SOLUTII APOASE CU SUBSTANTE GREU SOLUBILE

SOLUTII APOASE CU SUBSTANTE GREU SOLUBILE

Rp 3 Acidi acetylsalicylici 1 g

Sirupi simplicis 10 g

Aquae q.s.ad. 60 g

M.f.sol.

D.S. intern 3 lingurite pe zi

Formulare: Preparatul este magistral si este formulat sub forma de solutie de uz intern. Substanta activa este reprezentata de acidul acetilsalicilic, siropul simplu este edulcorant, corector de gust iar apa reprezinta vehicolul solutiei.

Acidul acetilsalicilic este acidul 2-acetoxibenzoic. Se prezinta sub forma de cristale aciculare, inocolore sau pulbere cristalina alba, fara miros sau cu kiros slab de acid acetic si gust acru. In aer umed hidrolizeaza partial. Este solubil in 5 ml alcool, 20 ml cloroform, 20 ml eter si 300 ml apa. Se dizolva in solutii de hidroxizi si carbonati alcalini si in amoniac. Se conserva ferit de lumina si umiditate.

Siropul simplu (FR X) este un lichid vascos, limpede, incolor, fara miros, cu gust dulce. Are o concentratie de 64% zahar. Se obtine prin dizolvarea zaharului in apa prin incalzire, fierbere 1-2 minute, completare la masa cu apa si filtrare fierbinte. Se conserva in flacoane pline, bine inchise, la loc racoros. Are rol de edulcorant.

Aspirina fiind solubila 1:300 in apa, cantitatea prescrisa depaseste coeficientul de solubilitate si pentru aducerea ei in solutie este necesar sa fie transformata in sare usor solubila cu ajutorul unei substante cu caracter bazic (aspirina are caracter acid), cel mai indicat fiind hidrogenocarbonatul de sodiu luat in cantitate stoechiometrica.

Cantitatea de NaHCO₃ necesara transformarii aspirinei in sare se stabileste prin calcul stoechiometric.

C₆H₄ COOH + NaHCO₃ C₆H₄ COONa + CO₂ + H₂O

OCOCH₃  OCOCH₃

180,16 g.84,01 g

1 g..x x=0,47 g NaHCO₃

Practic pentru 1 g de aspirina se iau 0,5 g NaHCO₃ (excesul neinfluentand semnificativ valoarea pH-ului final). El se dizolva in 10 ml apa (solubil 1:12) la rece, prin agitare usoara, preferabil intr-o perubeta sau alt vas de dimensiune corespunzatoare, care sa se poata inchide. Pentru a grabi solubilizarea aspirinei, care se prezinta sub forma de cristale aciculare se recomanda sa se pulverizeze in prealabil.

Vasul in care se face dizolvarea se mentine inchis de obicei in timpul agitarii pentru a nu se pierde din solutie, dar din cand in cand trebuie ca inchiderea sa se desfaca pentru a permite degajarea CO₂ rezultat din reactie.

Este interzisa incalzirea deoarece aspirina in solutie hidrolizeaza in acid acetic si acid salicilic. Sarea de sodiu se descompune cu o viteza mai mare decat acidul acetilsalicilic si reactia este accelerata atat de temperatura cat si de cresterea pH-ului. Din acest motiv NaHCO₃ se ia in cantitate echimoleculara.

Pentru solubilizarea aspirinei se pot folosi citrati sau acetati alcalini (4 g pentru 1 g aspirina) sau urotropina (0,78 g pentru 1 g aspirina). Aceste substante nu sunt complet inactive din punct de vedere terapeutic de aceea se va evita folosirea lor mai ales cand aspirina este folosita in cantitate mare.

Operatiile farmaceutice care se succed la preparare sunt: cantarire, pulverizare, amestecare, omogenizare, filtrare, conditionare. Cantarirea se face la balanta electronica. Pulverizarea se face in mojar prin triturare cu ajutorul pistilului. Operatiile de amestecare si omogenizare se efectueaza in flaconul de expeditie pentru omogenizarea tuturor componentelor solutiei. Filtrarea se face prin intermediul hartiei de filtru. Conditionarea se face in recipiente de sticla de capacitate corespunzatoare, bine inchise.

Preparare: In circa 10 ml apa se dizolva prin agitare 0,5 g NaHCO₃. in solutia obtinuta se adauga aspirina in prealabil pulverizata si se agita 10-15 minute. Dupa dizolvare completa solutia se aduce cantitativ peste sirop in flaconul tarat si se completeaza la masa.

Solutia se filtreaza la nevoie si se elibereaza in flacoane de capacitate corespunzatoare, bine inchise cu eticheta de uz intern pe care se indica modul de administrare.

Evaluare farmacotehnica: Conform FR X controlul calitatii solutiilor consta in:

Descriere: solutie limpede, cu gust slab sarat si dulceag.

pH: se determina potentiometric. Prezinta pH neutru.

Masa totala pe recipient: se determina prin cantarirea individuala a continutului din zece recipiente.

Dozare: se efectueaza conform prevederilor monografiilor de substante active.

