BOALA PARKINSON
Date generale. Definitie. Epidemiologie
Boala Parkinson (BP) este a doua boala neurodegenerativa ca frecventa, urmand bolii Alzheimer si asociaza in timp aparitia unui handicap neurologic semnificativ (motor si non-motor), o reducere a calitatii vietii si costuri importante de medicatie si ingrijire atat pentru familie cat si pentru societate. BP determina o reducere a sperantei de viata, raportul de mortalitate comparativ cu populatia generala de aceeasi varsta variind intre 1.2 si 3.2 .
Desi introducerea terapiei cu Levodopa a reprezentat un important pas inainte, date existente in literatura sustin ideea ca acest tratament nu modifica rata mortalitatii ci doar calitatea vietii pacientilor .
Ca regula generala, varsta de debut a bolii este intre 40 si 70 ani, cu un varf in decada a 6-a de varsta, avand o prevalenta in populatia generala de aproximativ 150:100000, afectand 1-4% din persoanele peste 65 ani . Se estimeaza ca in intreaga lume exista mai mult de 4 milioane de persoane afectate de aceasta boala, in Romania, numarul estimat, in absenta unui registru national complet de date, este de aproximativ 70000.
Boala Parkinson( BP) este caracterizata prin o constelatie de simptome si semne ce dau un tablou clinic cunoscut sub denumirea de parkinsonism. Conform criteriilor de diagnostic curente, pacientii pot fi incadrati ca suferind de BP daca prezinta bradikinezie si cel putin unul dintre simptomele- rigiditate, tremor, instabilitate posturala- fara ca acestea sa poata fi explicate de o alta cauza. De asemeni, pacientii nu trebuie sa prezinte alte semne sau simptome considerate ca atipice pentru BP ca dementa, semne cerebeloase sau piramidale, anomalii oculomotorii. In plus fata de tabloul motor de parkinsonism, pacientii pot prezenta disfunctii cognitive, depresie, tulburari de somn, disfunctii autonome si altele. Afectiunile ce trebuie diferentiate de BP sunt alte boli degenerative ce se prezinta clinic cu parkinsonism dar asociaza si alte semne neurologice in tabloul clinic, asa numitele sindroame Parkinson -plus(sindroame parkinsoniene atipice) din categoria carora fac parte : atrofia multisistemica, degenerescenta corticobazala, paralizia supranucleara progresiva, precum si sindroamele parkinsoniene secundare. Prezentarea clinica similara ale acestor entitati este probabil la baza erorilor de diagnostic frecvente.
Conventional, categoriile de boli in care apare parkinsonismul, se pot clasifica in :
- boala Parkinson primara
- sindroame Parkinson-plus (parkinsonism atipic)
Paralizia supranucleara progresiva
Atrofia multisistemica
- sindromul Shy-Drager
- degenerescenta strio-nigrica
- atrofia olivo-ponto-cerebeloasa
● Boala difuza cu corp Lewy
● Degenerescenta corticobazala
- parkinsonismul din alte boli heredodegenerative (in care acest sindrom nu este trasatura clinica primara)
● Dementa frontotemporala cu parkinsonism
- parkinsonism secundar (consecinta a unei leziuni cerebrale dobandite)
Toxic
- MPTP ( metil-4-fenil-tetrahidropirinina)
- mangan
- monoxid de carbon
Indus medicamentos
- neuroleptic
- metoclopramid, proclorperazina
- rezerpina
- valproat
- blocanti ai canalelor de calciu
Vascular
- lacune multiple in ganglionii bazali
- boala Binswanger
Hidrocefalii
Traumatisme cranioc-cerebrale
Tumori
Degenerescenta cronica hepatocerebrala
Boala Wilson
Boli infectioase
- parkinsonismul postencefalitic
- boala Creutzfeldt-Jakob
- infectia HIV/SIDA
2.Etiologia bolii Parkinson
BP este o afectiune neurodegenerativa cronica, evolutiva, comuna a adultului caracterizata din punct de vedere neuropatologic prin degenerarea progresiva a unor populatii neuronale specifice de la nivelul sistemului nervos central, in principal a neuronilor dopaminergici ce contin neuromelanina de la nivelul substantei negre pars compacta .
