Aspartatul, glutamatul si acidul gamma-amino butiric

Aspartatul, glutamatul si acidul gamma-amino butiric

Aspartatul, glutamatul si acidul gamma-aminobutiric merita o atentie speciala, deoarece ei reprezinta cea mai abundenta grupa de neurotransmitatori in SNC. Majoritatea neuronilor din SNC prezinta receptori postsinaptici pentru GABA. Din punct de vedere biochimic, aminoacizii reprezinta precursori pentru mediatorii chimici. O mare parte din mediatorii chimici se sintetizeaza pornind de la aminoacizi. Exista insa si aminoacizi care actioneaza ca atare pe post de mediatori chimici, acesta fiind cazul aspartatului, glutamatului si al acidului gamma-aminobutiric. Aspartatul si glutamatul sunt cei mai importanti mediatori chimici excitatori, iar acidul gamma-aminobutiric este cel mai important mediator chimic inhibitor de la nivelul SNC.

Implicarea glutamatului in fiziopatologia anxietatii este demonstrata prin actiunea anxiolitica a antagonistilor glutamatului (Noyes si Hoehn-Saric, 1998).

GABA este considerat unul dintre neurotransmitatorii cei mai importanti implicati in modularea proceselor afective, motivationale si cognitive. Implicarea GABA in aceste procese a fost acceptata odata cu observarea faptului ca efectul tranchilizant al benzodiazepinelor se produce prin modularea efectului GABA. Neuronii GABAergici reprezinta aproximativ o treime din toti neuronii cerebrali. Ei sunt de asemenea prezenti si la nivel medular.

Actiunea inhibitoare a GABA se explica neurofiziologic prin capacitatea liganzilor BZR de a modula efectele exercitate de GABA. Exista trei tipuri de receptori postsinaptici asupra carora GABA isi exercita actiunea: GABAa, GABAb, GABAc. Cei mai raspanditi sunt receptorii GABAa. Efectul inhibitor al GABA este datorat deschiderii canalelor de clor, ceea ce va determina cresterea influxului de clor in neuron si hiperpolarizarea membranei neuronale postsinaptice, consecinta a actiunii GABA asupra receptorului GABAa. Din punct de vedere functional se constituie complexul canal-receptor GABAa, care detine in structura sa o subunitate proteica numita receptorul pentru benzodiazepine (BZR). La nivelul BZR exista zone pe care benzodiazepinele se pot lega, zone numite site-uri de cuplare. Toate substantele care manifesta afinitate pentru aceste zone de legare situate la nivelul receptorului pentru benzodiazepine se numesc liganzi BZR. Aspectul care prezinta interes pentru problema pusa in discutie este fenomenul de modulare a transmiterii sinaptice a impulsului nervos, determinat ca urmare a capacitatii liganzilor BZR de a schimba conformatia si functia receptorilor GABAa de care se leaga, fenomen numit eficacitate intrinseca. In functie de modul in care schimba functia receptorului GABAa, deci in functie de eficacitatea lor intrinseca, liganzii BZR se clasifica in: agonisti, agonisti partiali, agonisti inversi si antagonisti. Efectul agonistilor si al agonistilor partiali este anxiolitic, prin cresterea afinitatii receptorului GABAa pentru GABA si prin stimularea actiunii de deschidere a canalelor de clor pe care GABA o exercita asupra membranei postsinaptice, cu hiperpolarizarea acesteia. Efectul agonistilor inversi este opus, de tip anxiogen, moduland negativ actiunea GABA, prin inhibarea functiei de deschidere a canalelor de clor pe care GABA o exercita asupra membranei postsinaptice, consecinta fiind hipopolarizarea acesteia. Efectul antagonistilor consta in legarea acestora la receptor si blocarea astfel a accesului altor liganzi, avand activitate intrinseca proprie slaba.

Profilul farmacologic clasic de actiune a benzodiazepinelor este urmatorul: sedare, miorelaxare, anxioliza, atenuare a raspunsului endocrin autonom, efect anticonvulsivant. Acest tip de actiune este consecinta eficacitatii intrinseci inalte pe care acesti liganzi o au asupra BZR. Profilul modulatorilor negativi este urmatorul: anxiogeneza, efect convulsivant, stimulant si spasmogenetic. Acest efect poate fi obtinut prin inhibarea biosintezei GABA sau prin blocarea locului activ de legare al GABA. Modulatorii pozitivi sau negativi actioneaza asupra SNC prin intermediul neurotransmitatorilor GABAergici cu actiune asupra BZR. Mecanismul modularii alosterice de catre BZR a sinapsei GABAergice poate explica efectul terapeutic anxiolitic al acestei clase de medicamente. Prin acest proces de modulare alosterica poate fi realizata obtinerea efectului terapeutic optim de tranchilizare GABA-mediata a retelelor neuronale implicate in fiziopatologia tulburarilor anxioase, precum si reducerea efectelor adverse (ca de exemplu toleranta si dependenta).

Existenta receptorilor pentru benzodiazepine in zone diverse ale SNC, ca de exemplu: unii nuclei ai trunchiului cerebral, zone ale cerebelului, zone ale sistemului limbic, hipocampus si neocortex explica implicarea GABA in fiziopatologia anxietatii.

Modularea transmiterii impulsului nervos la nivelul sinapselor gabaergice prin fenomenul eficacitatii intrinseci constituie baza neurofiziologica a utilizarii benzodiazepinelor in farmacoterapia sindromului anxios. Mecanismul de actiune al benzodiazepinelor consta predominant in potentarea neurotransmiterii inhibitoare mediata prin GABA. Ca mecanism secundar benzodiazepinele inhiba recaptarea adenozinei in neuroni si celulele gliale. Efectele terapeutice ale clasei de benzodiazepine sunt anxiolitice, sedativ-hipnotice, miorelaxante, anticonvulsivante. Clasificarea farmacodinamica a diverselor preparate in interiorul clasei de benzodiazepine se face in functie de efectul terapeutic preponderent, astfel: anxiolitice (diazepam, medazepam), hipnoinductoare (nitrazepam), anticonvulsivante (clonazepam, clobazam), inductoare in anestezie (midazolam).