Conservare: solutia de prepara la nevoie. Conservarea este limitata la cateva zile. Se pastreaza la loc racoros, in flacoane bine inchise.

II. Profil farmacocinetic, farmacodinamic si farmacitoxicologic

Aspirina este acidul 2-acetoxibenzoic ;

Fcin :Absorbtie p.o. relativ buna, majoritar la nivelul stomacului si duodenului superior. Un prim pasaj intestinal si hepatic redus, cu o biodisponibilitate peste medie (cca. 68%). Biodisponibilitatea p.o. este in functie de forma fizica si forma farmaceutica :

- forme poliforme : forma I (cristalizata din etanol) realizeaza C_p duble fata de forma II (cristalizata din n-hexan).

- comprimatele efervescente dau C_p dubla fata de comprimatele obisnuite.

Formele enterosolubile realizeaza o absorbtie intarziata, C_p mai scazute si C_p maxima la un timp de circa 6 ore (fata de cca 1 ora in cazul formelor obisnuite gastrosolubile). Alimentele intarzie absorbtia gastrointestinala.

Biotransformarea prin hidroliza functiei ester, la acid acetic si acid salicilic este catalizata de catre esterazele intestinale, hepatice si sanguine. In timpul primului pasaj intestinal si hepatic, acidul acetilsalicilic este putin hidrolizat. In sange este repede hidrolizat.

Timpul de injumatatire al acidului acetilsalicilic este foarte scurt (T ½ cca 15 minute).

Nivelurile plasmatice de salicilat sunt bine corelate cu efectele farmacodinamice si efectele adverse de supradozare.

Corelatia concentratiilor plasmatice de salicilat cu tipul de efecte farmacodinamice si farmacotoxicologice ale AAS (dupa Stroescu V, 2001) 

Salicilatul este in continuare biotransformat in ficat pe trei cai:

prioritar prin glicinoconjugare, la acidsaliciluric;

glucuronoconjugare la fenolglucuronida si acilglucuronida ;

in mai mica masura, hidroxilare la acid gentizic, metabolitul activ.

T ½ al salicilatului este relativ scurt (T1/2 = 2-4 ore), la dozele de acid acetilsalicilic mici si medii.

Cinetica de biotransformare a salicilatului este de ordinul 2, de tipul Michaelis-Menten, realizandu-se cinetica de saturare a sistemelor enzimatice chiar la dozele medii, analgezice antipiretice, de acid acetilsalicilic.Aceasta deoarece glicinoconjugazele si fenolglucuronoconjugazele au capacitate enzimatica limitata. Capacitatea maxima de biotransformare corespunde unei concentratii plasmatice de salicilat inferioare celei realizate de dozele analgezice antipiretice de acid acetilsalicilic. Consecinta consta intr-o corelatie nu directa, ci inversa, intre dozele de acid acetilsalicilic si vitezele de biotransformare, respectiv clearance-urile salicilatului, cu un salt anormal al timpului de injumatatire al salicilatului ( T1/2 = 15-30 h) la dozele mari antiinflamatoare.Din punct de vedere clinic, gravitatatea rezulta din faptul ca, la dozele terapeutice mari, o crestere relativ mica a dozelor de acid acetilsalicilic poate antrena o crestere neproportionala masiva a concentratiilor plasmatice de salicilat, cu riscul atingerii zonelor de Cp de salicilat fara o reala supradozare absoluta. In consecinta, la tratament cu doze mari de acid acetilsalicilic, monitorizarea pe criteriul farmacocinetic poate fi de utilitate reala.

Transportul in sange al acidului acetilsalicilic se face in forma libera si in forma legata de albumine, in proportii relativ egale. Metabolitul salicilat este legat de albuminele plasmatice intr-un procent inalt (80-95 %) la dozele terapeutice de acid acetilsalicilic, inclusiv la dozele mari antiinflamatoare.

La concentratiile toxice de salicilat (peste 400 mcg/ml) procentul de legare al salicilatului de catre albuminele plasmatice se reduce mult.

Procentul de legare al salicitalului de albuminele plasmatice este redus semnificativ si in alte situatii: hipoalbuminemie, hiperbilirubinemie precum si la asocierea cu alte medicamente care circula legate de albuminele plasmatice in procent ridicat.

Difuziunea si distributia au loc la nivelul tuturor tesuturilor, dar inegal. Difuziunea prin bariera hematoencefalica este semnificativa dar lenta. Difuziunea prin placenta este rapida, cu reactii adverse la fat.

Eliminarea se face pe cale renala (filtrare glomerulara si secretie tubulara activa), sub forma de metabolism, predominant acid saliciluric (respectiv 70 % acid saliciluric, 20 % glucuronizi si 3 % salicilat, pentru 1 g AAS si pH=5). Procentul de salicilat nebiotransformat si eliminat urinar creste cu doza de acid acetilsalicilic, datorita sistemelor enzimatice precum si cu pH-ul urinii.