Mecanismele etiopatogenetice posibil implicate in disfunctia neuronala si in final in moartea acestora au la baza: stresul oxidativ, disfunctia mitocondriala, disfunctii ale sistemului ubiquitin-proteazom de degradare a proteinelor (degradarea proteazomala defectiva), date mai recente sustinand si rolul inflamatiei .
Din punct de vedere etiologic sunt mai multe ipoteze descrise insa exista inca multe limite in intelegerea evenimentului cheie declansator sau a succesiunii evenimentelor moleculare ce provoaca neurodegenerarea din aceasta boala. Ipoteza etiologica actuala se bazeaza pe teoria care sustine faptul ca BP rezulta prin interactiunea complexa dintre factorii de mediu si succeptibilitatea genetica pe fondul procesului natural de imbatranire a creierului . In pofida interesului marcat al cercetarilor recente spre acest domeniu, etiologia BP ramane inca incomplet elucidata.
Ipoteza implicatiei factorilor de mediu in aparitia BP a fost sustinuta de date epidemiologice, existenta unui istoric familial de BP si expunerea la toxine din mediu cum sunt pesticidele.
In mai mult de 90% din cazuri, BP este considerata ca o afectiune sporadica, in absenta unei modificari genetice aparent cauzatoare, si doar intr-un numar mic de cazuri (10%) boala este fara discutie transmisa genetic (transmitere mendeliana) determinand cazurile familiale de BP.
Din punct de vedere etiopatogenic boala Parkinson primara este consecinta unui proces degenerativ neuronal difuz al sistemului nervos central in care primele leziuni apar in trunchiul cerebral inferior si care progresand determina la un moment dat o degenerescenta si a celulelor dopaminergice din substanta neagra mezencefalica (pars compacta), suficient de mare pentru a dezorganiza sistemul de control al activitatii motorii de la nivelul ganglionilor bazali. In acest proces sunt afectate atat calea directa cat si mai ales cea indirecta de la nivelul circuitelor cortico-strio-palidale, cu implicarea (dezinhibitia) nucleului subtalamic Luys avand drept consecinta o exacerbare a fenomenelor inhibitorii in circuitul palido-talamo-cortical.
Prezenta leziunilor degenerative in mod constant si in alte structuri neuronale decat in substante neagra pars compacta, explica de ce boala Parkinson primara, desi este definita printr-un tablou clinic caracteristic care afecteaza comportamentul motor, se insoteste si de alte tulburari neurologice (tulburari cognitive, alterari ale somnului, tulburari vegetative, s.a.).
3.Diagnosticul BP- tabloul clinic clasic( faza motorie)
BP este considerata ca fiind a doua boala neurodegenerativa ca frecventa dupa boala Alzheimer.Varsta medie de debut este de 55 ani.
Principala trasatura neuropatologica este pierderea neuronilor dopaminergici de la nivelul sistemului nigrostriatal ce va duce la un deficit de dopamina la nivelul creierului cu corespondent in plan clinic aparitia anomaliilor motorii. In momentul cand pacientii devin simptomatici , ~60% din neuronii dopaminergici din substanta neagra s-au pierdut iar continutul striatal de dopamina este redus cu ~ 80%.
Boala Parkinson primara este o afectiune cu evolutie progresiva, care incepe cu multi ani inaintea debutului clinic si care are o evolutie continua dupa aceea in urmatorii cca.15 ani sau mai mult. Debutul BP este insidios si la 70% dintre pacienti simptomul de prezentare initial este tremorul care de obicei apare unilateral.Viteza de progresie este variabila de la pacient la pacient.
Clinic simptomele comune clasice tremorul, bradikinezia , rigiditatea si tulburarile posturale realizeaza in plan semiologic un sindrom extrapiramidal hiperton hipokinetic.
Intrucat pierderea neuronala cuprinde si alte sisteme decat cel dopaminergic , pacientii dezvolta consecutiv deficite cognitive , autonome, afective
Semnele clinice majore ale parkinsonismului sunt:
- tremorul parkinsonian este predominant de repaus, are frecventa de 4-7 c/sec, se atenueaza pana la disparitie in timpul miscarilor voluntare, dispare in timpul somnului si se accentueaza la emotii sau chiar la stress usor cum ar fi calculul arithmetic. Tremorul este cel mai ades asimetric la nivelul membrelor si apare foarte rar la nivelul extremitatii cefalice. La membrul superior sunt caracteristice miscarile ritmice de pronatie -supinatie si miscarea de"numarat banii" a policelui in raport cu celelalte degete.
