare cu orientare limfoblastica.

Studiul MO este necesar pentru precizarea diagnosticului si evaluarea gradului infiltrarii acesteia cu blasti. In cazurile tipice se eviden­tiaza o metaplazie monomorfa blastica in care predomina blastii leucemici, de un tip sau altul, in proportie de 65-91%, sau chiar 100%. Se in­talneste si aici ,,hiatusul leucemic", dar pot fi prezente si celulele din stadii intermediare pro­duse de focarele de mielopoieza normala. Exis­ta rar eritroblasti si megacariocite. In faza ter­minala, transformarea blastica este aproape totala. Cand celularitatea MO este scazuta este necesara efectuarea biopsiei medulare.

Forme clinice Se refera la tipul citologic, deoarece tipul clinic este relativ unic, descris mai sus.

Leucemia limfoblastica acuta (LLA) este cea mai frecventa leucemie a copilului (80-90% din toate formele de leucemie existente la co­pil). Adenopatia mediastinala si splenomega­lia sunt mai frecvente decat in forma mielo­blastica. Se poate asocia cu cresterea tumorala a timusului cu fenomene de compresiune. Me­ningita leucemica este mai frecventa decat in alte forme de leucemie acuta.

Leucemia mieloblastica acuta (LMA) este o forma rar intalnita la copil, evidentiindu-se si la NN si sugarul mic, apoi la varste mai mari, in spe­cial la adultul tanar. Cand apare la NN mai poar­ta numele de leucemie congenitala si se manifes­ta clinic prin hemoragii grave pe tegumente, mu­coase si ombilicale.

Hepatosplenomegalia si ade­nopatia se constata la 75% din cazuri. In sangele periferic, in leucemia congenitala apare un tablou leucocitar de leucemie granulocitara cronica, dar cu o proportie mai crescuta de mielocite. Mai sunt prezente anemia si trombocitopenia. Forma pro­mielocitara evolueaza cu hemoragii grave deter­minate de instalarea CID. Cloromul sau cloro­leucemia reprezinta un aspect particular al LMA cu tumori osoase sau viscerale si fenomene de compresiune. Tumorile sunt constituite din mieloblasti si au culoarea verde pe sectiunile proaspete fiind fluorescente. Leucemia acuta cu eozinofile sau ba­zofile reprezinta forme citologice extrem de rare. Leucemia monocitara acuta, cu formele ei, histo­monocitara (tip Schilling) si mielomonocitara (tip Naegeffi) sunt rare la copil. Se mai intalnesc foarte rar: megacarioblasto­za maligna si eritremia sau eritroleucemia acuta.

Prognosticul leucemiei acute

Inainte de aparitia tratamentului speci­fic speranta de viata dupa stabilirea diagnos­ticului era de aproximativ 4 luni. La ora ac­tuala, tratamentul este realizabil, atat pen­tru LLA, cat si pentru LMA.

Prognosticul LLA depinde de unele ca­racteristici clinice si paraclinice ale acesteia.

Factori favorabili (risc standard) ai LLA includ:

varsta intre 3-7 ani;

leucocitoza sub 25.000/mmc;

morfologie: FAB tip L1cariotipul celulei leucemice, cu peste 50 cromozomi;

absenta hepatosplenomegaliei si a ma­selor tumorale ganglionare;

absenta afectarii SNC in momentul dia­gnosticului.

Factorii nefavorabili ai LLA includ:

leucocitoza peste 25.000/mmc;

morfologie: FAB tip L3

cariotipul celulei leucemice cu numar normal de cromozomi, dar cu morfologie anor­mala (pseudodiploidie);

hepatosplenomegalie si adenomegalie importante;

celule blastice leucemice cu imunoglo­buline citoplasmatice.

Fara a lua in consideratie factorii de risc, probabilitatea de remisiune initiala a LLA este prezenta la peste 90% din subiecti. 50% din copiii bolnavi de leucemie acuta au un interval de 5 ani de supravietuire fara sem­ne de boala. O terapie agresiva este rezervata bolnavilor cu factori de risc agravanti, tinandu-se intotdeauna seama de riscurile acesteia si se poa­te efectua numai in unitati specializate. Pentru bolnavii cu LMA se raporteaza remisiuni intre 50 si 85%, esecul obtinerii acestora fiind legat de rezistenta la citostatice sau de decesul prin infectii sau hemoragii, in timpul perioadei de hipoplazie postterapeutica.

