Principii generale ale farmacoterapiei antiepileptice

Principii generale ale farmacoterapiei antiepileptice

Diagnosticul dat din timp precum si   tratamentul cu un singur medicament (monoterapia), confera o mai buna sansa de a atinge controlul crizelor cu un risc minim de toxicitate. O varianta ar trebui sa fie determinarea cauzei epilepsiei cu speranta remedierii prin corectarea leziunii de natura fie structurala fie metabolica.

Eficacitatea combinata cu efectele adverse a unui medicament administrat va determina ce medicament este optim administrarii. Pentru o alegere initiala a medicamentului trebuie sa se tina cont de forma clinica de boala si de traseele electroencefalografice ale bolnavului respectiv. Dintre mai multe medicamente cunoscute ca active in forma clinica ce urmeaza a fi tratata se va alege cel mai activ pentru pacientul in cauza. Trebuie sa se tina cont de orarul crizelor si se va respecta cu strictete regularitatea administrarii medicamentului sau medicamentelor.

Prima problema care apare este daca si cand trebuie sa se initieze un tratament anticonvulsivant. Nu intodeauna este necesara intierea unui astfel de tratament de exemplu la un tanar care a suferit o criza tonico-clonico izolata in conditiile in care nu are un istoric familial de epilepsie si care are un examen normal neurologic, un EEG normal, nu se impune inceperea tratamentului. Dimpotriva un atac epileptic la un individ cu istoric familial de epilepsie, cu un EEG anormal, acesta poseda un risc crescut de recurenta 60%, conditii care favorizeaza inceperea tratamentului.

Administrarea medicatiei pe parcursul tratamentului anticonvulsivant cu cateva exceptii cum ar fi status epilepticus este de preferat sa fie una monoterapica.

Doza se stabileste individual pentru fiecare pacient prin tatonare. Pentru a limita efectele toxice, tratamentul este inceput cu doze mici, care se cresc gradat pentru controlul crizelor, ajungadu-se la doza de intretinere in 2-4 saptamini. Ritmul administrarii este dependent de timpul de injumatatire astfel incat sa se asigure, pe cat posibil, concentratii terapeutice pentru o parte cat mai mare din nictemer.

Determinarea concentratiilor plasmatice efectuata sistematic a aratat ca circa 95% din pacientii echilibrati clinic au concentratii plasmatice apropiate, desi dozele administrate sunt diferite de la un bolnav la altul. Fenomenele clinice de supradozare sunt insotite frecvent de concentratii plasmatice care depasesc limitele maxime recomandate. Sansa ca un singur medicament care la doza tolerata sa controleze complet crizele este aproximativ 50%.

Determinarea concetratiilor plasmatice ale anticonvulsivantelor se face de obicei numai daca nu se obtine un efect terapeutic corespunzator cu doze terapeutice medii. Se incearca identificarea unor particularitati farmacocinetice la bolnavul repectiv. Prezenta unor concentratii plasmatice scazute la un bolnav la care s-au recomadat doze terapeutice medii, se poate datora fie unor interactiuni cu alte medicamente, fie unor afectiuni digestive. Se impune corectarea posologiei pentru cresterea eficentei tratamentului.

In cazul in care crizele se produc in ciuda nivelului plasmatic optim atins de medicament, atunci medicul trebuie sa evalueze si alti facori cum ar fi: privarea de somn, o boala febrila, administarea concomitenta cu alte medicamente cu un continut ridicat de cafeina sau care scad pragul convulsivant. Daca se dovedeste ca pacientul nu prezinta nici unul din factorii enumerati si crizele persista atunci se ia in considerare schimbarea medicamentului. Daca nu sunt efecte adverse grave, la intreruperea tratamentului doza trebuie intodeauna redusa treptat, pentru a reduce riscul de recurenta a crizei. In cazul crizelor partiale la adulti diversitatea medicamentelor permite alegerea unui medicament secundar care sa actioneze printr-un mecanism distinct.

In eventualitatea in care terapia cu un medicament secundar este inadecvata, multi medici recurg la tratamentul cu 2 medicamente simultan. Aceasta alegere nu trebuie sa se faca usor deoarece majoritatea pacientilor obtin controlul crizelor cu efecte adverse putine atunci cand iau un singur medicament. Cu toate ca se administreaza chiar si 2 medicamente sansele ca pacientul sa detina controlul total asupra crizelor sunt mici, doar 3% dintre pacienti avand sanse de reusita. Se pare ca o decizie inteleapta este utilizarea a 2 medicamente care actioneaza prin mecanisme diferite unul care sa promoveze inactivarea canalelor de Na⁺ si unul care sa imbunatateasca metabolismul neuromediatorului inhibitor al sistemului nervos central GABA. Alte probleme care trebuiesc urmarite sunt efectele adverse si eventualele interactiuni intre medicamente, deoarece multe dintre ele sunt inductoare ale enzimelor hepatice si influenteaza metabolizarea altor medicamente.

