SINDROMUL WOLFRAM (DIDMOAD): ASPECTE CLINICE

SINDROMUL WOLFRAM (DIDMOAD): ASPECTE CLINICE

Summary

Wolfram syndrome: a clinical analysis

Wolfram syndrome is a rare autosomal recessive condition that predisposes to the development of type 1 diabetes mellitus (DM), and optic atrophy (OA). Other clinical features can include diabetes insipidus (DI) and deafnes (D). When these are present the condition is often reffered to as DIDMOAD. We describe a case of DIDMOAD to highlight the difficult clinical management of this rare condition.

Rezumat

Sindromul Wolfram este o patologie rara cu transmisie autosomal-recesiva, ce predispune la dezvoltarea diabetului zaharat si atrofiei nervului optic. Diabetul insipid, precum si surditatea neurosenzoriala de asemenea pot fi componentele acestui sindrom. Prezenta acestor maladii la acelasi individ permite de a stabili diagnosticul de sindromul DIDMOAD. Prezentam cazul clinic al unui pacient cu sindrom DIDMOAD, cu scop de a evidentia dificultatile managementului clinic.

Introducere

Sindromul Wolfram este o maladie neurodegenerativa cu evolutie progresiva, care este caracterizata prin prezenta la acelasi individ a diabetului zaharat juvenil, insulindependent, de geneza non-autoimuna si atrofiei nervului optic [1,2,5].

Pentru prima data in 1938 D. J. Wolfram a descris patru cazuri de diabet zaharat si atrofia nervului optic. Mai tarziu au fost descrise si alte manifestari clinice, din care cauza Sindromul Wolfram frecvent este atribuit sindromului DIDMOAD. Termenul de sindrom DIDMOAD reprezinta acronimul nozologiilor de baza: diabet insipid, diabet zaharat, atrofia nervului optic si hipoacuzie (diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy and deafness). Manifestarile initiale ale acestui sindrom sunt tipice, dar nu intotdeauna permanente, astfel incat diabetul zaharat apare in mediu la varsta de 6 ani, urmat de regula de atrofia nervului optic la varsta de 11 ani [2]. In decada a doua a vietii la majoritatea pacientilor se dezvolta diabetul insipid si hipoacuzia. Este posibila asocierea mai putin frecventa a altor dereglari neurologice si endocrinologice, cum ar fi atonia vezicii urinare, ataxia, neuropatia periferica, hipogonadismul [2,4]. Este descrisa o incidenta inalta a depresiei si comportamentului psihotic la acesti pacienti [3]. Moartea la acesti pacienti survine prematur, cel mai frecvent cauzata de afectarea centrilor respiratori, fiind ca urmare a atrofiei trunchiului cerebral.

Prevalenta Sindromului Wolfram este estimata la 1/100000 in populatia Americii de Nord si 1/770000 in Marea Britanie [1, 5].

Originea genetica a sindromului Wolfram a fost descrisa pentru prima data in 1998. Studiile familiale presupun ca acest sindrom este o maladie genetic determinata, cu transmisie autosomal recesiva, cauzat de prezenta mutatiei in gena WFS 1, care este prezenta pe bratul scurt al cromosomului 4p16.1. Cercetarile de ultima ora presupun ca baza tuturor modificarilor acestui sindrom este disfunctia mitocondriala[2].

Scopul lucrarii

Cazul clinic prezinta interes prin faptul ca releva date despre o patologie endocrina rar intalnita si practic putin cunoscuta. Evolutia progresiva si stadiala a maladiei creaza dificultati de diagnostic.

Prezentare de caz clinic

Copilul V., nascut 29-III-2002, a fost internat in sectia Endocrinologie pediatrica a SCRC "Em.Cotaga" la 22-IV-2003, la varsta de 1 an si 1 luna. La internare prezenta plangeri la sete exagerata, poliurie pana la 3 l/zi, apetit scazut, capriciozitate.

Datele din istoricul bolii: primele simptome de imbolnavire( sete majorata, poliurie cu urina "lipicioasa") au fost remarcate cu 10 zile in urma dupa suportarea unei infectii respiratorii virale usoare. Initial a fost internat la spitalul din localitate, unde pentru prima data au fost depistate valori majorate ale glicemiei(17,0 mmol/l), fiind suspectat Diabet zaharat. Pentru investigatii suplimentare si tratament copilul este indreptat si se spitalizeaza in sectia specializata de Endocrinologie pediatrica.

Date din antecedente: copil nascut la termen, de la I sarcina cu m= 3950 g si t= 54 cm. A fost alimentat la san pana la varsta de 3 luni, apoi cu amestec pe baza de lapte de vaci, dupa care la copil apar primele simptome de alergie cutanata. In primul an s-a dezvoltat normal: adauga suficient in pondere, tine capul, sede si merge la timp. Boli infectioase n-a suportat.