Clasificarea FAB nu s-a dovedit utila pentru predictia riscului de esec. Supravietuirea fara semne de boala pe termen lung este apreciata actual ca fiind prezenta la 20-40% din bolnavi. Transplantul de MO mareste procentul la 40-50%.

Diagnosticul diferential al LA se face cu:

mononucleoza infectioasa prin absenta anemiei si trombocitopeniei, absenta celule­lor leucemice in sange sau MO, pozitivarea reactiei la testul de aglutinare heterofila;

aplaziile medulare la care numai stu­diul MO si al leucoconcentratului de sange periferic poate furniza date suplimentare;

agranulocitoza si panmieloftizia necesi­ta o analiza atenta a modului de debut al bolii, a examenului clinic si a sangelui si/sau MO;

neuroblastomul, in care MO poate fi in­filtrata cu neuroblasti, ce se aseamana mor­fologic cu celulele leucemice;

reactiile leucemoide din cadrul unor in­festatii parazitare si stari alergice din cadrul unor infectii cronice, ca tuberculoza si luesul etc., din cadrul anemiei pseudoleucemice, a copiilor mici pluricarentati etc.;

starile preleucemice ce necesita studii aprofundate clinice, morfobiologice, genetice etc.

Tratament

Principii generale. Metoda de tratament principala a neopla­ziei hematopoetice este impusa de na­tura acesteia si consta in chimioterapia siste­mica (luandu-se in consideratie si ciclodepen­denta drogurilor utilizate. Citostaticele sunt alese dupa sensibilitatea diferitelor celule leu­cemice care se administreaza de obicei in combinatii (polichimioterapie) in mai multe etape: inductia, consolidarea inductiei, reinductia si intretinerea. Radiatiile pot fi utilizate ca adju­vant in tratarea acumularilor locale de celule leucemice. Interventia chirurgicala este rareo­ri indicata ca o modalitate initiala de trata­ment, dar poate fi folosita in tratamentul unor complicatii. Transplantul de MO de la un do­nor compatibil HLA este uneori indicat. Trans­plantul autolog (cu purificarea celulelor leucemice reziduale) este la ora actuala in studiu.

Obiectivele tratamentului in leucemia acuta constau in eradicarea populatiilor celulare leuce­mice si restaurarea hematopoezei normale.

La bolnavii cu leucemie cronica se reco­manda limitarea maririi clonei leucemice si mentinerea acestora in stare asimptomatica cat mai mult timp posibil. Exista studii recen­te asupra transplantului de MO in LMC in plus este necesara terapia ,,de suport" generala, descrisa mai jos.

Desi principiile de baza in tratamentul LLA si LMA sunt similare, detaliile administrarii citostaticelor, ritmul si tipul acestora difera.

Terapia de suport implica serviciile bancii de sange, farmaciei, laboratorului si de nursing.

Sangerarile, in general consecinta trombo­citopeniei, raspund de obicei la administrarea de masa trombocitara. In leucemia promielocitara acuta poate apare CID, datorita eliberarii de procoagulanti, de aceea in unele centre se prac­tica de rutina heparinizarea, in cursul terapiei initiale. Bolnavul neutropenic este febril si nece­sita administrarea de factor stimulator de colonii granulocitare si apoi a antibioticelor.

Anemia se corecteaza cu masa eritrocitara, cu exceptia situatiilor in care sunt prezente hemora­gii masive care necesita administrarea de sange integral, in vederea refacerii volumului sanguin. Bolnavii neutropenici cu septicemii cu germeni gram negativi vor primi initial transfuzii cu gra­nulocite. Pentru bolnavii leucemici supusi riscu­lui la infectii oportuniste si pe fondul imunosu­presiei indusa medicamentos, se recomanda ad­ministrarea de trimetoprim-sulfametoxazol, 5/25 mg/kgc/zi, timp de o luna, pentru prevenirea pneu­moniei cu Pneumocystis carinii. Diagnosticul infectiilor fungice este greu de stabilit, in unele situatii indicandu-se tratamentul empiric cu an­tifungice. In cazul confirmarii pneumoniei date de Pneumocystis carinii se impune TMP/SMX, 20/100 mg/kgc/zi, p.o., in 4 doze/zi sau parenteral.

