DIABETUL ZAHARAT SI PATOLOGIA AUTOIMUNA TIROIDIANA

Diabetul zaharat si patologia autoimuna tiroidiana

Summary

Diabetes mellitus and autoimmune thyroid diseases

We analyzed the incidence of thyroid dysfunction in a cohort of 89 patients with diabetes mellitus. The patient underwent measurement of thyroid function tests (Thyroid-stimulating hormone - TSH and thyroid peroxidase (TPO) antibodies). This study confirms the association between autoimmune thyroid dysfunction and autoimmune diabetes.

Rezumat

A fost studiat un lot de 89 pacienti cu diabet zaharat primar depistat in scopul de a depista disfunctia tiroidiana. La toti pacientii inclusi in studiu au fost efectuate teste care apreciaza functia glandei tiroide (hormonul tireotrop TSH si anticorpii impotriva tireoperoxidazei - AntiTPO). In studiul present a fost confirmata asocierea mai frecventa a patologiei autoimune tiroidiene cu diabetul zaharat de geneza autoimuna.

Actualitatea studiului

Diabetul zaharat la maturi, este reprezentat de o grupa eterogena de dereglari ale metabolismului glucidic [4,16].

Se considera ca in 80% cazuri la persoanele mature se dezvolta diabetul de tip 2 (cauzat de insulinorezistenta si/sau dereglarea secretiei insulinei), iar in 20% diabetul de tip 1 (de origine autoimuna). Studiile efectuate pe parcursul ultimelor decenii, cu utilizarea metodelor de investigatie de ultima ora, au demonstrat ca, diabetul de tip 1 se intalneste considerabil mai frecvent [16]. Diabetul autoimun, de obicei, se dezvolta in copilarie sau adolescenta, dar poate debuta chiar si in decada a 8 - 9 a vetii [10].

In ultimele decenii aspectele patogenice ale diabetului zaharat sunt cercetate tot mai frecvent. Astfel, in anii '80 odata cu descrierea anticorpilor impotriva diverselor structuri pancreatice, care sunt considerati marcheri ai procesului autoimun [12], a fost presupusa o forma noua a diabetului autoimun la maturi.

In afara de debutul "clasic" al diabetului de tip 1 (debut acut), caracteristic pentru copii si adolescenti, la maturi este posibila si instaurarea lenta a insuficientei insulinice absolute, secretia reziduala a insulinei fiind pastrata timp indelungat. In asemenea cazuri, constatam un debut clinic similar cu cel al diabetului de tip 2, adica evolutie treptata, insidioasa.

Pentru diabetul autoimun cu evolutie lenta la maturi (Latent Autoimmune Diabetes in Adults - LADA) sunt caracteristice urmatoarele semne clinice: debutul maladiei se manifesta, de obicei, dupa varsta de 30 ani; simptomele clinice sunt similare diabetului de tip 2 fara obezitate; initial este posibil un control metabolic satisfacator cu dieta si antidiabetice orale; instalarea insulinonecesitatii peste cca. 1-3 ani de la debut; prezenta marcherilor imunologici ai diabetului de tip 1 (nivel redus al C-peptidului, autoanticorpi catre antigenii celulelor β catre ICA si/sau catre GAD) [4,16]. Secretia suficienta de insulina si lipsa in debut a cetoacidozei sunt cauzele cele mai frecvente de diagnosticare eronata a diabetului de tip 2. Datele de statistica denota o frecventa de 10% a acestui tip de diabet in tarile Europene [4].

La pacientii care sufera de diabet zaharat autoimun se determina si anticorpi catre un sir de alti antigeni cum ar fi: catre tireoglobulina la 45,4% din pacienti vis-a-vis de grupul de control 0%, catre tireoperoxidaza la 6-9,5% (2%), catre factorul Castl la 4% (0,3%), celulele gastrice (parietale) - 19% (9%), catre cortexul suprarenal - 2% (0%), impotriva tubulinei - 46% (0), impotriva actinei - 12% (0%) [1,2,6,9]. Diabetul autoimun foarte frecvent este asociat cu alte patologii autoimune, cel mai frecvent se intalneste asocierea cu patologia autoimuna tiroidiana [8, 11, 13], boala celiaca si boala Addison [2, 6, 9]. Patologia tiroidiana autoimuna (PTA) boala celiaca si boala Addison sunt caracterizate prin prezenta autoanticorpilor respectivi: anticorpi catre tireoperoxidaza (AntiTPO) si anticorpi catre tireoglobulin (AntiTG) in PTA; anticorpi catre transglutaminaza tisulara (AntiTTG) si anticorpi endomiziali (EMAs) in boala celiaca si anticorpi catre 21-hidroxilaza (21-OHAb) in boala Addison [9].

