ADENOAMELE HIPOFIZARE HORMONAL-ACTIVE (SECRETANTE)

ADENOAMELE HIPOFIZARE HORMONAL-ACTIVE (SECRETANTE)

Summary

The hormonal-active pituitary adenoma

The pituitary adenoma are endocrinal benigne tumors with the origin in the epithelial cells of adenohypophysis which evoluate, having functional manifestations, polimorphic endocrines (hypo- or hypersecretions symptoms) and tumoral syndrome of compression of adjacent tisues. We will present cases of two patients with secreted hypophyseal adenoma (somatotrophic tumor in the first case and ACTH-producing pituitary tumour in the second case). The purpose of these presentations consists in the evaluation of clinical consequences and other issues related to diagnosis and treatement of the secreting adenoma of the pituitary gland.

Rezumat

Adenoamele hipofizare sunt tumori endocrine benigne cu origine in celulele epiteliale ale adenohipofizei care evoluiaza cu manifestari functionale, endocrine polimorfe (simptome de hipo- sau hipersecretie adenohipofizara) si sindrom tumoral de compresie a tesuturilor adiacente. Se prezinta cazurile clinice a 2 paciente cu adenoame hipofizare secretante (somatotropinom in primul caz si corticotropinom in cel de-al doilea). Scopul prezentarii consta in evaluarea si diagnosticarea precoce a consecintelor clinice si a problemelor de diagnostic si tratament a adenoamelor hipofizare hormonal active.

Introducere

Adenoamele hipofizare reprezinta tumori de origine epiteliala si constituie aproximativ 15% din tumorile intracraniene. [6] De regula sunt benigne. Incidenta tumorilor hipofizare in SUA este de 0,2 - 2,8 cazuri la 100000 persoane. Distributia pe sexe este egala, totusi corticotropinoamele fiind mai frecvente la femei. Afecteaza toate virstele, totusi o incidenta mai mare s-a remarcat la 30 - 60 ani. [5,7,9] Tumorile hipofizare au caracter sporadic, dar pot fi si genetic determinate, cum ar fi cazul sindromului MEN 1 - sindrom cu transmitere autosomal dominanta caracterizat prin asocierea tumorii adenohipofizei, tumorii sau hiperplaziei glandelor paratiroide si a insulelor pancreatice. [10]

Adenoamele hipofizare dupa criteriul functional se divizeaza in tumori secretante (hormonal active): somatotropinoame (20 - 25%) care clinic vor determina acromegalia sau gigantismul, prolactinoame (40%) cauzind galactoree si hipogonadism, corticotropinoame (7 - 10%) ce prin hipersecretie de ACTH determina exces de cortizol (boala Cushing) si tireotropinoame (3%) care sunt o cauza rara de hipertiroidie si tumori nesecretante (hormonal inactive). [3,7]

Dupa dimensiuni adenoamele hipofizare au fost clasificate de Kovacs si Horvath in microadenoame (diametru maxim de 10 mm) si macroadenoame (cu diametru mai mare de 10 mm). Microadenoamele pot determina exces hormonal, dar nu determina hipopituitarism, invazia structurilor vecine sau marirea seii turcesti. Adenoamele intrahipofizare se gasesc in interiorul hipofizei; adenoamele intraselare se limiteaza la saua turceasca; adenoamele difuze pot umple saua turceasca si pot determina eroziuni regionale ale peretilor acesteia; adenoamele invazive erodeaza peretii seii cu invadarea osului sfenoid, sinusurilor cavernoase, chiasmei optice. [5]

