BOALA  HODGKIN (B.H.)

I. INTRODUCERE

Boala Hodgkin este o afectiune tumorala maligna a tesutului limfoid (entitate distincta in cadrul limfoamelor maligne) al carui diagnostic se bazeaza pe un criteriu strict morfologic : prezenta de celule Sternberg-Reed in sanul unui infiltrat celular limfoid polimorf si variabil.

Boala poate surveni la orice varsta dar prezinta o distributie predominant bimodala cu cresterea frecventei de la pubertate atingand un maximum catre 30 de ani, o noua crestere a frecventei inregistrandu-se dupa varsta de 50 de ani. Boala predomina la barbati (2/1).

Anchetele epidemiologice nu au permis retinerea cu certitudine ca factor etiologic a unui factor genetic sau de mediu - virusul Epstein-Bar, desi studii recente au evidentiat prezenta genomului viral in celulele tumorale la 20-30% dintre pacientii investigati.

BH prezinta, in general, un debut ganglionar unifocal. Extinderea se realizeaza in majoritatea cazurilor pe cale limfatica, din aproape in aproape, catre teritoriile ganglionare adiacente urmand sensul fiziologic al fluxului limfatic. Echipa germana a lui Roth a aratat ca propagarea se face aproape intotdeauna plecand de la un focar cervical dar difera in functie de parte. Punctul de plecare cervical drept are extinderea : mediastinal - lomboaortic si splenic - ilio-inghinal - axilar. Punctul de plecare cervical stang : are extinderea lombo-aortic si splenic, apoi mediastinal si hilar.

Exista forme rare, generalizate de la debut.

Extinderea bolii se poate face si pe cale hematogena (rar) precoce, ceea ce explica frecventa atingerilor splenice (15-30%) fara atingerea statiilor ganglionare intermediare. Pe aceasta cale apar atingerile extraganglionare (40% din cazurile biopsiate au evidentiat invazie vasculara) : medulare, pulmonare, hepatice, cerebrale, cutanate, digestive Ele trebuie diferentiate de atingerile viscerale datorate extensiei de la ganglionii de vecinatate. Cele doua modalitati de extensie pot coexista chiar si in cazurile cu forme localizate.

II. DIAGNOSTIC

1. Circumstante de diagnostic

Adenopatii superficiale

prezente in 80% din cazuri ;

in 70% din cazuri sunt cervicale (localizarea cea mai frecventa la debut), predominant supraclaviculare (asociate de obicei cu adenopatii mediastinale si para-aortice, iar in 10% din cazuri axilare sau inghinale) ;

sunt asimetrice, de talie inegala, consistenta ferma, nedureroase, neinflamatorii si necompresive, desi uneori pot creste rapid de volum asociind fenomene inflamatorii si compresive locale ;

aparitia durerii intr-un teritoriu ganglionar dupa ingestia de alcool este sugestiva   pentru BH.

Adenopatii mediastinale

descoperite la un examen radiologic toracic sistematic (10%) :

au aspect de opacitati policiclice, asimetrice in mediastinul antero-superior;

uneori (mai ales in tipul cu scleroza nodulara) apare ca masa ganglionara voluminoasa definita printr-un raport intre diametrul transversal maxim al tumorii si diametrul transvers al toracelui la nivelul D5-D6, de peste 0,33.

uneori prezenta de adenopatii hilare pulmonare, mai ales in formele cu masa voluminoasa.

Splenomegalie - splina poate fi implicata si fara marirea sa de volum. Este implicata, mai ales, in cazul prezentei de adenopatii de ambele parti ale diafragmului, in asociere cu simptome generale, si in tipurile histologice cu celularitate mixta si cu depletie limfocitara.

Hepatomegalie - implicarea hepatica precoce, este rara (5-6%), in aceleasi contexte ca pentru splina .

Asocierea, uneori, de semne generale considerate semne de evolutivitate (tip B):

febra prelungita, neregulata (38-39⁰ C), fara focar infectios decelabil;

diminuarea apetitului cu scadere in greutate peste 10% in ultimile 6 luni;

transpiratii abundente, predominant vesperale si/sau nocturne ;

prurit generalizat cu semne de grataj.

Rareori forme generalizate de la debut, cu poliadenopatii, organomegalie, alterarea starii generale, febra prelungita. Afectarea organelor extralimfatice poate surveni prin extensie de la un teritoriu ganglionar din vecinatate sau independent.