Patologia tiroidiana de geneza autoimuna (PTA) are o prevalenta semnificativa in populatia generala, se intalneste mai frecvent la femei si la persoanele in varsta [15]. Dupa datele Vudu L. (2004) tiroidita autoimuna se intalneste la 10 - 15% din polpulatia generala [14]. PTA (maladia Graves si tiroidita Hashimoto asociate ci hiper- sau hipofunctie) si diabetul zaharat de tip 1 frecvent se pot depista la acelasi individ La diabetici distributia dupa sex, si varsta este similara cu populatia generala, insa prevalenta acestora, este mai inalta si depinde de durata diabetului [7, 8, 11, 13].

Tiroidita autoimuna (TA) Hashimoto cel mai frecvent se asociaza cu diabetul autoimun. Prevalenta TA la diabetici variaza intre 8 si 50% in dependenta de varsta, sex si apartenenta etnica. Asocierea diabetului autoimun cu TA este profund studiata si este in corelare cu expresia AntiTPO si AntiTG [3, 5, 11]. Persoanele cu autoanticorpi tiroidieni pozitivi pot fi asimptomatici mai mult timp, manifestarea patologiei tiroidiene poate surveni doar peste cativa ani. Mai multi savanti [3, 8, 12, 15] recomanda efectuarea screeningului patologiei tiroidine la pacientii cu diabet de tip 1, prin determinarea prezentei AntiTPO si AntiTG.  

In cazul diagnosticarii diabetului autoimun este necesar de a lua in considerare ca, la pacienti pot fi prezenti si anticorpi catre alte tesuturi si organe. Cel mai frecvent se determina asocierea patologiei autoimune tiroidiene. Screeningul TSH, AntiTPO si Anti TG este important pentru depistarea precoce a disfunctiei tiroidiene la pacientii cu diabet autoimun.

Scopul studiului

Evaluarea AntiTPO si TSH la pacientii cu diabet zaharat primar depistat, pentru a diagnostica din start procesele autoimune si disfunctiile tiroidiene.

Material si metode

Pentru realizarea obiectivelor propuse, a fost selectat un lot de 109 persoane, inclusiv 89 pacienti cu diabet zaharat primar depistat, ce au solicitat asistenta endocrinologica specializata si 20 persoane sanatoase, la care pe langa examenul clinic si paraclinic obisnuit s-au efectuat investigatii speciale, cum sunt determinarea nivelului plasmatic al C-peptidului, aprecierea HbA1c precum si determinarea anticorpilor ICA si GAD. Studiul s-a desfasurat in baza IMSP Spitalul Clinic Republican mun. Chisinau (USMF "Nicolae Testemitanu", Catedra de Endocrinologie, Clinica Endocrinologie) in perioada anilor 2004 - 2007.

Lotul de studiu a fost divizat initial in 3 grupe, tinand cont de simptomele clinice (majore sau minore ale diabetului), nivelul de glicemie si prezenta/absenta cetonuriei depistate la prima adresare la endocrinolog. Din pacientii investigati primar au fost selectati 22 cu diabet de tip 1, varsta lor medie era de 39,82 ± 1,15 ani. Grupul II de studiu l-au format 67 pacienti cu diabet de tip 2 stabilit initial, (varsta medie - 41,4 ± 1,55 ani). Grupul de control l-au reprezentat 20 persoane sanatoase, care nu prezentau simptome de diabet, indicii metabolismului glucidic fiind in limitele normei fiziologice. Varsta medie a bolnavilor lotului martor a fost 38,3 ± 1,28 ani.

Urmatorul pas in evaluarea tipului de diabet a fost determinarea prezentei/absentei anticorpilor specifici ICA (islet cell antibody), GAD (anticorpi impotriva glutamatdecarboxilazei) - indici imunologici importanti, care confirma/exclud prezenta procesului de distructie autoimuna a celulelor β insulare. Pentru a realiza obiectivele studiului, grupul II a fost divizat in 2 subgrupuri A) pacienti cu ICA si GAD - pozitivi - considerat diabet LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults), o forma a diabetului autoimun cu evolutie lenta si clinc similara cu diabetul de tip 2; B) pacienti cu ICA si GAD - negativi, care au reprezentat diabetul de tip 2.