Starea generala la momentul spitalizarii este grava, copilul fiind nelinistit, nervos. Se evidentiaza semne de deshidratare minore ( limba si tegumentele uscate, turgorul pastrat). Starea de nutritie este buna. Pe pielea fetei se remarca semne de diateza exudativa. Forma craniului este obisnuita, fontanelele- inchise, membrele- fara deformatii, coloana vertebrala- dreapta, tonusul muscular bun. Modificari din partea organelor de simt nu se observa ( urmareste obiectele in miscare, aude sunetele). Respiratia nazala este libera. Auscultativ in plamani murmur vezicular bilateral, fara raluri. Bataile cordului sunt ritmice, clare cu FCC= 120/min. Abdomenul este moale, nedureros la palpare, ficatul proemina cu 1- 1,5 cm sub nivelul rebordului costal, este moale. Glanda tiroida vizual si palpator nu se apreciaza marita, clinic semne de disfunctie lipsesc. Organele genitale externe de tip masculin, oformate corect, corespund varstei.

In baza datelor clinice si a celor din istoricul bolii s-a presupus diagnosticul prezumptiv de Diabet zaharat tip 1 primar depistat, decompensat.

Rezultatele investigatiilor de laborator si instrumentale

Hemograma: Hb 124g/l; Er 3,8x10¹²/l; IC 0,97; L 6,7x10⁹/l; nes 3%; seg 43%; eoz 1%; limf 48%; mon 5% VSH 4 mm/h.

Urograma: cantitatea 70 ml, incolora, transparenta, densitatea 1007, reactia acida, proteina abs, glucoza pozitiva, epiteliu plat 0-1 in c/v, leucocite unice, eritrocite abs.

Analiza biochimica a sangelui: ALT 35 Un(N<41), b lipoproteine 33 Un(<40), colesterol 3,4(<4,8), Na 142 mmol/l(130-156), K 4,5 mmol/l(3,5-5,3), Ca 2,23 mcmol/l(2,2-2,57), P 1,58 mcmol/l(<1,95).

Profilul glicemic : 18.00 - 26,3 mmol/l( s-au administrat 3 Un insulina Actrapid s/c), 22.00 - 8,1 mmol/l, 03.00 - 5,1 mmol/l, 07.00 - 21,5 mmol/l, 10.30 - 24,2 mmol/l, 13.00 - 9,5 mmol/l, 18.00 - 11,2 mmol/l, 21.30 - 12,7 mmol/l, 03.00 - 12,2 mmol/l ( insulina Actrapid 8.00 - 3 Un, 13.00- 3 Un, 18.00 - 3 Un, 21.30 - 2 Un). Glucozuria in 24 ore 37 g.

La a 6-a zi dupa spitalizare schema de tratament este suplimentata cu insulina Protofan 7Un/ 24 ore in asociere cu Ins Actrapid 8 Un/24 ore, glicemia fiind: 7.00- 6,0; 10.30- 11,9; 13.00- 8,7; 18.00- 12,7; 21.30- 13,3 mmol/l.

ECG: aritmie sinusala, fcc = 120-150/min.AEC verticala.

Ultrasonografia organelor interne: ficatul putin marit in dimensiuni, ecostructura parenchimului omogena. Semne de pancreatita reactiva. Sistemul colector al rinichiului stang putin dilatat, deformat.

R-grafia craniului in proiectie laterala: semne indirecte de hipertensiune intracraniana. Saua turceasca cu apertura deschisa, dorsul osteoporotic, conturul intern clar-net, dimensiuni 7,0x6,0 mm.

Oftalmolog: PNO pal-roza, marginile nete, vasele si retina cu aspect normal.

ORL: rinoscopia, orofaringoscopia, si otoscopia fara schimbari. Neurolog: Sindrom asteno-vegetativ.

Alergolog: Diateza alergica. Bronsita obstructiva recidivanta.

La pacient dupa administrarea insulinoterapiei a fost observata o tendinta de normalizare a glicemiei, insa se mentinea setea exagerata si poliuria pana la 3-5l /zi, care a impus efectuarea testului Zimnitki, pentru a exclude alta geneza a sindromului poliuro-polidipsic:

In baza datelor obtinute (densitate relativa a urinei joasa si diureza crescuta) se suspecta prezenta Diadetului insipid asociat cu Diabet zaharat, dupa care se initiaza tratament de proba cu Adiuretin 1picatura i/nazal dupa care densitatea urinara a crescut pana la 1025.

Diagnosticul clinic: Diabet zaharat tip 1, forma grava, decompensat. Diabet insipid. (Sindrom DIDMOAD incomplet). Diateza alergica. Bronsita obstructiva recidivanta. Sindrom asteno-vegetativ.

La pacient este prezent diabetul zaharat asociat cu diabet insipid, din care cauza se suspecta prezenta Sindromului DIDMOAD. Copilul se afla la evidenta de dispensar in sectia de Endocrinologie si este investigat anual, in plan de depistare a altor componente ale acestui sindrom (atrofia nervului optic, hipoacuzie etc.).