Esential pentru un control optim al crizelor este sa se realizeze o diagrama prin care sa fie urmarita evolutia bolnavului pe parcursul tratamentului. Vizitele frecvente la medic sunt necesare deoarece pot surveni modificari hematologice, hepatice si alte efecte adverse care impun schimbarea medicatiei. Pe parcursul unui tratament indelungat sunt recomandate examinarile neurologice, precum și efuctuarea periodica de electroencefalograme. Cea mai importanta regula pentru ca tratamentul sa fie eficent este respectarea regularitatii medicatiei, de vreme ce nerespectarea ei este cea mai frecventa cauza de esec a tratamentului cu anticonvulsivante.

Durata tratamentului: odata initiat tratamentul cu medicamente anticonvulsivante acesta va dura cel putin 2 ani. Micsorarea dozelor administrate se va face numai in cazurile cand pacientul tratat nu mai prezinta crize timp de 1-2 ani sau daca apar efecte adverse, care impun inlocuirea medicamentului. In acest caz inlocuirea se face progresiv. Exista 2 categorii de pacienti: cei care prezinta factori de risc crescut de repetare a crizei si cei cu factori scazuti. Printre facorii cu grad mare de risc putem enumera: EEG anormal, anomalii la examenul neurologic, un istoric al bolnavului ce cuprinde crize frecvente, o leziune structurala cunoscuta, crize refractare la o parte din tratamentul medicamentos.

Factorii cu risc scazut sunt: pacientii cu epilepsie idiopatica, EEG normal, debutul convulsiilor in copilarie, convulsii usor de controlat prin tratamentul medicamentos cu un singur medicament. Riscul de repetare al crizelor este de 25% la pacientii cu risc scazut si de 50% la pacientii cu risc crescut. In mod obisnuit 80% din crize au loc in termen de 4 luni de la incetarea tratamentului. Inainte de a alege sistarea tratamentului medical si pacientul trebuie sa cantareasca bine avantajele si dezavantajele unei astfel de decizii tinandu-se cont de costul tratamentului, eventualele efecte adverse, respectiv pierderea privilegiului de a conduce autovehicule daca in urma intreruperii tratamentului crizele reapar.

Crizele simple si partiale tonicoclonice generalizate

S-au urmarit eficacitatea si reactiile adverse a 3 substante active adresate acestor tip de crize : carbamazepina, fenobarbial, fenitoina.

Carbamazepina si fenitoina au fost cele mai eficente de-a lungul medicatiei monoterapice pentru crizele partiale si tonico-clonice, alegerea dintre carbamazepina si fenitoina urmandu-se a se face in functie de efectele adverse care apar in cazul fiecarei substante.

Descresterea libiodoului, impotenta au fost efecte aparute la toate cele 3 substante carbamazepina 13%, fenobarbital 16% si fenitoina 11%. Studiul comparativ intre carbamazepina si valproat au relevat ca carbamazepina confera un control mai bun asupra crizelor partiale complexe.

In general datele au demonstrat ca fenitoina si carbamazepina sunt de preferat pentru tratarea convulsiilor partiale insa si fenobarbitalul si acidul valproic sunt eficace si pot reprezenta o soluție viabila.

Controlul crizelor secundare nu a fost in mod semnificativ diferit cu carbamazepina, fenobarbital sau fenitoina. Acidul valproic a fost eficent la fel de mult ca si carbamazepina. Din moment ce crizele secundare coexita cu crizele partiale datele ne indica ca primele substante administrate in aceasta situatie erau carbamazepina si fenitoina.

In prezent atunci cand un pacient manifesta pentru prima data crize partiale tonico-clonice se pune problema cu ce medicament sa se inceapa tratamentul unul bazat pe o substanta activa descoperita inainte de 1990 cum este fenobarbitalul, fenitona, carbamazepina, sau pe baza unei substante descoperita recent. La inceput pentru pacient e posibil sa nu constituie o problema intrucat 50% pot controla crizele cu un singur medicament indiferent ca este bazat pe substante noi sau pe substante descoperite inainte 1990. Problema care apare este ca pe parcursul tratamentului indelungat cu substante precum fenitona, carbamazepina sau fenobarbital pot aparea efecte hepatice si complicatii in utilizarea a altor medicamente: contraceptive orale, warfarina. Aceste anticonvulsivante influenteaza metabolismul acestora si nu numai. Pot sa mai apara carente in vitamina D, modificari in densitatea oaselor etc. Prin contrast majoritatea medicamentelor bazate pe substante noi nu interfera atat de mult cu alte medicamente asociate, deoarece nu influenteaza atat de mult activitatea enzimelor hepatice. Totusi recomandarea lor este mai limitata pentru ca necesita costuri mai ridicate si nu in ultimul rand nu au experienta clinica celor mentionate mai sus.