Modul de debut al bolii este adesea dependent de subtipul histologic :

predominanta limfocitara : ganglionii cervicali superiori

scleroza nodulara : implicare supradiafragmatica si mediastinala

celularitate mixta : toracic superior sau de ambele parti ale diafragmului

depletie limfocitara : adenopatii abdominale si implicare extralimfatica.

Extensia initiala a bolii se face in mod previzibil, pe caile limfatice spre ganglionii din vecinatate si alte structuri limfatice. La examenele necroptice s-a constatat prezenta unei invazii vasculare la 40% din cazuri, mai ales la cei cu depletie limfocitara. Aceasta sustine extensia pe cale vasculara in teritoriile extraganglionare.

2. Examene biologice :

Hemograma

anemie normocroma, normocitara de tip inflamator;

leucocitoza moderata, cu polinucleoza neutrofila, eventual eozinofilie, monocitoza si limfopenie;

uneori trombocitoza moderata;

rareori pancitopenie (prin invazie medulara);

exceptional anemie si/sau trombocitopenie autoimune.

Maduva osoasa

este adesea normala;

poate fi invadata (de proliferatul patologic) in momentul diagnosticului in 15% din cazuri, si in 50% din cazurile aflate in std IV, invadarea fiind adesea fara manifestare in sangele periferic;

invadarea este mai frecventa in cazurile cu masa tumorala mare si semne de evolutivitate, si se caracterizeaza prin mielofibroza si prezenta de granuloame limfocitare cu sau fara celule Sternberg-Reed.

Examene biologice

VSH accelerata, hiperfibrinogenemie;

hipoalbuminemie cu cresterea alfa-2 si gamaglobulinelor;

hiperuricemie;

diminuarea imunitatii celulare : negativarea testelor cutanate.

Examenul histopatologic

ramane examenul fundamental, asigurand diagnosticul de certitudine al bolii prin punerea in evidenta a celulei Sternberg-Reed .

examenul impune realizarea unei biopsii gangionare dintr-o adenopatie periferica (suficient de voluminoasa) sau profunda, ocazional diagnosticul stabilindu-se in urma unei biopsii osteo-medulare, hepatice sau dintr-un alt organ ce apare implicat.

examenul evidentiaza celulele tumorale, deobicei putin numeroase (in jur de 5%), inconjurate de o populatie de celule netumorale si un grad de fibroza variabila ce creaza un fond reactional de aspect variabil, subclasificabil, cu implicatie evolutiva si prognostica.

celulele tumorale observate sunt :

* Celulele Sternberg-Reed reprezinta celulele indispensabile diagnosticului. Aspectul clasic este cel de celula gigantica cu citoplasma abundenta, usor eozinofila, cu un nucleu bi- sau multilobat si nucleoli mari, eozinofilici. Nucleolii sunt mari, cam de talia unui eritrocit si sunt inconjurati de un halou clar dand aspectul de « ochi de bufnita » (mai ales in cazul nucleilor bilobati, in oglinda).

* Celulele Hodgkin asociate primelor, sunt celule atipice, angajate intr-un proces de apoptoza ce le confera un aspect retractat, « mumificat », insa suficient de mari si monolobate. Prezenta lor nu este patognomonica pentru diagnostic, in absenta celulelor SR, dar prezenta lor intr-un produs de biopsie dintr-un organ extralimfatic la un pacient deja diagnosticat, semnifica infiltrarea acelui organ.

3. Fenotip, genotip, origine celulara

Analiza imunofenotipica a celulei Sternberg-Reed a pus in evidenta numeroase antigene de suprafata. Nici unul nu este patognomonic dar, identificarea lor este utila pentru diagnosticul pozitiv si diferential. Antigenele cele mai cunoscute sunt : Ki-1/CD30 ce apartine superfamiliei de receptori pentru TNF (tumor necrosis factor), fiind un marker de activare, cu posibil rol in controlul proliferarii celulare, CD40, si CD15 (pozitivitate in 80% din cazuri). Pe celulele aflate in ciclu celular se pot pune in evidenta antigenul Ki-67. Aproximativ 30% din celule exprima antigene specifice liniei limfoide B de tipul CD20.

Analiza imunofenotipica a permis si definirea originei celulei Sternberg-Reed - opiniile au inclinat in favoarea unei celule B fie din centrul germinativ fie celula cu memorie (exprimarea unor antigene specifice liniei B - CD20, CD79a - prezenta de rearanjari clonale ale genelor imunoglobulinelor).

