Anemia si bolile de coagulare in perioada neonatala

ANEMIA SI BOLILE DE COAGULARE IN PERIOADA NEONATALA

Introducere

- Nou-nascutul traieste in utero in conditii de M. Everest. PO2 sang furnizat tesuturilor este doar 1/3-1/4 din valoarea adultilor. Aceasta hipoxie relativa poate fi responsabila de nivele crescute de EPO, avand ca rezultat o crestere a numarului de reticulocite la nastere. Mecanismele compensatorii ale acestorconditii hipoxice sunt: cresterea numarului de eritrocite, cresterea concentratiei hemoglobinei fetale, cu scaderea afinitatii pentru oxigen si tahicardie relativa. In 72 ore de la nastere, EPO nu este detectabila, in timp ce reticulocitelw scad semnificativ in numar. Valorile normale ale Hb, Ht, MCV si reticulocitelor la nou-nascuti cu varste diferite de gestatie si varste diferite postnatale sunt prezentate in tabelul 1.

Tabel 1. Valori normale ale Hb si Ht la nou-nascuti in functie de varsta de gestatie si postgestatie

- Placenta contine ~100ml sange fetal, din care 25% intra in nou-nascut in 15'' dupa nastere, cand este plasat sub nivelul placentei, in timp ce 50% din sangele placental ajunge la nou-nascut intr-un minut. Astfel clamparea CO afecteaza volumul de sange la nou-nascut, ce poate fi crescut cu pana la 15%. Intarzierea clamparii cu 2' poate ajuta la prevenirea deficientei de Fe la 6 sapt de viata, cand se pot introduce alimente cu supliment de Fe. Intarzierea clamparii cu 30''-120'' fata de clamparea precoce, pare a fi asociata cu o mai mica nevoie de transfuzie si mai putine hemoragii intraventriculare. Se estimeaza ca volumul sanguin la nou-nascutul la termen este in jur de 50-100ml/kg, cu o medie de 85ml/kg. Volumul de sange la prematuri este putin mai mare decat la maturi, datorita unui volum plasmatic crescut, in timp ce masa eritrocitara (ml/kg) este la fel ca la maturi.

- Desi se crede ca nou-nascutul este mai predispus la tromboza decat la hemoragie, bolile hemoragice sunt foarte obisnuite in perioada neonatala. Procesul de separare dintre mama si nou-nascut este legat de multe riscuri, dintre care afectarea hemostazei la nou-nascut este semnificativa. La nou-nascutii la termen, faza vasculara a hemostazei este foarte similara cu cea de la adult, in timp ce functia plachetara si factorii de coagulare sunt deteriorati. Coagularea este cea mai sensibila parte a procesului hemostatic, deoarece majoritatea factorilor de coagulare si anticoagulare nu traverseaza placenta, ceea ce inseamna ca nou-nascutul este dependent de sinteza intrinseca a coagularii si a factorilor anticoagulanti. Pe de alta parte, nou-nascutii au deficit de vitK, ceea ce inseamna ca factorii de coagulare dependenti de vit K (II, VII, IX, X), chiar daca sunt prezenti in concentratii suficiente, nu sunt activati datorita lipsei lor de carboxilare, pentru care vitK este cofactor obligatoriu. Proteinele de coagulare si anticoagulare apar in a 11-a sapt de gestatie, in timp ce activitatea lor atinge nivelurile de la adult, majoritatea postnatal din luna 2 pana in 12. Dezvoltarea concomitenta a hemostazei si fibrinolizei previne aparitia coagularii intravasculare, facand posibila curgerea sanguina libera in microcirculatia feto-placentara. Desi functia plachetara este imatura si activitatea factorilor de coagulare dependenta de vit K este diminuata, timpul de coagulare la nou-nascut este scazut sau normal, probabil datorita scaderii concentratiei de inhibitori de coagulare (antitrombin III, proteina C, cofactor II heparinic). Testele diagnostice pentru urmarirea hemostazei si coagularii nou-nascutului sunt asemanatoare cu ale adultului, ceea ce trebuie tinut in minte cand se interpreteaza rezultatele testelor de coagulare, care necesita intotdeauna corelare cu imaginea clinica. Hematocritul afecteaza rezultatele testelor de coagulare, deoarece poate influenta raportul dintre citrat si sange, care la adult este de 9:1 si la nou-nascut este diferit datorita nivelelor crescute ale Ht.