Manifestarile clinice sunt polimorfe si depind de tipul hormonului secretat in exces de tesutul tumoral, de localizarea si dimensiunile tumorii. Prolactinoamele determina amenoree, galactoree, infertilitate si osteoporoza la femei si hipogonadism la barbati. Tumorile secretante de STH cauzeaza la copil gigantism, iar la adult - acromegalie cu facies acromegaloid, marirea mainilor si a picioarelor, sindrom de tunel carpian, hipertensiune arteriala, artrite. STH stimuleaza productia hepatica de IGF 1 care mediaza unele efecte somatice. [6] Tumorile secretante de ACTH produc boala Cushing cu obezitate centripeta, modificari trofice cutanate, vergeturi, hipertensiune arteriala, diabet zaharat steroidian, osteoporoza sistemica, astenie musculara. Adenoamele secretante de TSH produc hipertiroidie cu pierdere in greutate, tahicardie, tremor. Aproximativ 15% din pacienti au adenoame care secreta mai multi hormoni hipofizari. Cea mai frecventa asociere este de GH si Prolactina. [5]

Simptomele de hipopituitarism partial sau total apar prin compresie asupra hipofizei de catre adenoamele mari, determinind nanism hipofizar, diabet insipid sau hipofunctii secundare ale glandelor endocrine periferice (hipotiroide, hipogonadism).

In unele cazuri se asociaza simptome de hiper- si hipofunctie hipofizara. De exemplu: hipersecretie de STH (cu acromegalie) si insuficienta tireotropa.

Formatiunile de volum sunt in raport de vecinatate cu importante structuri cerebrale (arterele carotide interne, nervii cranieni III, IV, V, sinusurile cavernoase, chiasma optica, hipotalamusul, ventricolul III s.a.) determinind modificari severe si progresive ale acestora prin compresie locala. Efectele mecanice ale adenoamelor hipofizare includ modificari ale cimpului vizual cu hemianopsie bitemporala sau chiar cecitate. Alteori pacientii pot avea scotoame bitemporale, in special cind tumora creste rapid. Uneori se produce o pierdere monoculara a cimpului vizual. Adenoamele hipofizare care produc tulburari ale cimpului vizual sunt macroadenoame cu extensie supraselara.

Adenoamele se pot extinde lateral invadind sinusurile cavernoase si determinind paralizii ale nervului oculomotor, dureri si parestezii pe traiectul nervului V cranian, compresia arterei carotide.

Cefaleea este frecventa la pacientii cu tumori de dimensiuni mari si este prezenta la majoritatea pacientilor cu acromegalie. Ea se datoreaza elongatiei selare, dar are si origine vasculara, fiind localizata retroorbital, frontooccipital sau frontotemporal.

Diagnosticul adenoamelor hipofizare include radiografia craniului cu centrarea seii turcesti, tomografia computerizata, rezonanta magnetica nucleara pentru a preciza prezenta tumorii, sediul si dimensiunile, gradul de invazie si distructie locala. Pentru a evalua starea functionala a tumorii si a glandelor endocrine periferice se vor determina valorile serice ale hormonilor hipofizari, tiroidieni, corticosuprarenalieni, se vor efectua teste de stimulare si inhibitie. Pentru precizarea gradului de extensie extrahipofizara se vor examina acuitatea vizuala, fundul de ochi, cimpul vizual. Angiografia cerebrala se va efectua atunci cind exista suspectie de invazie laterala in sinusurile cavernoase.

Scopul

Prezentarea are drept scop evaluarea consecintelor clinice directe si indirecte a excesului hormonal la pacientii cu adenoame hipofizare hormonal active si a problemelor de diagnostic, diagnostic diferential si tratament la acesti pacienti.

Material si metode

Au fost analizate cazurile a doua paciente cu adenom hipofizar primar depistat, internate in SCR, sectia Endocrinologie 2008. Pentru stabilirea diagnosticului au fost efectuate investigatii clinico-paraclinice specifice (dozarea hormonilor plasmatici prin metode radioimunologice, masurarea glicemiei, colesterolului) si imagistice (Radiografia regiunii selare, Rezonanta magnetica nucleara a hipofizei, Tomografia computerizata a suprarenalelor).