4. Clasificare histologica

Desi punerea in evidenta a celulelor neoplazice este esentiala pentru stabilirea diagnosticului pozitiv, aprecierea fondului histologic inconjurator este importanta pentru incadrarea in subtipul histologic si aprecierea prognosticului. Prima schema de subclasificare histologica a fost propusa de Rosenthal, in 1936, in functie de gradul de infiltrare limfocitara a granulomului reactional.

In prezent se foloseste clasificarea Rye (Lukes modificat) care recunoaste patru tipuri : (tip 1) : cu predominantä limfocitarä ; (tip 2) : cu sclerozä nodularä ; (tip 3) : cu celularitate mixtä ; (tip 4) : cu depletie limfocitara (Tabelul I) .

v   Forma scleronodulara

Reprezinta 30-60% din totalul cazurilor si mai frecventa la sexul feminin. Se caracterizeaza prin prezenta de celule tumorale putin numeroase inconjurate de celule inflamatorii (limfocite, plasmocite, polinucleare, histiocite, fibroblasti), numeroase celule lacunare si o fibroza care delimiteaza noduli celulari.

v   Forma cu celularitate mixta

Reprezinta 30-50% din cazuri, fiind a doua forma ca frecventa. In aceasta forma, celulele SR usor de recunoscut sunt inconjurate de o bogata populatie celulara reactionala formata din polinucleare, predominant eozinofile, limfocite (T4>>T8), plasmocite, histiocite, fibroblaste, celule epitelioide. Aspectul de fond este variabil, uneori cu saracie in elemente limfoide sugerand o evolutie spre forma cu depresie limfocitara.

v   Forma cu depletie limfocitara

Denumita si forma bogata in celule tumorale (sarcomul Hodgkin). Reprezinta 5% din cazuri, intalnita mai frecvent la pacientii mai varstnici, si cu predominanta masculina. Este considerata ca cea mai agresiva forma si este adesea in stadiul III sau IV la diagnostic. Lukes a descris doua variante distincte : cu fibroza difuza, caracterizata prin depletie limfocitara si fibroza acelulara, dezorganizata si amorfa, si forma reticulara cu depletie limfocitara, celule SR tipice, sau sarcomatoase, cu sau fara fibroza. Acest aspect antreneaza frecvent dificultatea de a diferentia aceste cazuri de un limfom anaplazic cu celule mari (denumit inainte limfomul Ki-1). Diferentierea se face pe baza analizei imunohistochimice. Expresia CD30 nu este discriminanta, dar expresia CD15, absenta expresiei antigenului epitelial membranar (EMA), a CD43, CD45, si detectia virusului Ebstein-Barr in genom sunt argumente in favoarea unei BH. Detectia antigenelor EMA, CD43, CD45, prezenta translocatiei (2;5) inclina in favoarea unui limfom anaplazic.

v   Forma bogata in limfocite

Este o forma destul de rara, sub 5% din cazuri, definita prin prezenta de celule SR inconjurate de o populatie celulara netumorala constituita aproape exclusiv din limfocite, mai ales T. Pot fi prezente rare histiocite, dar polinuclearele si plasmocitele sunt absente. Aceasta forma este retinuta de noua clasificare REAL a limfoproliferarilor dar e greu de afirmat daca sunt forme independente sau modalitate de debut a formei cu celularitate mixta.

III. BILAN}UL DE EXTENSIE, STADIALIZARE

Odata ce diagnosticul este stabilit, bilantul de extensie trebuie relizat cat mai complet pentru ientificarea tuturor situsurilor tumorale initiale, cu rol prognostic si terapeutic. Cuprinde :

Anamneza si examen clinic pentru bilantul adenopatiilor superficiale si organomegaliilor accesibile, si identificarea semnelor de evolutivitate (scadere in geutate cu peste 10% in ultimile 6 luni, febra peste 38⁰ C fara focar infectios, transpiratii nocturne abundente).

Examenul ORL pentru analiza inelului Waldayer.

Bilantul adenopatiilor profunde supradiafragmatice

Rx toracica, tomografie simpla sau computerizata.