- rigiditatea musculara caracteristica parkinsonismului. Rigiditatea este apreciata de bolnavi ca si "intepeneala musculara", iar examinatorul constata o rezistanta plastica la mobilizarea pasiva, egal distribuita intre grupele muscular antagoniste si constant la diferite grade ale amplitudinii mobilizarii.Aceasta hipertonie afecteaza toata musculatura dar este mai accentuata la nivel axial, troncular si la nivelul centurilor. Examinata prin flexia si extensia repetata a articulatiilor , aceasta cedeaza caracteristic in trepte sugerand o "roata dintata".
- hipokinezia, definita ca o dificultate in initierea actelor motorii, mai evidenta atunci cand este necesara trecerea de la un anumit tip de miscare la altul (care adesea nu se poate face decat dupa o perioada de blocaj motor) si care determina un aspect global de "saracire" a complexitatii comportamentului motor cu scaderea spontaneitatii miscarilor, reducerea numarului de miscari automate si voluntare; forma extrema a hipokineziei este akinezia, stare in care pacientul pentru un interval variabil de timp, nu poate initia nici o miscare.
- bradikinezia desi se insoteste aproape intotdeauna de hipokinezie, are semnificatie diferita, referindu-se la lentoarea cu care se executa miscarile , ca o scadere a vitezei de realizare a miscarilor ; deoarece diferentierea clinica a hipokineziei de bradikinezie este uneori dificil de realizat, ele reprezentand caracteristici ale actului motor care se intrepatrund in mare masura, in practica clinica se foloseste adesea doar termenul de bradikinezie, cu sens mai larg (care include de fapt si caractersticile hipokineziei - v. scala UPDRS).
- postura in flexie si mersul cu pasi mici, cu viteza variabila, uneori cu fenomene de freezing si caderi frecvente.
Hipokinezia se exprima la nivelul musculaturii faciale ca hipomimie( facies fijat), prin scaderea expresivitatii fetei, reducerea clipitului, deschiderea excesiva a fantelor palpebrale, In fazele mai avansate ale bolii cu intredeschiderea cvasipermanenta a gurii si curgerea inestetica a salivei.tulburarile de fonatie ( hipofonie) si de pronuntie( dizartrofonie) cat si dizfagia sunt un rezultat atat al hipofoniei, cat si al hipertoniei in teritoriul nervilor cranieni motori dar si leziunilor trunchiului cerebral in afara sistemului nigrostriatal. Instabilitatea posturala se caracterizeaza prin pierderea cu usurinta a echilibrului cu propulsie si retropulsie involuntara, prin alterarea reflexelor care mentin statiunea bipeda, pacientul" alergand dupa centrul sau de greutate" din cauza posturii flectate si a festinatiei mersului.
Aceste patru semne cardinale motorii contureaza semiologic un sindrom extrapiramidal hiperton-hipokinetic sau parkinsonian caracteristic. Pe langa aceste semne motorii pacientii prezinta o pleiada de alte semne ce le pot crea discomfort dau deficite considerabile: tulburari de somn, semne vegetative( hipotensiune ortostatica, constipatie, disfunctii urinare si sexual), tulburari cognitive si psihiatrice( sindrom disexecutiv, dementa, depresie, anxietate, halucinatii).
Alte semne clinice sugestive pentru parkinsonism (facies hipomimic, micrografie, hipofonie, diminuarea miscarilor automate, postura caracteristica a mainii, s.a) sunt sugestive pentru diagnostic, in particular in formele clinice de debut, dar numai daca se asociaza unuia sau mai multor semne majore.
Un aspect extrem de important este acela ca debutul clinic al bolii Parkinson este de regula unilateral, iar in timp semnele clinice se extind si se agraveaza si controlateral (astfel ca fie un debut de sindrom parkinsonian simetric, fie un parkinsonism care in timp ramane unilateral, ridica serios problema unei alte etiologii).
Diagnosticul bolii Parkinson se bazeaza pe o anamneza atenta si un examen clinic neurologic minutios. Sunt elaborate pe plan international criteriile clinice de diagnostic pentru BP, dintre cele patru manifestari clinice cardinale pentru diagnostic trebuie sa fie prezente cel putin doua..In plus alte trasaturi sugestive sunt asimetria semnelor la debut si raspunsul clinic la tratamentul cu levo-dopa. Uneori poate fi necesara o urmarire clinica a pacientilor mai multe luni de la debut pentru a putea fi siguri de diagnostic.