Anemia in perioada neonatala

Definitie

1. Anemia reprezinta o deficienta in concentrarea sanguina a Hb si Ht, avand ca rezultat capacitatea scazuta a eritrocitelor de a transporta oxigen la tesuturi

2.Valori ale Hb si Ht sub 2 deviatii standard de la media pentru varsta postnatala si/sau postconceptuala

Anemia la nou-nascut rezulta din cel putin 1 dintre urmatoarele mecanisme de baza:

- pierdere de sange acuta sau cronica

- productie scazuta de eritrocite

- viata scurtata a eritrocitelor

Etiologia pierderii de sange la nou-nascutieste prezentata in tabelul 2, iar etiologia scurtarii ciclului de viata a eritrocitelor este data in tabelul 3. Medicamentele si chimicalele ce determina o hemoliza semnificativa clinic la nou-nascut cu deficienta de glucozo-6 fosfat (G6PD)sunt prezentate in tabelul 4. G6PD poate duce la un risc crescut si un debut precoce al hiperbilirubinemiei, ce poate necesita fototerapie sau xsanguinotransfuzie. La anumite popoare, hiperbilirubinemia datorata G6PD determina o crestere a ratei de kernicterus si moarte.

Tabel 2. Etiologia pierderii de sange la nou-nascut

Tabel 3. Etiologia scurtarii ratei de viata a eritrocitelor

Tabel 4. Medicamente si chimicale ce det. anemie hemolitica semnificativa in G6PD

Semnele si simptomele sunt prezentate in tabelul 5.

Tabelul 5. Semne si simptome ale anemiei la nou-nascut

Testele de laborator si semnificatia lor sunt prezentate in tabelul 6.

Tabelul 6. Teste de laborator si semnificatia lor la nou-nascutul anemic

Figura 1 prezinta arborele decizional clinic in evaluarea anemiei nou-nascutului. Ca si in orice boala din perioada neonatala, cele mai importante pentru diagnostic sunt anamneza si examenul clinic, in timp ce determinarea hemoleucogramei complete este de ajutor. Daca numarul de reticulocite este scazut, atunci se suspecteaza subproductia de eritrocite asociata in majoritatea cazurilor cu infectie si/sau subnutritie, in timp ce alte cauze ca anemia hipoplastica congenitala si leucemia congenitala sunt rare. Daca numarul de reticulocite este normal sau crescut, atunci ar trebui determinate bilirubina, frotiu din sangele periferic si grupurile de sange matern si fetal.

Tratamentul anemiei este transfuzia de masa eritrocitara cand se indica (tabelul 7).

Tabel 7. Criteriile de transfuzie pentru nou-nascutul la termen

Figura 1. Abordarea nou-nascutului anemic

NOU - NASCUTUL CU:

Anamneza → ↓ ← HLG

Examen fizic

scazut ← Nr. de reticulocite → normal/crescut

↓ ↓

Subproductie

↓ frotiu, bilirubina,

In considerare: gr.sang. mama si nn

- consult hematologic ↓

- ex. maduva ososa ―――――――――-―――

↓ ↓ ↓

Identifica:  hemoliza fara hemoliza

- infectia ↓ ↓

- an. hipoplastica cong. Test Coombs pierdere de sange

- leucemia cong. ↓ ↓

- deficienta nutritionala ――――――――― ―――――

↓ ↓ ↓ ↓

Pozitiv Negativ Cauza Fara cauza

↓ ↓ evidenta evidenta

Identifica: Frotiu: consult ↓ ↓

- izoimunizarea ABO, Rh hematologic Identifica: test matern

- alte boli autoimune materne ↓ - accidente Kleihauer Betke

- efect medicamentos Identifica: obstetrice ↓ ↓

↓ - infectia, CID - sdr.de transfuzie

Trat. in considerare: - defect membranar gemelara pozitiv negativ

- fototerapie eritrocitar - hemoragie

- exsanguinotransfuzie - deficit enzimatic interna ↓ ↓

↓ eritrocitar transfuzie - Hb

Follow-up: urmarirea Ht - boala metabolica materno-fetala - El-Fo

pana cand e stabil - anemia idiopatica ↓ - consult

In discutie: transfuzia de masa cu corpi Heinz Trat. in considerare hematologic

eritrocitara, daca anemia e severa precoce cu Fe α-talasemia

Testele inainte de transfuzie includ:

- determinarea grupelor ABO si Rh pentru a furniza sange compatibil ABO si Rh

- dotarea cu un sistem de determinare a grupului, astfel incat sangele sa nu fie eliberat pentru pacient inainte de verificarea grupului

- screeningul mostrei materne prin cross matching

Realizarea transfuziei la prematuri stabili:

- 20ml/kg MER in peste 4h cu Furosemid 1mg/kg iv la inceputul transfuziei

- pentru pierdere acuta de sange - 20ml/kg MER sau sange integral sau volumul pierderii sanguine estimate titrate la raspunsul nou-nascutului la transfuzie (corectia tahicardiei)