Prezenta ICA si GAD la pacientii cu diabet de tip 1 si la 17 pacienti cu diagnosticul primar de diabet de tip 2 (ulterior considerati LADA), a permis sa suspectam un diabet de geneza autoimuna.

Pentru a argumenta/exclude modificarile functionale ale tiroidei la pacientii din studiul prezent a fost cercetata prezenta anticorpilor antiperoxidaza (AntiTPO) - marcher al procesului autoimun tiroidian. Suplimentar, pentru a evalua starea functionala a glandei tiroide s-a determinat nivelul hormonului tireotrop (TSH).

Rezultate

La toti pacientii din grupul de control nivelul plasmatic al TSH, precum si titrul AntiTPO au avut valori normale, cu exceptia unei persoane de sex femenin, cu vitiligo (5%), la care titrul de AntiTPO era majorat.

Dintre toti pacientii cu diabet de tip 1, doar la 2 paciente (9,1%) titrul de AntiTPO a fost pozitiv. Aceste paciente in antecedente au mentionat prezenta patologiei tiroidiene: 1 pacienta cu gusa difuza toxica care a precedat debutul diabetului si una cu hipotiroidie subclinica pe fondal de tiroidita autoimuna, diagnosticata ocazional in momentul investigaririi complexe a debutului diabetului zaharat. Restul persoanelor din acest grup de studiu au avut valori normale ale TSH si anticorpii catre tiroperoxidaza lipseau.

In rezultatul investigatiilor cu referinta la prezenta/absenta AntiTPO si evaluarii nivelul plasmatic al TSH-ului, la 5 dintre bolnavii cu LADA (2 barbati si 3 femei ) au fost depistate titre semnificative ale AntiTPO in debutul diabetului zaharat. Persoanele la care a fost determinata prezenta AntiTPO, dupa nivelul de TSH plasmatic prezentau in 20% cazuri hipotiroidie grava, in 40% cazuri - hipotiroidie subclinica si la 40% dintre pacienti valorile TSH-ului corespundeau normei fiziologice.

Dintre pacientii cu LADA si AntiTPO prezenti, doua paciente au relatat despre supunerea tratamentului chirurgical privind gusa nodulara si gusa difuza toxica. Pacienta cu gusa difuza toxica a fost operata cu 10 ani mai devreme de debutul diabetului. Cu 2 ani inainte de depistarea indicilor crescuti ai glicemiei a fost diagnosticata hipotiroidia grava. La momentul investigatiilor a prezentat cifre majorate ale TSH (47,1mlu/ml) si titre inalte de AntiTPO. Pentru normalizarea functiei tiroidiene a fost administrat tratament de substitutie cu hormoni tiroidieni (L-Thyroxin). Pacienta cu gusa nodulara (diagnostic concomitent - astm brontic) tratata chirurgical, mentioneaza cresterea cifrelor glicemiei in scurt timp dupa interventia chirurgicala. La momentul includerii in studiu pacienta avea hipotiroidie subclinica, confirmata prin TSH crescut si prezenta titrelor semnificative ale AntiTPO.

Figura 1. Frecventa prezentei AntiTPO la pacientii din diferite grupe de studiu

Nota: P_0-I >0,05,  P_0-II<0,01, P_0-III>0,05, P_I-II <0,05, P_I-III>0,05, P_II-III<0,05.

Pacientii cu LADA au fost in observatie clinica prospectiva cu evaluarea repetata a TSH-ului si a AntiTPO (pentru a estima functia glandei tiroide). La interval de 9 luni din momentul initierii evaluarilor, in subgrupul respectiv a fost depistata inca o pacienta cu titre majorate ale AntiTPO, nivelul de TSH fiind normal. La o alta pacienta, care initial prezenta titre pozitive ale AntiTPO s-a constatat cresterea valorilor TSH-ului, nivelul caruia era caracteristic pentru hipotiroidie subclinica.

La 8% dintre pacientii cu diabet de tip 2 au fost depistate titre pozitive ale AntiTPO (figura 1). Toate persoanele erau de sex femenin, iar valorile TSH-ului la 3 paciente (6%) au fost normale si la 1 pacienta (2%) - caracteristice pentru hipotiroidia subclinica.

Discutii

In baza studiului prezent toate persoanele au fost supuse examinarilor ce tin de evaluarea titrelor AntiTPO - drept marcheri ai distructiei autoimune tiroidiene si determinarii valorilor TSH - hormon hipofizar, care ne relateaza despre functia glandei tiroide.