Bilantul adenopatiilor profunde subdiafragmatice

- limfografie pedioasa bilaterala (examen de referinta) cu fiabilitate mare pentru regiunile iliaca si aortica joasa;

- tomografie computerizata - mai fiabila pentru grupele ganglionare din abdomenul superior;

- echografia abdominala - prezinta un interes limitat;

- laparotomia exploratorie de stadializare cu splenectomie^* - abandonata de mare parte din autori datorita intensificarii terapeutice.

Bilant medular - mielograma si biopsie medulara pentru aprecierea implicarii medulare.

Bilantul biologic cuprinde : hemograma, electroforeza, VSH, proteina-C reactiva, LDH si Beta2-microglobulina (marker-i indirecti ai masei tumorale), functia hepatica si renala.

Eventual : fibroscopie bronsica ( la cei cu masa tumorala mare), probe functionale respiratorii, biopsie hepatica, echocardiografie.

In centrele dotate, se recomanda o CT cu Gallium (⁶⁷Ga) la debut si la sfarsitul tratamentului, aceasta metoda permitand diferentierea intre un tesut tumoral activ sau o fibroza reziduala.

^* Laparotomia cu sau fara splenectomie a fost mult timp practicata in cazurile cu stadiul I sau II supradiafragmatic pentru detectarea implicarilor subdiafragmatice oculte, ceea ce ar permite restadializarea intr-un stadiu superior. Acesta este cazul la 20 - 25% din pacienti. Tinand cont de riscul operator, de riscul unei leucemii secundare la cei splenectomizati, si de noile protocoale terapeutice cu raspuns crescut si scaderea riscului de recadere, laparotomia nu mai este practicata de rutina.

In urma acestui bilant complet se precizeaza stadiul bolii conform clasificarii anatomo-clinice. O prima clasificare stadiala s-a facut la Rye in 1965, apoi la Ann-Arbor, in 1970, pentru ca in 1989, la Cotswolds, sa se sduca ultimile modificari (Tabelul III)

Tabelul

Prinderile ganglionare sunt predominante. Dintre acestea, cele supradiafragmatice sunt cele mai frecvente (70-80%) din care 60% mediastinale (antero-superioare). Atingerile subdiafragmatice sunt mai rare, din care splenice (30%), lombo-aortice (22%), iliaco-inghinale (5-10%). Atingerile viscerale sunt mai rare (sub 20%). Pot apare prin extindere prin contiguitate de la un ganglion de vecinatate sau prin diseminare hematogena, la distanta. Organele implicate sunt : plamanii, pleura, pericardul, maduva osoasa, ficatul, oasele.

IV. PROGNOSTIC

Factorii de prognostic obtinuti prin analiza statistica multivariata a numeroase loturi de pacienti, in diferite centre de specialitate, joaca un rol important in adoptarea atitudinii terapeutice. In functie de prezenta sau absenta lor se poate aprecia sansa de obtinerea raspunsului terapeutic, de mentinere a acestuia, riscul de recadere si, in consecinta se poate modula protocolul terapeutic. Intr-o prima etapa s-a putut face o departajare intre formele localizate (I si II) si cele avansate (II si IV). Principalii factori de prognostic luati in calcul depind de forma localizata sau extinsa a bolii.

v    Factori de prognostic negativ in formele localizate :

varsta > 50 ani

prezenta simptomelor B & VSH > 30 mm/1h sau absenta semnelor B & VSH > 50 mm/1h

4 sau 5 arii ganglionare prinse

mediastin largit (M/T > 0,35)

v    Factori de prognostic negativ in formele extinse :

Atingere mediastinala voluminoasa (M/T > 0,45)

Anemie (Hb < 10g/L F si <12 g/L B)

LDH serice crescute

Atingere inghinala

Viscere atinse > 2

Atingere medulara

V. TRATAMENT

Tratamentul bolii Hodgkin s-a ameliorat in mod constant, mai ales in cursul anilor 60 si 70 cand au fost introduse protocoalele polichimioterapice, deja consacrate, astfel incat, in prezent, aproximativ 70 - 80% dintre pacienti pot fi vindecati.

Important este faptul ca pentru majoritatea stadiilor exista posibilitatea de alegere intre diferite atitudini terapeutice. In adoptarea atitudinii terapeutice trebuie de retinut notiunile de volum tumoral si doza terapeutica optima, de administrat, ca si faptul ca rezistenta primara a celulelor tumorale reprezinta un handicap major pentru toate asocierile citotoxice.