- folosirea sangelui cu CMV negativ cand e posibil

- folosirea de sange iradiat cand e posibil in special pentru un nou-nascut VLBW

Rezultatele ghidurilor liberale versus restrictive pentru tranfuzia de MER sunt conflictuale la prematurii LBW. Desi pare mai plauzibil sa transfuzezi fiecare nou-nascut simptomatic cu volume mari de MER, oricand e posibil, aceasta problema trebuie sa fie investigata mai profund. Hematocritul este scazut dupa nastere la prematuri datorita factorilor fiziologici si a recoltarilor sanguine frecvente. Nivelurile plasmatice scazute de EPO la prematuri furnizeaza o analiza rationala pentru utilizarea EPO in scopul prevenirii tratamentului anemiei. Eficacitatea si siguranta dintre tratamentul cu EPO precoce (<8 zile dupa nastere) versus tardiv (intre 8-28 zile dupa nastere) au fost evaluate si s-a concluzionat ca utilizarea EPO precoce nu a scazut semnificativ rezultatul de baza prin ''folosirea a 1 sau mai multor transfuzii MER' sau ''numarul de transfuzii/nou-nascut'' spre deosebire de utilizarea tardiva a EPO.

Deficienta de fier in perioada neonatala apare ca si rezultat al pierderii cronice de sange sau depletie rapida sau depozite limitate de fier. Severitatea deficientei de fier este crescuta la prematurii cu crestere accelerata si la nou-nascutii cu depozite mici de fier (LBW si nou-nascuti din mame multipare). Ar trebui sa li se dea 6mg/kg/zi de supliment elementar de fier, ceea ce va duce la cresterea reticulocitelor in 3-5 zile si cresterea hemoglobinei in 2 saptamani.

Bolile de coagulare

Sangele se va coagula cand vasul este lezat, daca mcanismele coagularii si anticoagularii sunt in echilibru, ceea ce inseamna daca concentratia factorilor coagularii si anticoagularii este adecvata. Dupa lezare, trombocitele vor forma trombi primari aderenti la endoteliul lezat, care este un ''organ'' foarte complicat cu multe functii in diferite reactii fiziologice. Scopul acestui proces este mentinerea fluxului sanguin prin vasele lezate fara scurgere, anihiland in acelasi timp reactii de anticoagulare ce pot determina formarea de trombi si tromboembolism. In faza de coagulare a procesului, trombocitele elibereaza adenosin difosfat si alte substante, care recruteaza mai multe trombocite pentru formarea trombului primar. In acelasi timp tromboxanii produsi pe cale prostaglandinelor stimuleaza agregarea plachetara, vasoconstrictia si fluxul sanguin local diminuat. Sunt activate in cascada coagularii, determinand formarea unui coagul de fibrina stabil. Proteinele de coagulare sunt impartite in cel putin 2 grupuri: factori dependenti de vit.K si independenti de vit.K. Primul grup cuprinde factorii de coagulare II, VII, IX si X si factorii anticoagulanti prot C si S. Factorii coagularii V, VIII, XIII si fibrinogenul nu sunt dependenti de vit.K, la fel ca si antitrombina III.

Sistemul de coagulare este evaluat folosind teste screening de hemostaza, care includ PTT (timp partial de tromboplastina), PT (timpul protrombinic), TT (timpul trombinic), concentratia de fibrinogen si numarul de trombocite. PTT poate fi in limita valorilor de la adult la nou-nascutii la termen sau poate atinge valori de adult la varsta de 2 luni. PT este aproape normal la nastere, de obicei usor prelungit in timpul celei de-a 3-a zi de viata si poate atinge valori de adult in ziua a 5-a. TT este usor prelungit din cauza fibrinogenului fetal pana la 3 sapt. Fibrinogenul si concentratia trombocitara sunt in limitele de la adult la nou-nascutii maturi si prematuri stabili.