La 11% dintre cei examinati au fost depistate titre pozitive ale AntiTPO, constatandu-se diferente in functie de sexul biologic - 16,7% (2) erau barbati si 83,3% (10) erau femei. Prezenta anticorpilor AntiTPO semnaleaza despre prezenta afectarii autoimune a glandei tiroide. Pacientii cu diabet zaharat au prezentat titre pozitive ale AntiTPO in 12,4% cazuri, iar persoanele sanatoase doar in 5% cazuri (P<0,01).

Diabetul zaharat de geneza autoimuna, reprezentat de diabetul de tip 1 si forma LADA, confirmat prin prezenta ICA si GAD, in 20,5% cazuri a fost asociat cu procesul autoimun tiroidian. La persoanele cu diabet de tip 2 prezenta AntiTPO a fost determinata la 8% dintre pacienti.

La pacientii cu diabet de tip 1 TA se determina destul de frecvent, in 20-40% cazuri [11,13], iar la 50 % din acestia se depisteaza si alterarea functiei tiroidiene. In studiul prezent la pacientii cu diabet de tip 1 primar depistat prezenta AntiTPO a fost determinata in 9,1% cazuri, asociata cu perturbari ale functiei glandei tiroide.

Tiroidita autoimuna in grupul cu diabet de tip 1 a fost determinata numai la sexul femenin. Howson J. (2007) a relatat ca, raportul femei-barbati este semnificativ crescut la pacientii cu AntiTPO-pozitivi (1,94:1) versus persoanele fara AntiTPO (0,94:1) din totalitatea pacientilor cu diabet de tip 1. Femeile cu diabet de tip 1 au o probabilitate mai mare pentru depistarea AntiTPO [7].

In studiul prezent la grupul cu forma LADA titre pozitive ale AntiTPO au fost determinate in 35,3% cazuri, dintre care - 40% erau barbati si 60% - femei. La pacientii cu diabet de tip 2 prezenta AntiTPO a fost determinata in 8% cazuri, toate fiind femei.

Cercetarile efectuate de Barker J. si colaboratorii [1] au evidentiat prezenta AntiTPO mai frecvent la femeile cu diabet - 58%, comparativ cu 43% la barbati. Acelasi studiu a demonstrat ca, la persoanele cu anticorpi ICA si GAD-pozitivi, in 31% cazuri sunt prezenti si AntiTPO, comparativ cu pacientii cu diabet "Ac-negativi" (11%).

In cazul diabetului autoimun prevalenta hipotiroidiei este de 12-24% la femei si de 6% la barbati, iar in cazul diabetului de tip 2 reprezinta doar 3 - 6%. Hipertiroidia a fost depistata la 1-2% dintre pacientii cu diabet [8,11].

La persoanele cu LADA in 20% cazuri a fost determinata o hipotiroidie manifesta, iar in 40% s-au diagnosticat hipotiroidia subclinica si la 40 % valorile TSH au fost in limitele normei fiziologice.

Studiul Chinez condus de Jin P. (2004) a determinat ca la persoanele cu LADA se determina AntiTPO (16,7%) mai frecvent ca la diabeticii de tip 2 (7,0%). Prezenta AntiTPO la persoanele cu diabet de tip 1 si cei cu LADA esra similara. Acelas studiu a determinat si corelarea intre titrele majorate ale GAD si frecventa inalta a prezentei AntiTPO la acesti bolnavi [8].

Cercetarile efectuate de Gonzalez G. si colab., (2007) au demonstrat ca prevalenta autoimunitatii tiroidiene si disfunctia tiroidiana este mai frecvent intalnita la adultii tineri cu diabet zaharat autoimun. AntiTPO la acesti pacienti, este cel mai sensibil marcher, care ar prezice dezvoltarea disfunctiei tiroidiene. Frecventa inalta a disfunctiei tiroidiene asociate cu diabetul autoimun justifica efectuarea screeningului la toti diabeticii [3].

Prezenta AntiTPO presupune si o alterare a functiei tiroidiene, depistate si in studiul nostru. Pacientii cu AntiTPO pozitivi mai frecvent dezvolta o dereglare a functiei tiroidiene comparativ cu persoanele AntiTPO negative, din care cauza este necesar screeningul AntiTPO si TSH la persoanele cu diabet pentru determinarea precoce a patologiei tiroidiene autoimune.