Pana in anul 2004 copilul a fost spitalizat de 4 ori in legatura cu decompensarea Diabetului zaharat pe fon de hipoglicemii frecvente. Din anul 2004 primeste tratament cu insulina Protofan si Novo Rapid dupa schema intensiva cu doza sumara de pana la 19 Un/zi cu stabilirea glicemiei intre 5,7-13,9 mmol/l si HbA1c intre 10,9-11,5%. Dupa corectia dozei de adiuretin pana la 3 picaturi/zi diureza s-a micsorat pana la 1200-1400 ml/zi cu densitatea in limitele 1008-1033.

Discutii

Sindromul DIDMOAD este o patologie foarte rar intalnita, din care cauza in literatura se intalnesc descrieri razlete numai a unor componente ale acestuia. Cele mai vaste descrieri clinice apartin savantilor Dr. Timothy Barrett (The Children's Hospital, Birmingham, UK) si Dr. Brendan Kinsley (Joslin Diabetes Center, Harvard, Boston).

Centrle medicale ale acestor savanti sunt preocupate de studierea aspectelor patogenice, clinice si de evolutie a sindromului DIDMOAD. Necatand la faptul ca in componenta acestui sindrom sunt prezente mai multe maladii, componentele de baza sunt considerate diabetul zaharat asociat cu atrofia nervului optic. Debutul maladiilor precum si expresivitatea clinica a lor depinde de varsta pacientului si de durata maladiei.

Dr. B. Kinsley a observat aceleasi stadii evolutive ale DIDMOAD sindromului, ca si T. Barrett, si in baza observatiilor sale mentioneaza ca diabetul zaharat se poate dezvolta la varsta de la 1 pana la 26 ani (in mediu la varsta de 8,2 ani), fiind prima manifestare in 84% cazuri investigate. Diabetul zaharat nu este de geneza autoimuna si difera de diabetul clasic juvenil. Nu se cunosc precis cauzele insuficientei de insulina, insa se presupune afectarea sistemului nervos central (in special a centrilor hipotalamici ce controleaza homeostazia glucozei), deoarece toate celelate componente se dezvolta pe o baza neurologica alterata. In cadrul sindromului DIDMOAD diabetul zaharat este mai putin agresiv, si mai rar conduce la aparitia complicatiilor microvasculare[4].

Atrofia nervului optic a fost depistata la varsta medie de 13,1 ani, insa la unii pacienti aceasta a fost prima manifestare a bolii.

Hipoacuzia a aparut la varsta medie de 14,6 ani, iar diabetul insipid prezent la 51% dintre pacienti a debutat la 15 ani. Dilatarea neurogena a vezicii urinare a fost semnalata in 54% cazuri si s-a determinat la varsta de 17,4 ani. Decesul pacientilor cu DIDMOAD sindrom a survenit in medie la 28 ani.

La majoritatea pacientilor sindromul DIDMOAD se dezvolta in ordinea descrisa mai sus, insa in literatura sunt descrise cazuri, cu abateri de la evolutia cronologica specifica. Savantii din Rusia [5] au dat publicitatii cateva cazuri clinice ale pacientilor cu DIDMOAD, la care a fost efectuata analiaza aparitiei semnelor clinice dupa circa 10 ani de la debutul maladiei, cu aparitia primara a diabetului insipid dupa o infectie virala, apoi atrofiei nervului optic asociat cu hipoacuzie si dupa 7 ani a diabetului zaharat. Aparitia componentelor de baza a sindromului descris nu se includ in stadiile cronologice propuse de T. Barrett, astfel savantii rusi presupun ca factorii exogeni ar putea provoca modificarea ordinii de aparitie a semnelor clinice, fenomen descris si in cazul nostru.

Astfel si in cazul descris de noi presupunem la copil un debut al DIDMOAD sindromului, din care cauza pacientul este la evidenta de dispensar si anual este supus investigatiilor paraclinice si consultatiilor specialistilor (oftalmolog, ORL, neurolog) pentru depistarea timpurie a altor componente ale maladiei.

Concluzii

Sindromul DIDMOAD este o patologie de geneza neurodegenerativa progresiva, cu manifestari clinice diverse care conduce la o moarte prematura.

Stadiile cronologice de aparitie a componentelor de baza nu intotdeauna sunt respectate si probabil sunt influientate de prezenta factorilor exogeni.

Asocierea a doua maladii, care fac parte din sindrom, trebuie sa impuie medicul practic la actiuni ce tin de examinare in dinamica a pacientilor si depistare activa a altor parti componente ale DIDMOAD sindromului.

Bibliografie

Barrett T., Bundey S., Macleod A. Neurodegeneration and diabetes: UK nationwide study of Wolfram (DIDMOAD) syndrome. Lancet 1995, 346, p. 1458-1463

EllerP., Foger B., Gander R., Sauper T., Lechleither M., Finkenstendt G., Patsch J. Wolfram Syndrome: a clinical and molecular genetic analysis. J Med Genet, 2001, vol. 38, p. 37.

Swift R.G., Sadler D. B., Swift M. Psychiatric findings in Wolfram syndrome homozygotes. Lancet 1990, 336, p. 667-669.

Wake D., Jadhav V., Whittome L., Campbell I. Wolfram syndrome: DIDMOAD. The British Journal of Diabetes and Vascular Disease, 2005, vol. 5, issue 4, p.236-237.