Abordarea nou-nascutilor cu hemoragie este prezentata in figura 2. Evaluarea oricarui nou-nascut cu complicatii hemoragice include o anamneza materna riguroasa despre boli, medicamente administrate, rezultatul sarcinii anterioare si antecedente heredo-colaterale despre boli hemoragice. Profilaxia neonatala cu vit.K ar trebui notata in foaia de observatie. Examinarea clinica ar trebui sa includa semne despre sangerare lacalizata sau difuza si aspectul sanatos sau bolnav al nou-nascutului. Deficienta de vit.K si boli de coagulare de obicei ereditare se manifesta prin echimoze localizate sau sangerare locala la un nou-nascut aparent sanatos. Sangerarea datorata CID sau a afectarii hepatice se manifesta prin sangerare difuza din mai multe locuri la un nou-nascut bolnav. Nou-nascutii cu trombocite scazute izolat sau disfunctie plachetara izolata prezinta petesii, echimoze sau sangerare la nivelul mucoaselor. Zonele obisnuite de sangerare la nou-nascut includ ombilicul, pielea, scalpul membranele mucoase si dupa recoltarea de sange periferic, gastro-intestinal, urinar si pulmonar. La unii nou-nascuti tendinta de sangerare se poate manifesta prin sangerare intracraniana, in special ca si rezultat al hemoragiei prin deficienta de vit.K. Cauza obisnuita de sangerare poate fi pasajul transplacentar ai Ac antitrombocitari materni cu trombocitopenie, deficienta de vit.K si mai putin comun boli ereditare de coagulare.

La o majoritatea dintre nou-nascutii cu afectare hemoragica, ar trebui sa se puna diagnosticul dupa anamneza si examen clinic, in timp ce examenul de laborator ar trebui sa includa teste screening precum PTT, APTT, TT, fibrinogen si numar trombocite. Daca toate testele screening sunt normale, atunci se suspecteaza o deficienta de F XIII precum si a2-antiplasmina si factorii inhibitori activatori plasmatici implicati in fibrinoliza. Dupa testele screening se poate efectua determinarea de factori specifici daca este posibil. Rezultatul testelor ar trebui interpretat cu grija, luand in considerare mecanisme fiziopatologice posibile ale bolii de baza, precum si posibilitatea greselilor de laborator. Este foarte dificil sa se faca o diferenta intre afectari dobandite si ereditare ale factorilor coagularii in perioada neonatala.

Bolile de coagulare la nou-nascuti ar trebui tratate prin terapie de substitutie. Tratamentul de electie este plasma proaspata inghetata, masa trombocitara (daca e disponibil), crioprecipitat sau masa de factori specifici (daca e disponibil). Cateodata este necesar de luat in considerare transfuzia, in special din cauza de baza este sepsa sau hiperbilirubinemia severa. Daca vit.K nu a fost administrata la nou-nascut ca si doza profilactica, atunci trebuie dat cat mai curand posibil la un nou-nascut cu sangerare, deoarece frecventa unei deficiente clasice de vit.K variaza intre 0,25% si 1,7%. Academia Americana de Pediatrie sustine inca profilaxia im a deficientei de vit.K la nou-nascut cu 1mg filokinona.

Figura 2. Abordare diagnostica la nou-nascutul cu sangerare

Dovada clinica a sangerarii

Antecedente familiale

Sangerare excesiva ‌‌‌‌‌‌‌‌│ Antecedente materne

Deficienta factor de coagulare → │ Medicamente (barbiturice,

Sindroame ereditare │ aspirina, warfarina)

Nou-nascut cu sangerare in │ ← Boli (preeclampsie, PTI,

antecedente │ lupus, hipertiroidism)

│ Factori obstetrici

Evaluare prin examinare fizica → │ (abruptio placentae,

│ corioangiom, fat geaman

↓ mort)

NN sanatos ← → NN bolnav

Teste de laborator ─────────→ │

⌐────────────────────────────────┐ │

↓ ↓ ↓ ↓ │

Tr ↓ Tr N Tr N Tr N │

PT N PT ↑ PT N PT N │

APTT APTT APTT APTT aN │

↓ ↓ ↓ ↓ │

In considerare: In considerare: In considerare: In considerare: │

- trombocitopenia - deficit vitK - trauma locala - deficit cong de │

- hemangiom - deficit cong - hemoragie VIII, IX, XI, XII, │

- sindroame cu de fibrinogen moderata b.Von Willebrand │

trombocitopenie - factori de coag gastro-intest - heparinizare │

II, V, VII, X │

⌐────────────────────────────────────────────┘

↓ ↓ ↓ ↓

Tr ↓ Tr N Tr N Tr N

PT N PT ↑ PT N PT N

APTT APTT APTT APTT aN

↓ ↓ ↓ ↓

In considerare: In considerare: In considerare: In considerare:

- infectie - b. hepatica - hipoxia - CID

- b. Rh severa severa - acidoza - sdr. Kasabach- Merritt

- Gn<1000g

- trauma (ficat, splina)

- hemoragie pulm

- hemoragie severa GI

Concluzia

Aceasta lucrare a fost elaborata nu pentru a da o abordar completa si sistematica, ci pentru a da o abordare practica a nou-nascutului anemic sau cu sangerare, ajutand la gasirea de raspunsuri rapide la cele mai frecvente situatii clinice.