Concluzii

La persoanele cu diabet zaharat autoimun mai frecvent se asociaza patologia tiroidiana autoimuna.

Cel mai frecvent titre inalte ale AntiTPO determinandu-se la pacientii cu LADA (35,3%), versus bolnavii cu diabet de tip 1 (9,1%) si diabet de tip 2 (8%), diferentele manifestand semnificatie statistica, (P<0,05).

Se recomanda de efectuat screeningul patologiei tiroidiene, prin determinarea AntiTPO si TSH, la persoanele cu diabet zaharat, in special cel de geneza autoimuna, la momentul stabilirii diagnosticului, cat si in fiecare an dupa aceasta pentru depistarea precoce a sindromului autoimun poliglandular.

Bibliografie

Barker J., Yu L., Wang J., Miao D., Bao F., Hoffenberg E. et al. Autoantibody "subspecificity" in type 1 diabetes. Diabetes Care, 2005, vol 28, № 4, p. 850 - 855.

Glastras S., Craig M., Verge C., Chan A., Cusumano J. et al. The role of autoimmunity at diagnosis of type 1 diabetes in the development of thyroid and celiac diseas and microvascular complications. Diabetes Care, 2005, vol. 28, № 9, p. 2170-2175.

Gonzalez G., Capel I., Rodriguez-Espinosa J., Mauricio D., De Leiva A., Perey A. Thyroid Autoimmunity at onset of type 1 diabetes as a predictor of thyroid dysfunction. Diabetes Care, 2007, vol. 30, p. 1611-1612.

Groop L., Forsblom C., Lehtovirta M. Metabolic consequences of a family history of NIDDM (Bothnia study): evidence for sex-specific parental effects. Diabetes, 1996, vol. 45, p.1585-1593.

Hansen D., Bennedbaek F., Hoier-Madsen M et al. A prospective study of thyroid dysfunction, morphology and autoimmunity in young patients with type 1 diabetes. Eur J Endocrinol, 2003, vol. 148, p.245 - 251.

Hanukoglu A., Mizrachi A., Dalal I., Admoni O., Rakover Y., Bistritzer Z., Levine A., Somekh E., Lehmann D., Tuval M., Boaz M., Golander A. Extrapancreatic autoimmune manifestations in type 1 diabetes patients and their first-degree relatives: a multicenter study. Diabetes Care, 2003, vol. 26, p. 1235-1240.

Howson J., Dunger D., Nutland S., Stevens H., Wicker L., Todd J. A type 1 diabetes subgroup with a female bias is sharacterised by failure in tolerance to thyroid peroxidase at an early age and a strong association with the cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 gene. Diabetologia, 2007, vol. 50, p.741-746

Jin P., Zhou Z., Yang L., Yan X., Wang J., Zhang D., Huang G. Adult-onset latent autoimmune diabetes and autoimmune thyroid disease. Zhongua Nei Ke Za Zhi, 2004, vol. 43 (5), p. 363-367.

Kucera P., Novakova D., Behanova M., Novak J., et al. Gliadin, endomysial and thyroid antibodies in patients with latent autoimmune diabetes of adults (LADA). Clin Exp Immunol, 2003, vol. 133, p. 139-143.

Molbak A.G., Christau B., Marner. et al. Incidence of insulin-dependent diabetes mellitus in age groups over 30 years in Denmark. Dibet Med, 1994, vol. 11, p. 650-655.

Perros P., McCrimmon R., Frier B. Frequency of thyroid dysfunction in diabetic patients: value of annual screening. Diabet Med, 1995, vol. 12, p. 622-627.

Pihoker C., Gilliam L., Hampe C., Lernmark A. Autoantibodies in Diabetes. Diabetes, 2005, vol. 54, supplement 2, p. S53-s61.

Umpierrez G.E., Latif K. A., Murphy M. B., Lambeth H. C., Stentz F., Bush A., Kitabchi A. E. Thyroid dysfunction in patients with type 1 diabetes: a longitudinal study. Diabetes Care, 2003, vol. 26, p. 1181-1185.

Vudu L. Afectiunile autoimune ale glandei tiroide. Elaborare metodica, Chisinau, 2004.

Wang C., Crapo L. M. The epidemiology of thyroid disease and implications for screening. Endocrinol metab Clin North Am, 1997, vol 26, p. 189-218.

Zimmet P. The burden of type 2 diabetes: are we doing enough? Diabetes & Metabolism, 2003, vol. 29., supplement 6, p. 6s9-6s18.