A. Modalitati

Radioterapia

- se pot utiliza mai multe modalitati de administrare :

- iradierea stricta a ganglionilor implicati (involved fields) ;

- iradiere extinsa (extended fields) prin cuprinderea in acelasi camp a ariilor ganglionare atinse si a zonelor adiacente (tinand cont de modul de extindere a bolii) ;

- iradiere supradiafragmatica - in manta ;

- iradiere subdiafragmatica - in Y inversat +/- aria splenica ;

- iradiere ganglionara subtotala sau totala.

- se utilizeaza doze totale de minimum 40 Grey administrate in doze fractionate de 2 Grey in cinci sedinte saptamanale.

- in iradierea supradiafragmatica, ritmul de administrare este de maxim 1,5 Gy/zi daca inima si plamanii sunt iradiati, si de 1,8-2 Gy/zi cand aceste organe sunt protejate ; doza totala fiind de 30-36 Gy in cazuri cu tumora moderata, de 36-44 Gy cand tumora este voluminoasa.

- iradierea subdiafragmatica, para-aortica, se efectueaza cu doze de 30-36 Gy in cazurile cu stadiul IA-IIA subdiafragmatice, iar in cazurile asociate cu chimioterapie, cu doze de 25-30 Gy.

- iradierea pelvina ce include ganglionii iliaci si inghinali se face cu doze de 30-36 Gy cand masa tumorala nu este importanta, de 36-40 Gy in caz de tumori mari, si de 25-30 Gy in asociere cu chimioterapia.

- este necesar sa se foloseasca energii inalte, in special fotoni de 10-25 Mev administrati de acceleratoarele liniare ce pot garanta calitate balistica, securitate si protectie.

- reprezinta tratamentul de electie pentru formele localizate si ca terapie de reducerea rapida a maselor tumorale compresive.

- poate vindeca majoritatea cazurilor in stadiul I si II, si numeroase echipe continua s-o foloseasca in cazurile cu prognostic favorabil, dar exista tendinta de a-i restringe indicatiile.

Chimioterapia

- sunt utilizate protocoale de polichimioterapie dintre care cele mai cunoscute sunt MOPP (primul protocol utilizat cu succes), ABVD sau combinatii intre acestea (vezi Tabel VIII);

- MOPP reprezinta prototipul polichimioterapiilor ciclice cu rezultate bune dar aparitia tratamentului de a doua linie ABVD a schimbat strategia terapeutica. Se pare ca ABVD are o eficacitate cel putin similara, este mai bine tolerata, si efectele secundare tardive sunt mai reduse. Astfel, ABVD singur, administrat de atatea ori cat este necesar pentru a obtine remisiunea completa, plus inca doua cure de consolidare, reprezinta tratamentul standard ('gold standard') al bolii, baza de comparatie pentru toate terapiile noi.

Tabel 

- datorita asocierii a sapte droguri diferite, cu mecanism diferit, in aceeasi cura , protocolul hibrid MOPP/ABV este printre cele mai utilizate in formele cu prognostic rezervat.

- cure de tip VBM (vinblastina, bleomicina, metotrexat) sau EBVP (epirubicin, bleomicin, vinblastin, prednison) mai recent utilizate sunt mai bine tolerate pe termen scurt cat si la distanta.

Tratamentul combinat

Tabel

Observatia ca esecul unei radioterapii optime in obtinerea unei remisiuni de lunga durata se poate datora existentei unor focare oculte situate inafara campurilor de iradiere, si ca efectul citoreductor al chimioterapiei, singure, poate fi insuficient in cazurile cu masa tumorala mare, mai ales mediastinala, a condus la concluzia logica de a combina cele doua modalitati in mod secvential pentru a obtine rezultate superioare

B. Evaluarea post-terapeutica :

Se practica in cursul si la sfarsitul tratamentului pentru evaluarea raspunsului terapeutic si consta in evaluarea tuturor teritoriilor implicate initial. Raspunsul terapeutic se apreciaza astfel :

Remisiune completa : disparitia tuturor semnelor clinie, biologice, radiologice ale bolii initiale.

Remisiune partiala superioara la 75% : reducerea cu peste 75% a produsului a doua diametre maximale a maselor tumorale initiale si disparitia semnelor clinice si biologice.

Remisiune partiala peste 50% : ca mai sus

Esec terapeutic : restul cazurilor

C. Strategia terapeutica :

Alegerea se bazeaza in principal pe stadiul anatomo-clinic si factorii de prognostic.