Tabel 1 . Criteriile de diagnostic pentru boala Parkinson (United Kingdom Parkinson's Disease Society brain bank diagnostic criteria )
|
Pasul 1: Diagnosticarea Parkinsonismului |
|
Bradikinezie si cel putin unul dintre simptomele urmatoare: . rigiditate musculara . tremor postural cu frecventa de 4-6 Hz . instabilitate posturala ce nu este cauzata de o disfunctie primara vizuala, vestibulara, cerebeloasa sau proprioceptiva |
|
Pasul 2: Trasaturi ce exclud BP ca si cauza a Parkinsonismului |
|
. istoric de accidente vasculare cerebrale repetate cu dezvoltarea treptata a parkinsonismului . istoric de traumatisme cerebrale repetate . istoric de encefalita definita .terapie neuroleptica la debutl simptomelor . >1 ruda afectata . perioada sustinuta de remisie . tulburari strict unilaterale la 3 ani de la debut . paralizia supranucleara a privirii . semne cerebeloase . afectare autonoma precoce severa . dementa severa precoce cu tulburari de memorie, limbaj si praxie . semnul Babinski . Prezenta la CT cerebral a unei tumori cerebrale sau a unei hidrocefalii comunicante . raspuns negativ la doze mari de levodopa (daca malabsorbtia a fost exclusa) .expunerea la MPTP |
|
Pasul 3: Trasaturi ce sustin diagnosticul de BP( 3 sau mai multe sunt necesare pentru diagnosticul definit de BP) |
|
. debut unilateral . tremor postural prezent . boala progresiva .asimetrie a simptomelor, cu afectare mai pronuntata a partii pe care a debutat .raspuns excelent (70-100%) la levodopa . coree severa indusa de levodopa . raspuns favorabil la Levodopa de peste 5 ani . evolutie progresiva clinica de peste 10 ani |
Diagnosticul diferential cu parkinsonismul atipic
1) Atrofia multisistemica este o synucleinopatie care afecteaza mai multe sisteme: nigrostriat, cerebelul si sistemul vegetativ, avand drept manifestari clinice tablourile clasice de degenerescenta strio-nigrica (manifestata prin parkinsonism neresponsiv sau putin responsiv la levodopa), ataxie olivo-ponto-cerebeloasa non-familiala si sindrom Shy-Drager. Aceste manifestari clinice pot sa apara izolat sau in asociereintre ele in oricare combinatie. Examenul IRM poate pune in evidenta modificari caracteristice acestei afectiuni.
2) Boala difuza cu corpi Lewy este o entitate care face parte din spectrul de afectiuni inrudite cu boala Parkinson, care asociaza tabloului parkinsonian tulburari cognitive cu evolutii spre dementa cu aparitie precoce (spre deosebire de boala Parkinson primara in care dementa poate sa apara dupa mai multi ani de evolutie clinica), tulburari comportamentale, frecvent halucinatii vizuale, tulburari semnificative de somn.
3) Paralizia supranucleara progresiva (boala Steele-Richardson-Olszewsky) asociaza tulburari de echilibru si caderi frecvente precoce, tendinta la retropulsiune, distonie axiala, anomalii oculomotorii ( abolirea precoce a nistagmusului optokinetic, abolirea precoce a miscarilor conjugate reflexe - in particular verticale in jos, cu pastrarea mai indelungata a miscarilor conjugate voluntare).
4) Degenerescenta cortico-bazala asociaza sindromului parkinsonian, manifestari de tip cortical: apraxie, tulburari senzitive corticale, miscari involuntare secundare tulburarilor de perceptie corticala a schemei corporale.
Un test important, desi nu patognomonic in diagnosticul diferential al parkinsonismului il constituie proba la levodopa, care determina intotdeauna o ameliorare semnificativa a simptomalogiei in boala Parkinson primara. Uneori insa ameliorari ale simptomalogiei, pot sa apara inconstant dar inselator si in unele forme de parkinsonism atipic (in particular in atrofia multisistemica).