La bolnavii cu liza rapida a celulelor leuce­mice, in urma terapiei initiale, pot apare anoma­lii biologice incluzand hiperuricemia, hiperfosfa­temia si hiperpotasemia. Daca se anticipeaza o liza rapida trebuie acordata o atentie deosebita hidratarii si alcalinizarii urinare, pentru a evita nefropatia data de acidul uric in exces. Hiperuri­cemia poate fi redusa prin administrarea de alu­purinol (inhibitor al xantin-oxidazei) inainte de inceperea chimioterapiei, pentru a reduce conver­sia xantinei in acid uric.

Tratamentul LLA: diferite protocoale subliniaza necesitatea introducerii precoce a regimului intensiv cu mai multe medica­mente. Remisia poate fi indusa prin adminis­trarea zilnica p.o. de prednison si saptama­nal vincristina i.v., (4 saptamani) cu adauga­rea unui al III-lea agent, fie Antraciclina, fie Asparaginase. Alte medicamente si com­binatii ce pot fi introduse la inceputul trata­mentului sunt: citarabina si etoposide, ciclo­fosfamida si doxorubicina. In unele protocoale methotrexatul se administreaza i.v. in doza intermediara la care se asociaza leucovorinul.

O localizare importanta a infiltrarii blasti­ce este meningele, tratamentul incluzand me­thotrexat intratecal si iradiere craniana sau methotrexat i.v. in doza intermediara. Profilaxia SNC se efectueaza de obicei dupa obtinerea in­ductiei remisiunii, dupa tratamentul inductor.

Cele mai multe protocoale includ terapia de intretinere si remisii succesive pentru mentinerea unei supresii continue a celulelor leucemice si reducerea numarului lor, pana la un punct echivalent cu vindecarea. Tratamen­tul dureaza de obicei 2½ pana la 3 ani. Unele protocoale mai intensive in fazele initiale se desfasoara pe o durata mai redusa in timp.

Pentru bolnavul aflat in remisie continua si completa pentru 2 ani, riscul recaderii dupa incetarea tratamentului este de aproximativ 20%, de obicei in decurs de un an. De aceea, cand tratamentul poate fi oprit, majoritatea bolnavilor sunt considerati vindecati.

Recaderea survine cel mai adesea la nive­lul MO, dar si la nivelul SNC sau al testiculelor. Recaderea MO este un eveniment obisnuit. Desi recaderile pot fi reinduse, la 80-90% din bolnavi, remisiunile succesive obtinute sunt mai scurte.

Transplantul de MO se va efectua la bol­navi, aflati in a doua remisiune, daca este dis­ponibil un donator HLA - compatibil.

Afectarea SNC poate fi prima manifestare a recaderii, chiar la cei care au primit o profi­laxie corecta pentru SNC. Tratamentul include injectii intratecale cu methotrexat (cu sau fara citarabina), de 1-2 ori pe saptamana, pana dis­par toate simptomele.

Recaderea testiculara poate fi evidentiata clinic prin cresterea dimensiunii si consistentei testiculare, nedureroase sau poate fi identifi­cata prin biopsie de rutina. Semnele clinice de interesare testiculara unilaterala constituie intotdeauna indicatie de biopsie a testiculului aparent sanatos. Tratamentul consta in iradie­re si terapie sistemica de reinductie.

Tratamentul LMA. Abordarea terapeutica initiala este identica cu cea din LLA Diferenta ma­jora consta in faptul ca LLA raspunde la o varietate mai larga de medicamente, dintre care unele nu sunt in special mielosupresive. In LMA tratamen­tul determina de obicei o mielosupresie accentua­ta, de aceea bolnavii de multe ori se agraveaza cli­nic inainte de ameliorare. Perioada de mielosupre­sie ce precede recuperarea medulara necesita o ingrijire de suport anticipativa si meticuloasa.

Protocoalele de baza pentru inductie in­clud citarabina administrata i.v. sau subcutanat, la 12 ore, timp de 5-7 zile, iar timp de 3 zile daunorubicina i.v. Unele protocoale utili­zeaza 6-tioguanina sau vincristina si predni­sonul, dar contributia lor nu este clara.

Dupa obtinerea remisiei, multe protocoale contin o faza de intensificare, cu aceeasi agenti sau cu altii. Profilaxia SNC nu se aplica de obi­cei, pentru ca nu s-a dovedit contributia acesteia in cresterea duratei remisiunii sau a supravietuirii. Nu s-a demonstrat rolul terapiei de intretinere in LMA. Localizarile extramedulare nu pro­duc de obicei recaderi.Transplantul de MO este recomandat bolna­vilor tineri cand exista donor HLA compatibil.