§1 Forme localizate : Stadiul I si II (A sau B) :

- In formele cu prognostic favorabil (IA, IIA) tratamentul  'clasic ', radioterapia - iradiere ganglionara subtotala (40-44 Gy pe ariile implicate si 35 Gy pe restul)  - determina raspuns favorabil in 85 -90% din cazuri, cu o supravietuire fara recaderi, la 10 ani de 70-80%. Tendinta actuala este de a reduce volumul si doza de iradiere asociind chimioterapia sau utilizarea exclusiva a chimioterapiei. Variante de tratament :

- 6 cure EBVP + iradierea teritoriilor afectate (involved fields) cu 36 Gy

- 3 cure MOPP + iradiere in manta (+/- mediastin)

- 4 cure MOPP/ABVD + iradiere in manta

- 3 cure ABVD + iradiere ganglionara subtotala

- In formele cu prognostic nefavorabil (IB, IIB) este nevoie de un tratament intensiv, cu potential toxic. Studiile au demonstrat ca utilizarea asociata a chimio- si radioterapiei este superioara iradierii extinse de tip iradiere ganglionara totala. Chimioterapia contine minimum 6 cure, cu doua alkilante, iar doza de iradiere nu scade sub 30 Gy. Se poate folosi :

- 6 cure EBVP + iradierea teritoriilor implicate

- 6 cure MOPP/ABV + iradierea teritoriilor implicate

- 4 cure MOPP/ABV + iradiere ganglionara subtotala

- In formele cu tumora mediastinala mare sau cu extensie extraganglionara, se incepe cu 4-6 cure de chimioterapie (MOPP, ABVD sau MOPP/ABV) urmate de iradierea in manta cu doze de 40-44 Gy.

§2 Formele intermediare :

Stadiul III A fara factori defavorabili (stadiul III1A, varsta sub 50 ani, VSH<50mm/1h, absenta maselor ganglionare mari) se pot utiliza :

- radioterapie - iradiere ganglionara subtotala (in manta + splina + lateroaortica) ;

- 3-4 cure chimio + iradiere teritorii implicate

- 6 cure chimioterapie

Stadiul III A cu factori defavorabili (stadiul III2A, virsta peste 50 ani, VSH>50mm/1h, peste 5 teritorii ganglionare atinse, atingere ganglionara voluminoasa >10cm) : chimioterapie (4-6 cure ABVD) +/- radioterapie (iradierea teritoriilor implicate), sau tratamentul ping-pong : radioterapia este precedata si urmata de cate trei cure chimioterapice.

Studiile terapeutice realizare cu aceste protocoale arata o rata de supravietuire fara recaderi de 78-83%, si o rata de supravietuire globala la 5 ani de 93-96%.

§3 Formele extinse : (Stadiile III B si IV) :

Polichimioterapia exclusiva sau urmata de radioterapie constituie tratamentul de baza. Chimioterapia exclusiva trebuie sa contina 6-8 cure. Sub 6 cure creste riscul de recadere, iar peste 8 cure creste riscul de toxicitate in raport cu beneficiul terapeutic. Protocolul ABVD a devenit protocolul de referinta. Se pot utiliza protocoalele alternative sau hibride, cu rol de a evita rezistenta incrucisata si de a diminua toxicitatea. MOPP nu se mai utilizeaza datorita efectelor sale leucemogene si asupra fertilitatii.

In principiu se administreaza 6 cure (ABVD, ABVPP, MOPP/ABV) si de apreciaza raspunsul:

- in caz de remisiune completa se pot administra inca doua cure, se poate sista tratamentul sau se practica o iradiere a teritoriilor atinse initial.

- in caz de remisiune partiala cu reducerea masei tumorale peste 50% se practica iradiere maselor reziduale, iar in caz de reevolutie se considera esec.

-in caz de raspuns terapetic sub 50% se considera esec si se va face tratamentul corespunzator (vede infra).

Radioterapia va utiliza doze reduse de 15-25 Gy doar in caz de remisiune completa, in caz de masa tumorala initiala voluminoasa (> 10 cm) se folosesc doze de 36 Gy, iar pentru iradierea maselor reziduale 36-40 Gy.

Tratamentele utilizate au antrenat remisiuni complete in 82-90% din cazuri.