Odata stabilit diagnosticul de boala Parkinson este recomandabil sa se faca si o evaluare cantitativa a severitatii bolii, ceea ce va permite o supraveghere mai riguroasa atat a evolutiei, cat si a raspunsului terapeutic. Exista in prezent 2 tipuri principale de scale de evaluare: o categorie realizeaza o masurare cantitativa a modificarilor neurologice si a impactului acestora asupra calitatii vietii zilnice (scala UPDRS), iar o a doua categorie realizeaza o evaluare globala functionala a gradului de severitate a bolii ( scala Hoehn & Yahr modificata, s.a.).
Diagnosticul de boala Parkinson poate fi suspicionat de medicul de medicina primara, dar certificarea sa trebuie sa apartina medicului neurolog (specialist sau primar). Pentru aceasta nu este absolut necesara internarea pacientului, medicul neurolog din ambulatoriu avand competenta necesara; internarea intr-o sectie de neurologie se impune doar daca in serviciul ambulatoriu nu exista toate dotarile necesare pentru realizarea unui diagnostic diferential si pozitiv corect, sau daca exista alte probleme medicale (comorbiditate, raspuns terapeutic inadecvat, s.a.) care implica competenta neurologului de spital.
Odata diagnosticul pozitiv realizat si dupa ce s-a stabilit o schema terapeutica optima, pacientul cu boala Parkinson poate ramane in urmarirea medicului de familie, urmand ca acesta sa il trimita spre medicul neurolog atunci cand apar modificari in evolutia bolii care implica o reevaluare (agravarea simptomalogiei, aparitia unor complicatii legate de boala Parkinson si tratamentul ei, sau probleme de comorbiditate, etc.).
4.Investigatii paraclinice
Examenele paraclinice uzuale, in particular imagistica convetionala (tomodensitometrie, IRM) nu pun de regula in evidenta modificari caracteristice bolii Parkinson, dar ele trebuie obligatoriu efectuate pentru stabilirea diagnosticului initial, deoarece sunt extrem de utile pentru excluderea altor afectiuni care se includ in diagnosticul diferential (procese expansive intracraniene, leziuni vasculare, alte boli neurodegenerative, s.a.). In ultimii ani, se folosesc din ce in ce mai multe metode radioizotopice specifice, dar nu in practica clinica de rutina ci atunci cand examenul clinic si explorarile uzuale nu reusesc sa certifice diagnosticul pozitiv, respectiv PET cu 18F-fluorodopa si mai ales SPECT cu beta-CIT. Aceste metode radioizotopice nu sunt accesibile in prezent in tara noastra.
Studiile imagistice structurale ne ofera cel mai frecvent informatii limitate in ce priveste afectiunile extrapiramidale, dat fiind faptul ca modificarile esentiale sunt de ordin neurochimic si de aceea sunt mai bine evidentiate de studii functionale ca PET si SPECT.
In concluzie, majoritatea ghidurilor de diagnostic prevad ca obligatorie o investigatie imagistica cerebral( CT sau RMN) la debutul afectiunii cu scopul excluderii altor afectiuni care pot genera un sindrom parkinsonian.
Peste 30 sindroame neurologice diferite prezinta trasatri clinice commune cu BP. De accea un diagnostic cert de BP este obtinut doar pe baza examinarii anatomopatologice postmortem si se bazeaza nu doar pe scaderea continutului nigrostriatal in neuroni dopaminergici ci si pe identificarea incluziilor intraneuronale de tip corpi Lewy. Corpii Lewy sunt agregate eozinofilice rotunde intracitoplasmatice de natura fibrilara ce sunt compuse din o varietate de protein inluzand alpha-synucleina, parkin, ubiquitin si neurofilamente.
5. Tratamentul BP
Optiunile terapeutice existente in prezent pot fi clasificate dupa cum urmeaza:
1) dopaminergice - forme de terapie care cresc transmiterea dopaminergica prin:
a) cresterea concentratiei dopaminei sinaptice (levodopa)
b) utilizarea de agonisti dopaminergici (ergolinici sau nonergolinici, avand selectivitate diferita pentru subtipurile de receptori de dopamina)
c) cresterea eliberarii de dopamina in fanta sinaptica
d) blocarea receptarii de dopamina
e) inhibitia degradarii dopaminei
2) nondopaminergice - prin anticolinergice si medicamente care modifica activitatea sinaptica a altor neurotransmitatori ( serotonina, glutamat, noradrenalina, GABA).
3) neuroprotectoare - unele dintre
medicamentele de mai sus, pot avea, cel putin teoretic, si efecte neuroprotectoare.