Cazul I

Pacienta A. V. in virsta de 43 ani se interneaza in Clinica Endocrinologie SCR Chisinau in martie 2008 pentru cefalee frontala, retroorbitala, persistenta, semne si simptome caracteristice pentru acromegalie (marirea extremitatilor, edematierea si ingrosarea tegumentelor, macroglosie, marirea spatiilor interdentare), dureri pe traiectul ramurilor nervului facial, parestezii a mainilor Din istoricul bolii: de aproximativ 7 ani, dupa un traumatism cranio-cerebral pacienta sustine aparitia cefaleii cu tratamente repetate, dar fara dinamica pozitiva la medicul neurolog. Din 2005 remarca modificarea aspectului fizic cu aparitia prognatismului, diastemei, macroglosie si hipersalivatie, ingrosarea buzelor, cresterea extremitatilor care in timp au progresat.

Tabloul clinic tipic pentru acromegalie impun consultatia medicului endocrinolog cu confirmarea diagnosticului de adenom hipofizar cu hipersecretie de STH si hipotiroidie secundara prin radiografie craniana si dozarea hormonilor serici. Din 2006 - initierea tratamentului cu Bromocriptina si L-thyroxin. In pofida dozelor mari de Bromocriptina persista cefaleea si progreseaza modificarile morfologice.

In martie 2008 pacienta se interneaza in Clinica de Endocrinologie SCR.

Dozarea hormonilor serici: T3 2,2 nmol/l; T4 105 nmol/l; STH 58,8 ng/ml; Prolactina 0,7 ng; Cortizol 296 nmol/l.

Radiografia craniului cu centrarea seii turcesti evidentiaza hiperostoza oaselor calotei craniene. Desen vascular accentuat. Saua turceasca de dimensiuni majorate. L - 20 mm. H - 11 mm. Planseul selar are contur policiclic. Dorsul selar deflectat inapoi. Deviatie de sept nazal. Voalarea celulelor etmoidale bilateral. Concluzie: Adenom hipofizar.

Examenul prin RMN evidentiaza masa neoplazica masiva intraselara (2,5 × 2,0 × 2,5 cm) cu directionare de crestere supra-infraselara si partial anteroselara asociata cu dislocarea craniana si comprimarea chiasmei optice, invadarea partiala, bilaterala a sinusurilor cavernoase cu antrenarea intrastromala a segmentelor arterei carotide interne fara semne de comprimare.

Examenul oftalmologic: Acuitatea vizuala 1,0/1,0. Fund de ochi: Papila roz-pala, contururi clare, venele dilatate, congestionate moderat, arterere ingustate. Vasele de singe de calibru neuniform. Concluzie: Angiopatia retinei. Cimpul vizual fara modificari.

Testul de toleranta la glucoza orala: 4,5 - 8,2 - 4,4 mmol/l.

Datele imagistice si bilantul hormonal permit stabilirea diagnosticului de macroadenom hipofizar (somatotropinom) cu extensie supra-, infra- si anteroselara si concrestere in sinusurile cavernoase; acromegalie, hipotiroidie secundara.

S-a efectuat tratament chirurgical cu ablatia adenomului hipofizar prin abord transsfenoidal.

Postoperator starea pacientei este cu ameliorare cu diminuarea pina la disparitie a cefaleii, micsorarea dimensiunilor mainilor. La internare repetata in mai 2008 STH - 22,6 ng/ml. Valoarea hormonilor hipofizari in limite normale. La RMN se evidentiaza persistenta de tesut tumoral la nivelul ½ drepte (1,5 × 1,1 cm) si cavitate restanta la nivelul ½ stingi.

In prezent pentru a evita recidiva adenomului hipofizar pacienta efectuiaza radioterapie, necesitind monitorizare anuala in dinamica pentru aprecierea statusului functional endocrin (functia reziduala hipofizara) si aprecierea prin RMN a evolutiei tesutului tumoral restant.