In cazul pacientilor cu std IIIB si IV, cu factori de prognostic defavorabil, atitudinea terapeutica ramane controversata; Este in studiu chimioterapia intensiva urmata de autogrefa de celule suse hematopoietice.

D. Tratamentul formelor rezistente si a recaderilor

Dupa tratamentul curativ initial se inregistreaza 5% cazuri rezistente printre stadiile I si II, si 10-20% cazuri printre formele diseminate (III si IV). In plus 25 -40% din cei care au raspuns vor reevolua in urmatorii 10 ani, din care 80-90% in primii 2-4 ani dupa terminarea tratamentului.

Adevaratele recaderi (acelea in teritoriul tatat) reprezinta 90% din recaderi, si sunt rare in conditiile unei radioterapii optime, dar sunt frecvente in formele avansate, tratate chimioterapic. Primele localizari ale recaderilor corespund ariilor cu tumora voluminoasa, initial. Recaderile marginale sau in alte situs-uri sunt mai rare (10%).

In momentul recaderii se considera ca factori de prognostic negativ : varsta peste 40 ani, prezenta simptomelor B, prezenta de atingeri viscerale, precocitatea recaderii (sub 1 an). Rezistenta primara la tratament este situatia cea mai defavorabila.

Atitudinea terapeutica recomandabila in caz de recaderi sI rezistenta terapeutica este :

cand recaderea este strict ganglionara, cervicala sau axilara, survenind tardiv intr-un teritoriu prealabil neiradiat se poate folosi iradierea exclusiva, dar cu rezultate mediocre.

cand tratamentul initial a fost radioterapia exclusiva se va apela la chimioterapie clasica (minimum 6 cure, sau pana la obtinerea remisiunii complete plus inca doua cure) +/- iradierea ariilor implicate ;

daca tratamentul initial a fost chimioterapic, rezultatul noului tratament depinde de durata primului raspuns :

in caz de remisiune de peste un an se poate recurge la acelasi protocol terapeutic ca si prima data.

in caz de remisiuni sub un an sau rezistente terapeutice primare se utilizeaza cure mai agresive fara rezistenta incrucisata (ABVD, MIME, CEP, DHAP) sau cure intensificate (Ciclofosfamida in doze mari, CBV, BEAM) asociate cu autogrefa de celule suse medulare sau periferice. Compararea celor doua metode a aratat superioritatea grefei in materie de supravietuire (55%/46%). Totusi, raspunsul depinde de status-ul pacientului (rezistenta primara -15-30%, recadere sub 1 an - 30-50%, recadere peste un an - 50-80%). Problema ramane in studiu.

Allogefa medulara este o metoda eficace dar cu utilitate limitata (de varsta pacientului si existenta donatorilor) in caz de rezistenta primara sau recadere post autogrefa.

E. Complicatii imediate ale tratamentului

Dacarbazina si Adriamicina sunt droguri emetizante. Datorita efectelor inhibitorii asupra monoaminoxidazei ale procarbazinei, se impune evitarea alcoolului, narcoticelor, tranchilizantelor, antihistaminicelor sau simpaticomimeticelor pe timpul curelor MOPP.

Vincristina provoaca neuropatie periferica la 70-85% din pacienti. Incidenta scade la 15-20% cu Vinblastina. Alte complicatii : alopecia, mucite moderate, hiperpigmentari.

In cazul iradierilor pot apare : mucite, hipervascozitate salivara, modificari ale gustului, reactii cutanate, alopecie zonala, oboseala, greturi. La cei cu iradiere in manta poate apare semnul Lhermitte - senzatie de soc electric la flectarea gitului.

F. Complicatii tardive ale tratamentului

Pacientii vindecati de o boala Hodgkin prezinta un risc crescut pentru complicatii tardive, datorate toxicitatii terapeutice (radice si chimice) care greveaza prognosticul la distanta a acestor pacienti. Complicatiile pot fi tumorale sau netumorale. Examenul necroptic a evidentiat faptul ca peste 30% din pacienti decedeaza datorita unei complicatii post-terapeutice.

Complicatii netumorale

Infectiile : se datoreaza depresiei imunitare. Mai frecvent se intalnesc pneumonii, bacteriemii, infectii cutanate, meningite. Infectiile pot fi bacteriene sau virale (herpes-zona)

Tiroidiene : hipotiroidia biologica compensata apare la 50% din cei cu iradiere supradiafragmatica. Necesita uneori tratament substitutiv.