Fdin: Mecanism de actiune:

mecanism central talamic si periferic de inhibare a biosintezei de PGE₁, ce contribuie la durerea din inflamatie prin sensibilizarea terminatiilor nervoase aferente la actiunea algogena a histaminei si bradikininei;

antipiretic moderat (mecanism hipotalamic);

antiinflamator, antireumatic puternic (mecanism de inhibare a biosintezei de PG inflamatoare, prin acetilarea ireversibila a ciclooxigenazei inductibile tip COX-2);

antiagregant plachetar, la doze mici subanalgezice (mecanism de inhibare a biosintezei de TXA₂ proagregant, prin acetilarea ireversibila a ciclooxigenazei constitutive tip COX-1);

uricozuric, prin inhibarea reabsorbtiei tubulare active a acidului uric (la doze de cca 2 g/zi);

hipocolesterolemiant; hipoglicemiant.

Farmacoterapie:

Indicatii:

algii moderate (nevralgii, mialgii, artralgii, cefalee);

febra de etiologie diversa (procese inflamatorii, infectii microbiene si virale acute). Sunt excluse infectiile virale, la copii sub 4 ani;

afectiuni reumatismale inflamatorii;

afectiuni trombo-embolice (tromboze arteriale, profilaxia infarctului de miocard).

Timpul optim de administrare raportat la mese. Administrarea acidului acetilsalicilic in formele obisnuite gastrosolubile se face:

intre mese, in administrarea ocazionala;

dupa mese, la administrari repetate sau daca apar efecte de iritatie gastrica.

Administrarea in forme enterosolubile se face intre mese, netriturate si nemestecate.

Fgraf:

ca analgezic si antipiretic, la adult, 0,5g (0,350-0,650g) de 4-6ori/zi, iar la copii, 65mg/kg/zi, fractionat la 4-6 ore;

ca antiinflamator, la adult, 3-5g (2,5-5,5g)/zi, in 3-5 prize, iar la copii, 100mg (90-130mg)/kg/zi, fractionat la 4-6 ore;

ca antiagregant plachetar, la adult, 0,1-0,3g odata/zi sau 0,3-0,5g la 2-3 zile;

in profilaxia infarctului de miocard, 0,3g/zi;

in reumatism poliarticular acut, la copil, doza de atac de 0,1g/kg/zi, fractionat la 4-6 ore, timp de 20-30 zile, apoi 2/3 din doza de atac, timp de 10-20 zile si 1/2 - 1/3 timp de 30-40 zile.

Ftox:

a) Efecte secundare:

Aparat digestiv:

efect ulcerigen, prin hipersecretie gastrica acida si scaderea cantitatii de mucus protector (mecanism de inhibare a biosintezei de PGI₂ si respectiv PGE₂ citoprotectoare, prin acetilarea ireversibila a COX-1), cu gastralgie si reactivarea ulcerelor gastrice la ulcerosi;

microhemoragii gastrice (la 1-3g/zi).

Sange:

hipocoagulare (antiagregant plachetar la doze mici si hipoprotrombinizant la doze mari), cu favorizarea microhemoragiilor si anemiei;

hiperagregare plachetara, la dozele foarte mari antiinflamatoare (inhibarea biosintezei de PGI₂ antiagregante, prin acetilarea ireversibila a COX-1 din endoteliul vascular), cu favorizarea accidentelor trombotice.

Aparat respirator:

bronhoconstrictie, cu agravarea astmului bronsic (mecanism de inhibare a biosintezei de PGE₂ bronhodilatatoare, prin acetilarea ireversibila a COX-1);

Aparat renal:

reducerea filtrarii glomerulare (mecanism de inhibare a biosintezei de PGE₂ vasodilatatoare, prin inhibarea ireversibila a COX-1) si retentie hidrosalina;

SNC si analizatori:

euforie;

tulburari de echilibru si auditive, acufene;

b) Reactii alergice mai frecvente pe teren alergic:

eruptii cutanate (eritem polimorf, eritem nodos, eritem pigmentat fix), purpura, porfirie;

edem angioneurotic si laringian; soc anafilactic;

c) Sindrom Reye (hepatita fulminanta si edem cerebral) frecvent fatal, este precipitat la copii sub 4 ani, tratati cu AAS ca antipiretic in infectii virale (gripa, varicela, hepatita).

Intoxicatia acuta:

initial, alcaloza respiratorie (prin stimularea centrului respirator, cu hiperventilatie);

ulterior, acidoza metabolica (prin paralizia centrului respirator, cu acumularea de CO₂);

convulsii, delir;

deces la copil (la 10g AAS).

Fepid:

Contraindicatii:

ulcer gastro-duodenal; astm bronsic;

diateza hemoragica;

sarcina (intarzie travaliul; sangerare postpartum);

alergie la salicilati;

Contraindicat ca antipiretic, la copii cu viroze febrile (gripa, varicela), deoarece poate induce sindromul Reye.

Contraindicata automedicatia continua, mai mult de 10 zile la adult si mai mult de 5 zile la copil.

Monitorizarea RA:

tinitus (zgomote in urechi);

melena (scaun negru, moale, lucios);

sangerari.

Interactiuni:

bauturile alcoolice potenteaza tendinta la microhemoragii;

AINS potenteaza efectele secundare consecutive inhibitiei COX-1 (gastrice, respiratorii, renale); asocierea AAS cu AINS este contraindicata.