ROLUL PROCESELOR IMUNOPATOGENICE IN CADRUL 'INFECTIEI DE FOCAR'

ROLUL PROCESELOR IMUNOPATOGENICE IN CADRUL 'INFECTIEI DE FOCAR'

Studiile recente de histoimunologie demonstreaza faptul ca focarul de infectie amigdaliana actioneaza asupra organismului printr-un mecanism alergic de autoagresiune. Patogenia tulburarilor induse de infectia de focar presupune dezechilibrarea unei balante existente intre prezenta si activitatea focarului si reactivitatea indeosebi imuna a organismului gazda.

Deci, pentru a fi cu adevarat patogen, focarul de infectie trebuie sa indeplineasca unele caracteristici definite drept conditii de patogenitate:

1) Situarea focarului in aria sau in contact direct cu tesuturi limfoide imunocompetente.

2) Delimitarea focarului infectios prin tesut de granulatie sau fibros, slab vascularizat, care limiteaza actiunea factorilor de aparare circulanta, dar permit un drenaj extrafocal partial, episodic.

3) Popularea focarului infectios cu germeni avand antigenicitate particulara.

4) Prezenta - in focar - a proceselor de degradare morfologica a germenilor si a celulelor implicate in contactul cu antigenele si prelucrarea lor.

5) Dezvoltarea reactiilor generale - inflamatorii si disimune - si confirmarea acestora (proteinele fazei acute de inflamatie, crioproteine, anticorpi nespecifici).

6) Corelatia clinica intre activarea focarului infectios si evolutia bolii "de fond' (puseele de activare - agravare)

7) Atenuarea evolutiei bolii "de fond' dupa eradicarea corecta a focarului.

Din punct de vedere histologic, elementul determinant al transformarii unei infectii oarecare in infectie de focar il constituie inchistarea cu lipsa posibilitatii de drenaj, transformarea ei intr-o infectie cronicizata si circumscrisa. Aceasta situatie favorizanta este oferita de insasi structura anatomica a amigdalei palatine.

Tesuturile din jurul criptelor amigdaliene, care sunt incarcate cu depozite patologice, reactioneaza formand o zona de aparare mecanica, alcatuita din tesut de granulatie, vase sanguine de neoformatie si leucocite. In acelasi timp insa, in aceasta regiune iau nastere si o serie de procese de aparare imunologica.

Derularea conflictului patologic are loc in functie de existenta unor anumiti factori, cum sunt: factorii genetici, factorii imunologici, hormonali, metabolici si de mediu.

● Factorii genetici: - existenta complexului major de histocompatibilitate conditioneaza o anumita toleranta imuna a organismului, terenul genetic predispozant pentru instalarea unei patologii de tip imun fiind reprezentat de haplotipurile: - HLA B8/DR3

- HLA B27

- HLA DR3, DR4.

De asemenea, un rol important il detine si "insuficienta' genetica a unor factori locali de aparare nespecifica, cum ar fi lizozimul sau interferonul.

● Factorii imunologici: - mecanismul principal este pierderea tolerantei la "self', care este rezultatul urmatoarelor defecte:

- evaziunea controlului asupra autoreactivitatii, prin ocolirea cailor de activare a limfocitelor self-reactive

- reactia incrucisata a unor idiotipuri celulare T si B self-reactive cu idiotipuri ale anticorpilor stimulati de o structura microbiana. Un mecanism important in patogenia infectiei de focar il constituie stimularea policlonala a celulelor B. Terenul genetic HLA /DR3 favorizeaza stimularea celulelor B care, direct (celule B CD5 - ly 1 B) sau indirect (plasmocite) secreta autoanticorpi (crioglobuline) in exces in conditiile pierderii tolerantei la "self'.

Aceasta stimulare este realizata sub influenta unor factori endogeni (interleukinele 1, 2, 4, diminuarea functiilor limfocitelor T supresoare si hiperfunctia limfocitelor T helper) sau exogeni (lipopolizaharidele bacteriene rezultate din distructia germenilor in focar, proteina A stafilococica, suprainfectarile cu mycoplasme sau virusi, enzime proteolitice).