Cardiovasculare : sunt secundare iradierilor (pericardite acute si cronice, leziuni miocardice sau coronare) si chimioterapiei, in special antraciclinele (adriamicina, farmorubicina) cind depasesc doze cumulative de 550 mg/m². Se pot manifesta ca infarct, aritmii, miocardita, pericardita lichidiana sau constrictiva.

Pulmonare : fibroza pulmonara este o complicatie frecventa la cei cu iradiere in manta (pneumonita radica, uneori severa), cu atit mai mult la cei la care se asociaza chimioterapia, in special Bleomicina (fibroza pulmonara).

Digestive : se manifesta ca infectii, ulcer, gastrita, ocluzii si perforatii.

Functia reproductiva : depind de tipul de tratament, doza, asociere, varsta, pubertate. Curele de tip MOPP sau COPP pot induce azoospermie si atrofie testiculara cu aplazia celulelor germinale la barbat, si amenoree persistenta la 60% dintre femei. La copil si adolescent sansa de prezervare a functiei reproductive este mai mare la fete. In acest context se recomanda prelevarea si conservarea de sperma la cei ce doresc ulterior copii, si ooforopexie la fetele cu iradiere pelvina. Nu exista dovezi in favoarea cresterii anomaliilor congenitale la descendentii acestor pacienti.

Complicatii tumorale :

Leucemiile acute : procentul cumulat la 10 ani de evolutie este de 10%. Majoritatea sunt nelimfoblastice. Riscul e mai mare la cei cu chimioterapie +/- iradiere. El depinde de natura chimioterapiei, numarul de cure, doza totala, numarul de agenti alkilanti. Riscul cel mai mare este la cei tratati cu MOPP. Splenectomia poate constitui un factor suplimentar de aparitie a cancerelor secundare, ceea ce a determinat renuntarea la laparotomia si splenectomia sistematica.

Limfoame nehodgkiniene : survin la 5-15 ani de la tratament. Se datoreaza depresiei imunitare induse de tratament, anomaliile cronice ale functiei imunitare din cadrul bolii, tipul histologic cu predominanta limfocitara.

Tumori solide : sunt observate mai ales dupa 5 ani de la tratament, incidenta crescand la 10-15%, reprezentand complicatia tardiva majora. Organele afectate sunt : plamanul, sanul la femei, stomacul, tiroida, osul, melanomul, tumori de cap gat Iradierea reprezinta factorul de risc major, la care se asociaza splenectomia.

Toate aceste complicatii tumorale si netumorale sunt astazi responsabile de un procent important de mortalitate la pacientii cu BH. De aceea majoritatea specialistilor depun eforturi pentru gasirea terapiei optime care a asigure un procent mare de vindecari cu reducerea riscului complicatiilor.

G. Tratamentul unor complicatii ale bolii

Complicatiile bolii Hodgkin apar ca rezultat a doua mecanisme : deficitul calitativ si cantitativ al celulelor normale, si infiltrarea diferitelor organe cu afectarea functiei acestora.

Sindrom de obstructie al venei cave superioare : in formele localizate sunt indicate tratament diuretic asociat cu 4 cure de ABVD sau MOPP-ABVD urmate de iradiere in manta sau iradiere subtotala, iar in cazurile avansate chimioterapie sistemica cu iradiere locala.

Pleurezie - survenita prin obstructie limfatica mediastinala sau prin infiltrate pleuro-pulmonara : in primul caz se indica o iradiere mediastinala; in al doile este recomandat chimioterapie (ABVD sau MOPP-ABVD). La cei tratati deja se recomanda evacuarea cit mai completa a lichidului si injectii repetate a 30-60 U Bleomicin.

Compresiune medulara : in urgenta se recomanda o laminectomie decompresiva urmata in 1-3 zile de iradiere locala (30-40 Gy/4 sapt) si corticoizi. In formele diagnosticate precoce si cu progresie lenta se recomanda chimioterapie si iradiere locala, demarate imediat.

Infectii ; in functie de agentul cauzal banuit sau demonstrat.

Hiperuricemia : Allopurinol 100-200 mg/zi, hidratare si alcalinizare.

Simptome sistemice : indometacina 50-200 mg/zi pentru controlul sindromului febril.

Anemia hemolitica : chimioterapia sau macar Prednison 50-100 mg/zi. Splenectomia este indicata la cei cu hipersplenism.