Cazul II

Cel de-al doilea caz este al pacientei P. P. in virsta de 42 ani care se interneaza in Clinica Endocrinologie cu istoric de aproximativ 6 ani de diabet zaharat, hipertensiune arteriala, obezitate, amenoree, frecvente episoade de acutizare a pielonefritei, dureri difuze osoase, cefalee, dureri abdominale.

Greutatea pacientei este de 98 kg, inaltimea - 167 cm (indicele de masa corporala - 35). Tensiunea arteriala 160/90 mmHg. Examenul fizic pune in evidenta modificari tipice pentru hipercorticism cu facies in ,,luna plina", obezitate tronculara, tegumente uscate, cu strii violacei pe abdomen, coapse, brate.

Examenul de laborator releva anemie (hemoglobina 68 g/l), hiperglicemie (9,7 - 13,3 - 8,5 mmol/l), hipercolesterolemie (6,6 mmol/l), leucociturie (45 - 50/c.v.). Examenul biochimic endocrinologic evidentiaza majorarea cortizolului plasmatic (1078 nmol/l), a ACTH-lui (52,7 pmol/l), scaderea nivelului T3 (1,0 nmol/l), T4 (49 nmol/l), dar cu TSH normal (0,1 mU/l), prolactina, LH, FSH, testosteronul fiind normale.

La radiografia craniului se observa deformarea si marirea seii turcesti (lungimea 12 - 13 mm, inaltimea 10 - 20 mm), cu prolabarea planseului selar in lumenul sinusului sfenoidal), suspectindu-se adenom hipofizar. Tomografia computerizata a suprarenalelor evidentiaza hiperplazia suprarenalei stingi.

Examenul oftalmologic stabileste angiopatia hipertensiva. La irigoscopie - colita spastica. Examenul endoscopic gastro-duodenal evidentiaza bulbita eroziva, gastrita superficiala. Astfel s-au exclus posibilele surse ectopice de hipersecretie de ACTH.

Prin dozarea ACTH-lui (valoarea caruia a fost majorata) s-au exclus alte cauze de sindrom Cushing.

Tabloul clinic caracteristic pentru hipercorticism, valoarea inalta a ACTH plasmatic, datele clinice si de laborator caracteristice hipotiroidiei de origine centrala, prezenta la radiografie a adenomului hipofizar au condus la diagnosticul de Adenom hipofizar (Corticotropinom), boala Cushing, care necesita confirmare cu evidentierea sursei de exces hormonal (tumorii) prin RMN hipofizar.

Pina la concretizarea sursei de exces hormonal pacienta urmeaza tratament cu agonisti de dopamina (Bromocriptina), tratament de substitutie a hipotiroidiei si tratamentul diabetului zaharat cu preparate din grupa biguanidelor, necesitind dozarea lunara a cortisolului plasmatic pentru a stabili efectul terapeutic, dar si monitorizarea dimensiunilor tumorii prin RMN. Suplimentar este necesara efectuarea osteodensitometriei pentru a identifica prezenta si gradul osteoporozei, cu initierea tratamentului specific.

Discutii

Adenoamele hipofizare sunt insotite de un spectru larg de manifestari endocrine, la care se asociaza sindromul compresiv - tumoral. Adenoamele se dezvolta insidios, cu simptomatologie nespecifica, uneori triviala, intirziind diagnosticul cu 7 - 10 ani de la aparitia manifestarilor clinice. Conform datelor inregistrate de Drange, Fram si Melmed aproximativ 40% din cazuri sunt initial diagnosticate de internisti, restul - de oftalmologi (prin modificarea acuitatii vizuale), de ginecologi (tulburari menstruale, infertilitate), de reumatologi (osteoartrite). [2]