In conditiile pierderii tolerantei la "self' este posibila secretia unor anticorpi prin stimulare cu antigene ale caror componente sunt identice sau foarte asemanatoare cu structurile proprii (anticorpi actionand "incrucisat'). Prin defect de imunoreglare se pot secreta anticorpi antiidiotipici sau anti-structuri autogenice idiotipice (indeosebi anti-lg G). S-a constatat, de asemenea, ca patologia autoimuna apare mai frecvent la cei cu deficit de Ig A sau la cei cu defecte ale structurilor complementului seric- mai ales absenta congenitala a fractiunilor C2 si C4.

● Factorii hormonali: - efectul hormonilor sexuali si al corticosteroizilor (precum si al vitaminei D) asupra mecanismelor imune nu este direct determinant, ci, mai degraba, modulator pentru un mecanism deja declansat.

● Factorii nutritionali sau metabolici; - dieta hipocalorica sau izocalorica cu lipide putine pare sa aiba rol in intarzierea declansarii sau in atenuarea evolutiei unor boli autoimune, iar hipomagniezemia s-a dovedit a fi un factor favorizant al infectiei de focar active.

● Factorii de mediu: - atat factorii fizici - traumatisme, iradiere, frig - cat si cei infectiosi - suprainfectarea cu bacterii, mycoplasme sau virusuri - faciliteaza depasirea barierelor din jurul focarului infectios si conduc la instalarea starii clinice definite ca "sindromul infectiei de focar active'.

Studiile de microscopie electronica efectuate pe amigdalele cu inflamatie cronica de tip infectios au dezvaluit in aceasta zona prezenta unor focare de necroza, localizate in spatiile dintre formatiunile foliculare limfoide. Aceste focare de necroza sunt alcatuite din foarte multe limfocite mari si plasmocite, care, dupa cum s-a demonstrat prin metoda imunofluorescentei, sintetizeaza activ imunoglobuline.

In zonele de necroza apar insa imunoglobuline si in absenta limfocitelor si plasmocitelor, ceea ce duce la concluzia ca, pe langa agresiunea locala celulara, exista si o agresiune umorala, ambele fiind angajate in procesul de autoagresiune si determinand fenomene imunologice de aparare.

In zonele de necroza pericriptica se evidentiaza si o actiune citotoxica cu participarea complementului.

Studii recente de imunocitochimie si citofluorometrie au adus noi date in ceea ce priveste organizarea limfoepiteliala a amigdalei palatine si modificarile survenite in cazul amigdalei cronice recurente. Astfel, Ruco si colab. au aratat ca structural, populatia leucocitara intraepiteliala este formata din : 

. 50% limfocite B CD20+  . 40% limfocite T CD4+/CD8 . 10% macrofage CD68+ si ca aproximativ 4% dintre leucocitele intraepiteliale sunt celule cu capacitati proliferative. In cadrul aceluiasi studiu s-a observat si ca infiltratia leucocitara este asociata cu exprimarea pe suprafata celulelor epiteliale a moleculelor de adeziune ICAM-1 si VCAM-1.

Kawaguchi si colab. (1996) au continuat cercetarile imunohistologice, concentrandu-se asupra celulelor gamma-delta T, pe care le-au identificat mai ales in ariile extrafoliculare si au observat o puternica tendinta de migrare a acestora spre epiteliul criptic in cazul amigdalelor cu infectie cronica recurenta.

Aceste celule gamma-delta T sunt activate de diferite antigene bacteriene (enterotoxinele stafilococice A si B) si produc o cantitate crescuta de citochine, incluzand IL-2, IL-4, IFN-Y, TNF-(3, IL-5, IL-6. asigurand astfel primul nivel de aparare imunitara ("first-layer' immunity).

In ceea ce priveste comparatia intre numarul celulelor gamma-delta T la nivelul amigdalelor pacientilor cu amigdalita cronica recurenta si cei cu hipertrofie amigdaliana idiopatica, Olafsson, Hellstrom si Hammarstrom (1998) au aratat ca acesta prezinta o crestere semnificativa in cazul primei categorii. Distributia acestor limfocite T la cele doua grupuri populationale este diferita doar la nivelul suprafetei epiteliului, structura celulara a ariilor foliculare si interfoliculare fiind similara. Mai mult, acesti cercetatori au sugerat ipoteza ca subpopulatia de celule gamma-delta T ar fi implicata - la cei cu amigdalita cronica - in reactiile imune din interiorul suprafetei epiteliale, in indepartarea agentilor patogeni bacterieni si in limitarea raspunsurilor inflamatorii la nivel tonsilar.