4) interventii chirurgicale
a) ablative (cu tendinta de a fi din ce in ce mai putin utilizate).
b) stimulare cerebrala profunda (din ce in ce mai mult folosita, cu rezultate promitatoare).
c) de transplant celular (doar in studii de cercetare experimentala si clinica).
Dintre posibilitatile terapeutice mentionate mai sus, in prezent in tara noastra sunt accesibile urmatoarele forme:
1.Inhibitorii selectivi de MAO-B (selegilina)
Selegilina are efecte simptomatice antiparkinsoniene demonstrate, dar inferioare levodopei si agonistilor dopaminergici. Efectele sale neuroprotectoare, presupuse teoretic, nu au fost validate in studiile clinice pe termen lung. Selegilina este administrata in doza de 10 mg / zi ( 5mg de 2 ori pe zi) si este in general bine tolerata ca monoterapie.
Metabolitii selegilinei pot induce insomnie motiv pentru care, de obicei, medicamentul nu este indicat a fii administrat seara. O mentiune aparte trebuie facuta cu privire la interactiunile medicamentoase cu risc de reactii adverse severe in cazul asocierii selegilinei cu meperidina si cu inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei ( antidepresive care in afara acestei asocieri pot fi folosite la parkinsonieni ).
Un inhibitor de MAO-B de generatie mai noua: Rasagilina(Azilect) in doza de 1 mg pe zi s-a demonstrat in studii un efect dual: de modificare a bolii, respectiv de incetinire a evolutiei bolii Parkinson si in acelasi timp de ameliorare simptomatica semnificativa.
SELEGILINA RASAGILINA => inhiba metabolismul dopaminei in creier. efect
antiparkinsonian minim -
trebuie considerata ca prim tratament in BP efect
neuroprotector
2.Agonistii dopaminergici
Studiile clinice cu agonisti dopaminergici, in special nonergolinici, arata ca initierea tratamentului cu agonisti dopaminergici, in special nonergolonici ( pramipexol, ropinirol ) pe langa efectul potential neuropotector permite amanarea cu luni/ani, a introducerii levodopa. Pe parcursul evolutiei bolii, asocierea agonistilor dopaminergici cu preparatele de levodopa amelioreaza functia motorie si permite reducerea dozelor de levodopa.
Pentru pacientii cu boala Parkinson in stadiile 1 si 2 (Hoehn & Yahr),
monoterapia cu agonist dopamininergic cu viata plasmatica indelungata poate determina efecte antiparkinsoniene motorii comparabile cu cele obtinute prin administrarea de levodopa cu o durata de 3 - 5 ani ( pentru unii pacienti chiar mai mult timp ) si mai ales reduce semnificativ riscul complicatiilor motorii (care sunt determinate de stimularea dopaminergica pulsatila, discontinua produsa de medicamente cu timp de injumatatire scurt, precum levodopa ). Din acest motiv, agonistii dopaminergici au in principal rolul de a contracara efectele pe termen lung ale terapiei cu levodopa. Ei nu necesita pentru activitate conversia in terminatiile presinaptice ale neuronilor nigrici, scurtcircuitand astfel neuronii degenerati, actionand direct asupra receptorilor dopaminici. Astfel, agonistii dopaminergici pot continua sa fie eficienti si in boala Parkinson avansata, atunci cand complementul normal de neuroni nigrostriatali dopaminici este substantial distrus. Multi dintre agonistii dopaminergici au o durata de actiune mult mai lunga si clinic mai relevanta, decat raspunsul de "scurta durata" obtinut in terapia cu levodopa, fiind posibil tintirea, cu medicamente selective, a subpopulatiilor certe de receptori dopaminergici. Aceasta, contrasteaza cu stimularea generalizata dar pulsatila a receptorilor dopaminergici realizata de administrarea de levodopa.