Convulsiile febrile sunt prezente la 2-4% dintre copii care au suferit de o boala febrila. O parte din ei 25-30% vor avea o alta convulsie febrila si doar 2-3% vor deveni epileptici in urmatorii ani. Exsita factori de risc care predispun anumiti indivizi la aceasta afectiune.

Preexistenta unei modificari neurologice, un istoric in familie care sa fi suferit de epilepsie, o convulsie care sa fi tinut mai mult de 15 minute sau a fost urmata de o criza secundara in aceeasi zi. Daca acesti factori de risc sunt prezenti sansele de a dezvolta epilepsie sunt de aproximativ 10%. Grijile medicilor de a dezvolta epilepsie cu alte afectiuni neurologice au condus medicii sa prescrie medicamente profilactic dupa ce a avut loc o convulsie febrila. Incertitudinile cu privire la eficacitatea fenobarbitalului adminstrat profilactic precum si efectele sale adverse dezvoltate de acesta contravin utilizarii profilactice pe un timp indelungat. Pentru copii cu risc crescut de a dezvolta crize recurente si convulsii febrile li se poate adminstra rectal diazepam pentru a preveni aparitia crizelor si a se evita astfel efectele unui tratament cronic.

Crizele la sugari si copii mici. Spasmele infantile si hipsaritmie care sunt refractare la anticonulsivante utlizate de obicei, glucorticoizii si corticotropina.

Sindromul Lennox-Gastaut este un sindrom sever care de obicei incepe in copilarie si este caraterizat de multiple tipuri de criza. S-a administrat lamotriginul alaturi de alte medicamente anticonvulsivante si s-a demonstrat eficenta si tolerabilitatea pentru aceasta forma de epilepsie. Felbamatii au fost de asemenea eficenti pentru acest tip de crize dar prezenta  ocazinonala a anemiei aplastice a limitat utilizarea lor. Topiramatul s-a dovedit a fi de asemenea eficent in acest sindrom.

Statusul epilepticus

Reprezinta o urgenta medicala neurologica care are o mortalitate de 20% la adulti. Scopul tratamentului este de diminuare rapida a activitatii electrice din timpul crizei. Cu cat episodul dureaza mai mult si este netratat cu atat este mai dificil de controlat si riscul aparitiei unor leziuni neurologice permanente este mai mare. In gestionarea unei asemenea situatii trebuie luate in calcul posibilele efecte date de medicamente, trebuie monitorizata respiratia si daca este cazul aceasta se poate asista temporar. De asmenea trebuie monitorizata tensiunea intrucat dozele mari pot determina aparitia hipotensiunii și depresia respiratorie. Toate mdicamentele se administreaza exclusiv intravenos, fiind nexesara urmarirea parametrilor descrisi mai sus deoarece administrate prea rapid sau in cantitate prea mare poate produce decesul bolnavului. Au fost cercetate 4 substante diazepam urmat de fenitoina, lorazepam, fenobarbital si fenitoina singure.

Studiile au aratat ca au efecte similare cu o rata de success de 44-65%, doar lorazepamul admisnistrat singur a fost semnificativ mai bun decat fenitoina adimistrata singura. Efecte adverse semnificative si recurente nu au fost identificate ca urmare admistrarii acestor substante.

Terapia anticonvulsivanta si sarcina.

Utilizarea de medicamente anticonvulsivante implica diverse probleme de sanatate deosebit de importante in cazul gravidelor. Aceste probleme se produc de obicei fie datorita interactiunilor cu anticonceptionalele orale fie datorita efectelor teratogene. O explicatie a esecului contraceptivelor pe durata tratamentului cu anticonceptionale ar fi cresterea metabolismului acestora cauzat de enzimele hepatice induse de anumite substante anticonvulsivante.

Datele epidemiologice au dovedit ca medicamentele ce contin fenitoina, carbamazepina, acid valproic, sunt teratogene. Nou-nascutii cu mame epileptice risca sa sufere malformatii congenitale (4-8% dintre nou nascuti) comparativ cu cei a caror mame nu urmeaza un tratament (2-4%). Aceste malformatii includ afectiuni ale inimii, ale aparatuli urinar etc.