Un alt subiect controversat, care a suscitat interesul sustinatorilor il constituie rolul jucat de celulele polimorfonucleare (PMN) in procesele infectioase cronice ale amigdalei. In urma unui studiu realizat in Japonia s-a emis ipoteza ca infectiile streptococice frecvente si/ sau persistente pot reduce productia granulocitelor de radicali liberi de oxigen, ceea ce ar conduce la episoade recurente de amigdalita. In contrast cu aceasta ipoteza este ideea sugerata de De-Amici si colab. conform careia activarea polimorfonuclearelor - neutrofile si eozinofile - survine ca raspuns la amigdalita cronica. Pentru a demonstra aceasta, ei au masurat nivelele sanguine de mieloperoxidaza (MPO - enzima continuta in neutrofile si avand actiune toxica asupra multor microorganisme, printre care si bacteriile), proteina cationica eozinofilica - ECP si proteina X eozinofilica - EPX (enzime eliberate de eozinofilele activate, ca raspuns la diferiti stimuli inflamatori). Constatarea cresterii acestor nivele a confirmat ipoteza si, in plus, s-a constatat si o relatie direct proportionala intre gravitatea procesului infectios cronic amigdalian si gradul de activare a polimorfonuclearelor.

Repartitia imunoglobulinelor in diverse zone ale tesutului amigdalian depinde de starea de sanatate sau de infectie a acestui tesut. S-a stabilit ca in amigdalele normale se gasesc in special Ig A, in timp ce in marea majoritate a amigdalelor hipertrofiate se gasesc Ig G. in amigdala hipertrofica a copilului s-a observat prezenta Ig M si Ig de tip fetal, ce asigura o aparare antiinfectioasa deficitara, de aici rezultand tendinta la compensatia imunologica prin hipertrofie (Ricci).

In tesutul amigdalian sanatos, Ig A se gasesc in interstitiul criptelor si in partile superficiale ale foliculilor limfoizi, in timp ce in amigdalele hipertrofice infectate, Ig A se observa in corionul mucoasei malpighiene si, in cantitati scazute, intre foliculii limfoizi, in interiorul centrilor germinativi si in exsudatul din cripte.

Spre deosebire de Ig A, in tesutul amigdalian sanatos Ig G si Ig M se gasesc in cantitati mici, aproape de epiteliu. In tesutul amigdalian hipertrofic infectat, Ig G se localizeaza la periferia foliculilor limfoizi, intre corionul mucoasei malpighiene si epiteliu, in spatiul interfolicular si, in cantitate redusa, in centrii clari ai foliculilor limfoizi. Ig M sunt in general rare, in centrii clari ai foliculilor limfoizi si in zonele de eroziune superficiala a epiteliului. Koch si Brodsky (1995) au comparat, atat calitativ cat si cantitativ imunoglobulinele sintetizate in cazul infectiilor cronice cu Streptococcus pyogenes si cu Haemophilus influenzae tipul B si cu germeni comuni. Ei au observat ca Haemophilus influenzae produce cea mai mare crestere a nivelului de Ig G si IG M imn tesutul amigdalian, in timp ce germenii comuni determina sinteza unor cantitati scazute de Ig de acest tip. In ceea ce priveste Ig A, s-a constatat o crestere relativ egala in cazul infectiei cronice cu cele trei grupe de germeni.

Desi epiteliul de suprafata este foarte rezistent la agresiunea bacteriana, la nivelul lui existand mecanisme de aparare mecanica (secretia glandelor mucoase, seromucoase si salivare) si biochimica (asigurata de celulele imunocompetente), totusi, in unele cazuri, el se subtiaza si poate fi complet erodat, punand foliculii hiperplaziati si hipertrofiati (tesutul limfoid se remaniaza la agresiuni infectioase recidivante) in contact direct cu caile aerodigestive. In plus, criptele amigdaliene sunt supraincarcate de resturi alimentare, mucozitati leucocite moarte si bacterii. Faptul ca acest tesut limfoid remaniat este slab vascularizat face ca administrarea de antibiotice sa nu conduca la efectul scontat.

Este de remarcat faptul ca aceste modificari morfologice lipsesc la subiectii cu agammaglobulinemie congenitala. In evolutie, amigdala cronica infectata poate suferi reactii de metaplazie conjunctiva, care schimba structura primara a amigdalei, nereusind insa sa stinga complet procesul infiltrativ de autoagresiune. Acesta - desi poate diminua in mod apreciabil - se mentine si poate fi evidentiat chiar in cazul amigdalelor scleroatrofice cu proces avansat de metaplazie conjunctiva, traducandu-se prin mici zone necrotice care contin celule imunocompetente.