AVANTAJELE AGONISTILOR DOPAMINERGICI
efecte antiparkinsoniene certe
in stadiile precoce ale bolii efectul antiparkinsonian este comparabil cu L-dopa
sub tratament cu ARD pacientii pot fi mentinuti pe monoterapie cativa ani
pot intarzia introducerea L-dopa
pot fi utilizati ca terapie combinata pentru a diminua cantitatea de L-dopa necesara la un moment dat
reduc riscul dezvoltarii complicatiilor motorii secundare tratamentului cu L-dopa
multi dintre ARD au o durata de actiune mult mai lunga (si clinic mai relevanta) decat raspunsul de "scurta" durata al terapiei cu L-dopa
nu genereaza metaboliti oxidativi-> potential efect neuroprotector
De mentionat faptul ca agonistii dopaminergici nu sunt metabolizati pe cai oxidative. Din acest motiv ei nu genereaza ca metaboliti radicali liberi oxidativi cu potential toxic. levodopa, in schimb, este supusa atat dezaminarii oxidative cat si autoxidarii, avand o contributie potentiala la stressul oxidativ ( presupusa doar in unele conditii experimentale diferite biologic de conditiile in vivo ), dar nedemonstrata in studiile clinice.
In concluzie, argumentele pentru initierea terapiei antiparkinsoniene cu agonisti dopaminergici sunt urmatoarele:
Timpul de injumatatire si doza medie (mg./zi) a agonistilor dopaminergici
|
Agonisti dopaminergici |
t1/2 (h) |
Doza de initiere (mg.) |
Doza medie (mg/zi) |
Bromcriptina |
1,25 (de doua sau trei ori) | ||
|
Pramipexole (Mirapexin) |
0,18 (de trei ori) | ||
|
Ropinirole ( Requip) |
0,125 (de trei ori) |
(de regula >16mg/zi, dupa 1 an de tratament) |
|
|
Cabergolina |
0,25 (de trei ori) |
0,5-5,0 |
Introducerea in tratament a unui agonist dopaminergic este in stansa corelatie cu:
Decizia privind alegerea agentului medicamentos este individuala si trebuie sa tina seama de varsta si de costul tratamentului. Varsta indicata este sub 65-70 de ani, atat pentru utilizarea agonistilor dopaminergici ca terapie de prima intentie cat si in utilizarea lor ca terapie adjuvanta. Aceasta rezida din faptul ca la varstnici, agonistii dopaminergici pot avea efecte nedorite asupra SNC (indeosebi fenomene halucinatorii si somnolenta diurna). Initial dozele de agonist dopaminergic trebuie sa fie mici, cresterea lor urmand sa se faca progresiv. Daca dozajul initial al agonistului dopaminergic este extrem de agresiv, se pot declansa efecte adverse consecutive, intolerabile. In consecinta pacientul poate renunta la terapie argumentand "intoleranta" la agentul introdus. Totodata dozajul inadecvat al agonistului dopaminergic nu va putea controla simptomatologia si va creea falsa impresie a lipsei de eficienta al agentului introdus.
Cele mai frecvente efecte secundare ale agonistilor dopaminergici sunt cele mediate de stimularea receptorilor dopaminergici:
Diskineziile pot sa apara si la tratamentul cu agonisti dopaminergici, dar majoritatea au un potential redus de a induce miscari coreice si distonice, in comparatie cu levodopa. Nu exista dovezi evidente ca, efectele adverse legate de stimularea dopaminergica, difera intre diferitii agonisti dopaminergici cand sunt utilizati in doze echipotente.
Clasa de derivati de tip ergolinic ( derivati de secara cornuta ), care include bromocriptina si cabergolina, este asociata cu un spectru de sindroame inflamatorii si fibrotice ( pulmonare, retroperitoneala, s.a. ), aceste medicamente sunt tot mai rar utilizate.
Eficienta agonistilor dopaminergici scade in timp. In medie, dupa 1-2 ani de monoterapie, e posibil ca simptomele parkinsoniene sa nu mai poata fi controlate satisfacator, devenind necesara introducerea levodopei. Inainte de a introduce tratamentul cu levodopa, e preferabil sa se maximizeze efectul obtinut cu agonistul dopaminergic instituit.
Se sugereaza ca tratamentul cu levodopa e bine sa fie intarziat cat mai mult posibil la pacientii mai tineri, daca necesitatile functionale impuse de activitatea socio-profesionala permit, iar atunci cand devine necesara introdcerea levodopa, aceasta sa se faca gradat si cu doze mici. Terapia combinata permite obtinerea unor efecte antiparkinsoniene adecvate cu doze minime de levodopa. In acest fel, doza cumulativa de levodopa si riscul dezvoltarii complicatiilor motorii sunt reduse, fara a se compromite nivelul controlului parkinsonian.