Peste 90% din pacientii cu acromegalie si 85% din pacientii cu manifestari de hipercorticism prezinta adenom hipofizar. [6,8] Chanson P. si Young J. remarca aparitia sindromului tumoral cu cefalee, modificarea acuitatii vizuale anterior modificarilor morfologice, similar cazurilor descrise. [1]

In prezenta unui caz cu modificari tipice de acromegalie, cu semne de compresie tumorala este obligatorie aprecierea nivelului plasmatic de STH si ulterior stabilirea sursei de exces hormonal prin radiografie craniana de profil si Rezonanta magnetica nucleara (pentru a aprecia dimensiunile, gradul de invazie, starea chiasmei optice). Teste active de screening ( prin dozarea STH-lui bazal , dar si masurarea STH-lui timp de 2 ore dupa administrarea a 75 gr glucoza) la pacientii cu manifestari suspecte de adenom hipofizar pot pune un diagnostic timpuriu, cind dimensiunile tumorii sunt inca reduse si usor curabile.

Sindromul Cushing ramine un diagnostic dificil in endocrinologie, majoritatea simptomelor fiind necaracteristice, iar testele de depistare - nespecifice. Pentru a minimaliza erorile de diagnostic si cheltuielile este importanta realizarea testelor hormonale doar in prezenta elementelor clinice specifice; efectuarea testelor intr-o succesiune logica (teste de depistare/diagnostic, preferabila fiind cortizoluria, urmate de teste hormonale pentru definirea originii hipercorticismului). Imagistica hipofizara, suprarenaliana este indicata doar dupa dozarea hormonilor. O anamneza atenta si un examen clinic detaliat sunt esentiale, subliniind o data in plus ca testele de depistare sunt rezervate pacientilor cu manifestari specifice bolii Cushing.

Pacientii cu adenoame hipofizare, indiferent de metoda de tratament stabilita, necesita monitorizare anuala pentru aprecierea functiei endocrine (dozarea hormonilor), dar si a tesutului tumoral prin RMN. Aproximativ 10% din tumori recidiveaza probabil prin cresterea tesutului tumoral nerezecat, necesitind asocierea radioterapiei postoperatorie. [4]

Concluzii

Adenoamele hipofizare hormonal active se manifesta clinic printr-o gama larga de sindroame: tumoral, endocrin, dismorfic, neuro-muscular, visceral si umoral.

Prezenta manifestarilor sindromului tumoral (cefaleea, greata, tulburari de vedere) creste suspiciunea diagnostica de adenom hipofizar.

Rezonanta magnetica nucleara este metoda imagistica de electie pentru diagnosticul adenoamelor hipofizare, evidentiind imagini detaliate ale chiasmei optice, hipofizei, sinusurilor cavernoase.

Diferentierea adenoamelor hipofizare hormonal active se efectuiaza pe baza datelor clinice, care necesita confirmare prin dozarea hormonilor.

Deoarece consecintele fizice si psihice ale adenoamelor hipofizare sunt severe, dar reversibile sub tratament instituit la timp, diagnosticul si terapia precoce sunt esentiale pentru acesti pacienti.

Bibliografie

1. Chanson P., Young J. Endocrinologie. Doin editeurs. Paris
2. Drange M., Fram N., Herman-Bonert V., Melmed S. Pituitary tumor registry: a novel clinical resource. J Clin Endocrinol Metab. 2000.
3. Endocrinologie clinica. Curs de prelegeri. Medicina. Chisinau 2004.
4. Gittoes N., Sheppard M., Johnson A., Stewart P., Outcome of surgery for acromegaly-the experience of a dedicated pituitary surgeon. QJM. 1999.
5. Harrison. Principiile medicinii interne. Teora 2003
6. Melmed S. Acromegaly. N Engl J Med. 2006.
7. Simard M. Pituitary tumor endocrinopathies and their endocrine  evaluation. Neurosurg Clin N Am. Jan 2003;
8. Simon S., Meier C. Diagnostic du syndrome de Cushing. Revue medicale Suisse. 2000.