Pana in prezent nu a fost identificat un antigen specific in amigdalita cronica, dar manifestarile la distanta care insotesc suferinta cronica a amigdalei (tulburari cutanate, reumatismale, gastro-intestinale, cardiace etc.) sugereaza ca mecanismul de tip antigen-anticorp care produce aceste determinari poate fi comparat cu cel de autointretinere cunoscut in colagenoze. Astfel, s-a observat ca in poliartrita reumatoida se intalnesc infiltratii limfoplasmocitare foarte asemanatoare cu cele din amigdalita cronica.

Enzimele bacteriene din focarul amigdalian de infectie pot avea efect citotoxic. transformand unele structuri locale in autoantigene. Prin eliberarea continua la nivelul focarului amigdalian a acestor autoantigene, suferinta amigdaliana se va autointretine. Agresiunea se poate extinde in organism, unde antigenul determina reactii umorale sau tisulare cu caracter patologic.

Efectul la distanta al focarului de infectie se manifesta printr-un mecanism toxico-alergic de autoagresiune in care intervin anticorpi, limfocite, leucocite, macrofage.

Dupa Coombs (1979) reactiile organismului la agresiunea antigenului pot fi imediate, dramatice sau se pot produce mai lent (reactii de tip intarziat). La acestea din urma participarea limfocitului este o regula. in cazul focarului de infectie amigdaliana, reactiile de tip intarziat reprezinta modul de instalare a sensibilitatii.

Dintre cele cinci tipuri de reactii hiperergice cunoscute, in cadrul amigdalitei cronice si a determinarilor la distanta intervin urmatoarele trei:

● Reactia hiperergica de tip citotoxic - se caracterizeaza prin prezenta in sange a unor mase de molecule proteice asemanatoare cu Ig G sau Ig M. Acestea actioneaza ca anticorpi fata de unele formatiuni celulare non-self din sangele si umorile organismului.

Mecanismul de actiune al citotoxicitatii consta in activarea componen-telor complementului prin fenomenul de imunoaderenta, prin cresterea fagocitozei la nivelul agresiunii datorita interventiei celulelor K (celule care nu sunt sensibilizate pentru complexele imune, dar care sunt atrase de Ig G, indreptandu-se impreuna cu acestea spre celula tinta care trebuie distrusa). Efectele distructive sunt foarte mari atunci cand celula tinta este libera sau cand este vorba de un endoteliu vascular.

Acest mod de actiune se pare ca este specific pentru nefritele cu mecanism autoimun.

● Reactia mediata de complexe imunotoxice se caracterizeaza prin faptul ca antigenul este o substanta solubila care se gaseste in sange si in umori. El stimuleaza celulele imunitare, determinand aparitia unor anticorpi specifici (de tip crioglobuline), formind complexe antigen-anticorp toxice pentru organism. Aceste complexe activeaza complementul si au capacitatea de a se fixa in peretii capilarelor si arteriolelor, determinand necroze si distructii invers proportionale cu marimea moleculei lor.

● Reactia de tip intarziat se realizeaza cu ajutorul limfocitelor T. Ea necesita sensibilizarea prealabila a limfocitului T, proces care constituie prima faza a reactiei (faza de inductie). Odata sensibilizat, limfocitul T pastreaza memoria imunologica a acestei actiuni, astfel incat, la o noua agresiune a antigenului raspunde prin inducerea de fenomene de tip intarziat. Cand intensitatea agresiunii este slaba predomina rolul de aparare, cu distrugerea in final a antigenului, iar cand agresiunea este de intensitate mare si de lunga durata se produc efecte distructive asupra structurilor organismului. Martorul acestor antagonisme il reprezinta macrofagele, factorul de inhibare a migrarii macrofagelor (MIF) apreciind gradul de intensitate a sensibilizarii.

In concluzie, se pare ca secretia crioglobulinelor (imunoglobuline care precipita la 4°C) si capacitatea de formare a complexelor imune circulante reprezinta cheia explicarii mecanismelor imunopatogene ale maladiilor asociate focarelor infectioase.

Inflamatia imunopatogenica este astfel explicata pe calea: focar infectios activ - excitare policlonala a celulelor B - secretie de crioglobuline -formare de complexe imune circulante - activare de complement - autointretinere pe fond genetic.