Analgezicele cu actiune centrala

Analgezicele cu actiune centrala

Analgezicele opioide constituie o clasa de medicamente al carei cap de serie este opiul si morfina. Proprietatile analgezice ale opiului sunt cunoscute de multe secole, chiar milenii, dar prin 1803-1805 Serturner a demonstrat ca efectele opiului, sunt datorate unei anume substante chimice, pe care el a denumi-o morfina, dupa Morfeus, numele zeului grec al viselor (14).

Agentii narcotici sunt analgezice eficiente, utilizati mai ales in caz de durere severa. Au actiune selectiva deprimanta la nivelul sistemului nervos central. Chiar administrate in doze terapeutice, opiaceele pot determina reactii adverse importante ca: deprimare respiratorie, greata, ameteala. Administrarea indelungata produce toleranta, precum si dependenta fizica si psihica (14). Agentii narcotici pot fi clasificati in 4 categorii:

agonisti - morfina, petidina, metadona;

agonisti partiali - buprenorfina;

agonisti-antagonisti - pentazocina, nalbufina;

antagonisti naloxona.

Prin opiacee se inteleg substante cu strunctura fenantrenica continute in opiu si care au proprietati analgetice, cum ar fi morfina, prezenta in opiu in concentratie de 10% sau codeina, prezenta in opiu in concentratie de 0,5%, dar nu alcaloizii cu strunctura izochinolinica din opiu cum ar fi noscapina prezenta in opiu in concentratie de 6% sau papaverina prezenta in concentratie de 1%, si care nu au efecte analgezice.

1. Opioizii si receptorii opioizi

Termenul de opioizi este rezervat multor substante chimice a caror structura chimica este relativ diferita, uneori foarte diferita de structura chimica a morfinei, dar care prezinta proprietati asemanatoare cu aceasta (14).

Mecanismul de actiune al morfinei si al celorlalti opioizi consta in actionarea unor receptori specifici denumiti receptori opioizi (14).

Initial au fost descries 3 tipuri notati µ, κ si σ. Ulterior s-a constatat ca receptorii σ nu sunt de fapt receptori opioizi ci receptori pentru fenciclidina, un drog utilizat in toxicomania de strada, dar care nu este opioid.

In schimb a fost descrisa o noua categorie de receptori opioizi notata δ.

Receptorii opioizi fac parte din categoria receptorilor cuplati cu proteinele Gi, actionarea lor determinand inhibarea activitatii adenilatciclazei cu scaderea concentratiei intracelulare de AMPc. Unii autori considera ca administrarea cronica de opioizi ar determina o crestere a sintezei de AMPc intracelular pe alte cai decat adenilatciclaza inhibata de opioizi. Aceasta crestere compensatorie de AMPc atat fenomenele de toleranta cat si sindromul de abstinenta - la intreruperea administrarii drogului, celulele ar avea in interiorul lor prea mult AMPc si ar desfasura o activitate inversa celei produse de opioid (14).

v    In mare, actionarea receptorilor µ determina analgezie supraspinala, dependenta fizica, deprimare respiratorie marcata, constipatie, euforie, deprimarea activitatii tubului digestiv si mioza. Ei sunt localizati in creier (cortex lamina III si IV, talamus, substanta cenusie periductala), maduva spinarii (substanta gelatinoasa) si tractul intestinal.

v    Actionarea receptorilor k determina analgezie spinala, deprimare respiratorie slaba, disforie, halucinatii, sedare, mioza, inhibarea eliberarii de ADH. Acest tip de receptori se gasesc in creier si maduva spinarii.

v    Actionarea receptorilor δ favorizeaza efectele actionarii receptorilor µ si k astfel incat in unele lucrari se vorbeste de o cooperare µ-δ, respective k-δ. Determina analgezie, efecte antidepresive si dependenta fizica. Receptorii de acest tip se regasesc in creier (in nuclei pontini, amigdala, bulbul olfactiv, cortexul profund).

Prin clonare s-au descris mai multe subtipuri de receptori opioizi. Pentru receptorii µ au fost descrise 2 subtipuri notate µ1 (ce provoaca analgezie supraspinala si dependenta fizica), si µ2 (ce determina deprimare respiratorie marcata, constipatie, euforie, deprimarea activitatii tubului digestiv si mioza) (14).

Pentru receptorii δ sunt descrise 2 subtipuri δ1 si δ2. Unele cercetari au aratat ca receptorii δ2 sunt combinati, fie cu receptori µ, fie cu cei k, si mai sunt numiti si receptori complexati notati δ_cx, pe cand receptorii δ1 sunt numiti necomplexati notati δ_{ncx .}

Receptorii k sunt si ei impatiti in 3 subtipuri, k1, k2 si k3.

Exista unii receptori care se aseamana foarte mult ca structura cu receptorii opioizi, dar de acestia nu se fixa nici una din substantele opioide cunoscute la vremea respectiva pentru ca micile diferente de structura erau situate in zona situs-ului receptor. Acestia sunt denumiti fie receptori orfani, fie receptori de tip opioid notati ORL (opioid receptor like) (14).

Opioizii sunt endogeni si exogeni.

Opioizii endogeni sunt peptide nomale produse a patru familii de gene. Din aceasta categorie mentionam enkefalinele, endorfinele, dinorfinele si nociceptinele.

Opioizii exogeni:

Hidromorfona este un derivat semisintetic al morfinei cu proprietati asemanatoare acesteia (25).

Codeina și alti derivați de fenantren

Ca și morfina, codeina este un opioid natural prezent in planta de mac. Este indicata pentru tratamentul durerii ușoare și moderate, cat și pentru efectele sale antitusive. Codeina este metabolizata parțial la morfina, careia se presupune ca i se datoreaza efectul analgezic (25).