O varianta pentru o femeie cu epilepsie care doreste sa devina insarcinata ar fi fie sa intrerupa treptat tratamentul, fie un tratament monoteraputic in care sa fie urmarita constant concentratia plasmatica. Politerapia pe parcursul sarcinii este de evitat. Se recomanda un supliment de acid folic 0,4 mg/zi femeilor fertile pentru a reduce riscul complicatiilor congenitale in special femeilor ce urmeaza o medicatie anticonvulsivanta.

Medicamentele care produc inducție enzimatica au fost asociate cu deficenta de vitamina K cu hemoragii intracerebrale la nou nascutii mamelor care au luat astfel de medicamente. Se recomanda un tratament profilactic cu vitamina K ₁ 10 /mg zi in timpul ultimei luni de gestatie.

Concluzii

Medicatia anticonvulsivanta se face strict individual si este initiata numai dupa ce medicul are dovezi sigure (electroencefalograma anormala, un istoric in familie cu epilepsie) ca pacientul in cauza este predispus sa aiba o noua criza. Astfel dupa ce a fost diagnosticat cu epilepsie este important sa fie identificata tipul de criza deoarece ar restrange la un nr mai mic substantele anticonvulsivante din care medicul trebuie sa aleaga.

Dozele se cresc treptat pana cand convulsiile sunt sub control sau pana la aparitia efectelor toxice. Daca totusi nu se poate obtine un control al crizelor prin monoterapie atunci intra in discutie schimbarea substantei anticonvulsivante sau asocierea cu o alta subtanta activa anticonvulsivanta.

Oprirea tratamentului nu se face brusc deoarece exista riscul foarte mare de revenire a convulsiilor, ci se face in timp sub monitorizarea atenta a medicului specialist prin diminuarea treptata a dozelor.

Dintre substantele prezentate mai sus putem evidentia subtante noi anticonvulsivante precum levecetiram, gabapentin, zonisamida, topiramat care din pacate nu au confirmat deocamdata ca reprezinta o solutie viabila pentru inlocuirea unor anticonvulsivante clasice precum fenobarbital, fenitoina sau cele existente de ceva vreme precum carbamazepina sau valproatul, intrucat costurile ridicate ce ar presupune un tratament cu un medicament recent descoperit, a limitat ca o parte din acestea sa fie utilizate doar la nivel experimental. Astfel nu s-a facut un studiu comparativ intre subtantele anticonvulsivante mai vechi si substantele noi descoperite care sa arate care sunt mai eficiente pentru pacient. Aceasta precum si prezenta de scurta durata a unora subtante pe piata farmaceutica comparativ cu substantele vechi determina medicii specialisti sa mearga in continuare pe medicamentele mai vechi in ciuda faptului ca pot provoca mai multe reactii adverse si mai grave decat substantele noi descoperite.

Dintre substantele anticonvulsivante aflate de mai mult timp in recomandarile medicilor nu au fost observate diferente majore asupra efectului terapeutic ci doar referitor la reactii adverse, costuri si toleranta pacientului. Daca se face o paralela intre carbamazepina si acid valproic se poate constata ca au eficacitate egala in cazul convulsiilor cu generalizare secundara, insa carbamazepina este superioara in cazul crizelor partiale complexe.

Carbamazepina se recomanda in cazul crizelor partiale si cu generalizare secundara in timp ce acidul valproic se poate administra la pacientii care prezinta mai multe tipuri de convulsii convulsii mioclonice, convulsii de tip absent, convulsii tonico-clonice.

Un tratament pe timp indelungat cu fenitoina sau fenobarbital poate sa impiedice dezvoltarea normala osoasa datorita scaderii nivelurilor serice al calciului si 25-hidroxicalciferolului. Preventiv se recomanda administrarea de vitamina D 10000 UI pe saptamana tuturor copiilor ce sunt tratati cu anticonvulsivante.

Pe parcursul medicatiei cu fenobarbital sau cu benzodiazepine in momentul intreruperii tratamentului se va tine cont de faptul ca aceste subtante prezinta un risc crescut de reaparitie a crizelor - efect de rebound.

Studiul in amanunt al acestei afectiuni precum si progresul medicinii ne insufla speranta ca intr-un viitor nu foarte indepartat vor fi descoperite substante capabile sa controleze in totalitate crizele si cu un numar redus de reactii adverse astfel incat sa asigure o viata normala pacientului.