Meperidina și derivații fenilperidinici inrudiți

Meperidina este un derivat fenilperidinic al morfinei care a aparut in 1930 ca un potențial agent anticolinergic. Provoaca tahicardie și vedere incețoșata. Meperidina difera de morfina prin efectul antitusiv mult mai putin pronunțat (25).

Difenoxilatul este un derivat de meperidina folosit ca antidiareic. La doze mici nu produce efecte "morfin-like" (25).

Difenoxinul este un metabolit al difenoxilatului cu efecte similare.

Loperamidul este un derivat piperidinic al difenoxilatului ce acționeaza atat la nivelul intestinului cat și la nivelul SNC pentru a reduce motilitatea gastrointestinal (25).

Fentanil și derivații fenilpiperidinici inrudiți sunt medicamente extrem de potente. Sunt folosite ca adjuvente in anestezie. Fentanilul este de 80 pana la 100 de ori mai potent dacat morfina. Sufentanilul este de 500 pana la 1000 de ori mai potent dacat morfina, iar alfentanil de 20 de ori mai potent (25).

Metadona are un profil analgezic și o potența similara cu cea a morfinei, dar o durata de acțiune mai mare și o biodisponibilitate mai buna. Metadona are un timp de injumatațire relativ lung in plasma, dar o durata de acțiune pentru analgezie intre 4 și 8 ore. Pe langa agonismul pentru receptorii μ, metadona blocheaza și receptorii NMDA recaptarea serotoninei și norepinefrinei (25). Este folosita in tratamentul durerii moderate spre severe.

Propoxifenul este inrudit structural cu metadona dar este mai puțin potent ca analgezic.

Preparate care conțin opiu

Folosirea opiumului dateaza cu 4000 ani i.Hr. La acea vreme era folosit in scop medical și recreațional mai ales pe cale inhalatorie. Astazi se folosesc puține preparate care conțin opiu.

Heroina este derivatul diacetil al morfinei. Ea este fie injectata fie prizata. Injectarea poate duce la colabarea vaselor in care este injectata. Heroina trece rapid la nivelul creierului astfel avand un debut rapid. Ea este metabolizata la morfina.

1.1Morfina

Morfina este standardul la care se raporteaza celelalte medicamente analgezice. Morfina este cel mai important alcaloid din opiu, avand ca actiuni farmacologice principale efectul asupra SNC si asupra tractului gastrointestinal (14).

Principala utilizare se datoreaza efectului analgezic fiind indicat in durerea cronica si mai putin in cea acuta (indicata mai mult prin traditie in edemul pulmonar acut).

Doza analgezica obisnuita este de 10 mg administrata subcutanat. Efectul analgezic e maxim la 1 h si se mentine aproximativ 4-6 h. Eliminarea morfinei se face prin metabolizare hepatica, avand un T1/2 de 3 ore. Unul din metabolitii sai, glucuronilmorfina, are efect analgezic mai intens decat morfina dar se elimina renal rapid (14).

Actiunea analgezica este intensa si selectiva. Morfina este mult mai eficace fata de durerea tonica decat fata de durerea fazica In conditii clinice este mult mai eficace fata de durerea provocata de o boala decat fata de durerea provocata experimental (14).

Efectul analgezic al morfinei se manifesta mai putin asupra intensitatii perceptiei dureroase cat mai ales asupra componentelor afective ale durerii. Foarte adesea, bolnavii sub tratament cu morfina declara ca percep durerea dar aceasta nu ii mai deranjeaza. Eficacitatea foarte mare a morfinei fata de durerea tonica ar putea fi datorata in buna masura inlaturarii componentei afective a durerii si mai putin ridicarii pragului sensibilitatii dureroase (14).

Morfina diminueaza intensitatea oricarui stimul negativ din punct de vedere afectiv.

Morfina este indicata pentru tratamentul durerii moderate și severe și a durerii cronice. Este folosita preoperator pentru efectele sale anxiolitice și pentru a reduce doza de anestezice. Este folosita curent in tratamentul dispneei din edemul pulmonar. De asemenea este folosita in infarctul miocardic datorita efectelor bradicardice și vasodilatatoare. Morfina și alți opioizi au efect sedativ intens și o depresie respiratorie crescuta cand sunt combinați cu alte sedative, ca alcoolul sau barbituricele.

Au fost raportate și mecanisme periferice ale efectului analgezic al morfinei a caror importanța devine din ce in ce mai apreciata (12).

In administrarea cronica, principala reactie adversa este toxicomania si dependenta, foarte cunoscuta sub numele de morfinomanie. Forma completa a morfiomaniei implica dependenta fizica, psihica, toleranta si psihotoxicitate. Toleranta nu se instaleaza pentru toate efectele morfinei. Se instaleaza pentru majoritatea efectelor psihofarmacologice cum ar fi euforia, efectul anxiolitic, cresterea capacitatii de imaginatie dar si pentru reactiile adverse ale drogului cum ar fi efectul de deprimare al respiratiei si cel vomitiv.

In ceea ce priveste efectul analgezic se dezvolta toleranta fata de efectul morfinei in durerea fazica, dar toleranta este extrem de slaba fata de efectul analgezic al morfinei in durerea tonica.

Morfina actioneaza agonist asupra tuturor receptorilor opioizi (µ, k si δ) cu exceptia receptorilor ORL, dar are un efect mai intens asupra receptorilor µ.

Utilizarea morfinei este mult restrictionata datorita riscului de a dezvolta toxicomanie si dependenta si sunt considerate substante toxice si stupefiante sau droguri de mare risc (14).