Agentii anticolinergici
Agentii anticolinergici exercita efect mai ales asupra tremorului. Din acest motiv pot fi utilizati la pacientii tineri cu BP (in general sub 60 de ani), la care aspectul clinic este dominat de tremor si la care functiile cognitive sunt intacte.
Medicamentele anticolinergice influenteaza mai putin rigiditatea, akinezia, tulburarile de mers, sau modificarile reflexelor posturale.
Agentii anticolinergici utilizati in terapia bolii Parkinson
Agent anticolinergic Doza de intretinere
Trihexyphenidyl hydrochloride 4-8mg./zi (Romparkin, Artane, Trihexane)
Biperiden hydrochloride 4-6 mg. /zi
(Akineton)
Diphenhydramine hydrochloride 100-150mg./zi (Benadryl)
Efectele adverse cele mai importante sunt: tulburarile de memorie, confuzia, halucinatiile, sedarea, disforia. Desi ele apar mai ales la persoanele varstnice, o serie de studii atesta faptul ca si pacientii tineri fara tulburari cognitive evidente, pot prezenta disfunctii neuropsihiatrice in timpul tratamentului cu medicamente anticolinergice. Din aceste motive mai ales la pacientii varstnici, la care este recomandabil sa se evite pe cat posibil aceste medicamente, inainte de inceperea tratamentului sunt considerate utile evaluarea cognitiva, consemnarea antecedentelor psihiatrice, determinarea presiunii arteriale in clino- si ortostatism.
Efectele adverse periferice ale anticolinergicilor sunt: uscaciunea gurii, tulburari de vedere, constipatie, greturi, retentie urinara, tulburari de deglutitie, tahicardie, urticarie si rash-uri alergice, reactii de fotosensibilitate, cauzand arsuri si roseata la expuneri la soare minime.
Agentii anticolinergici sunt contraindicati la pacientii cu glaucom cu unghi inchis. Pacientii cu glaucom cu unghi deschis, trebuiesc examinati regulat din punct de vedere oftalmologic.
La pacientii cu hipertrofie de prostata administrarea agentilor anticolinergi poate determina aparitia retentiei urinare, iar la pacientii varstnici sau cei cu deteriorare cognitiva poate determina stari confuzive.
La pacientii cu astm bronsic sau bronhopneumopatie cronica obstructiva, anticolinergicele pot creste vascozitatea secretiilor bronsice, agravand dificultatile respiratorii.
La pacientii cu tahicardie, disritmii cardiace, hipotensiune, hipertensiune, hipertiroidism, boala coronariana sau insuficienta cardiaca congestiva anticolinergicele trebuie utilizate cu atentie.
Agentii anticolinergici trebuie utilizati cu precautie la pacientii cu ulcer gastric, reflux esofagian sau hernie hiatala asociata cu esofagita de reflux, deoarece aceste medicamente pot prelungi timpul de evacuare gastrica, dimunua motilitatea gastrica si reduc presiunea sfincterului esofagian inferior.
ANTICOLINERGICELE efect mai ales asupra tremorului utilizate
la pacientii tineri cu BP (sub 60 de ani)cu functiile
cognitive intacte efectele adverse le limiteaza utilizarea - tulburari de memorie,confuzie,
halucinatii - efecte anticolinergice la
pacientii varstnici si
la cei cu dementa terapia anticolinergica este contraindicata TRIHEXIFENIDIL(
ROMPARKIN) BIPERIDEN
HYDROCHLORIDE( AKINETON)
In concluzie, datorita numeroaselor
efecte adverse asociate utilizarii medicatiei anticolinergice, aceasta
este tot mai putin utilizata, mai ales la pacientii varstnici.
In cazul in care a fost utilizata, in momentul deciziei de retragere a terapiei anticolinergice, ea trebuie facuta treptat. In felul acesta se evita efectele de sevraj si de exacerbare acuta a semnelor parkinsoniene, chiar si la pacientii care par sa nu reactioneze clinic.
4.Amantadina
Amantadina este eficace in special in ceea ce priveste reducerea rigiditatii si bradikineziei fiind utilizata in tratamentul pacientilor cu boala Parkinson la debut, pentru a amana tratamentul cu levodopa si in ideea unei posibilitati de a furniza efecte neuroprotectoare. In plus este demonstrat astazi ca amantadina este un medicament foarte util in preventia si tratamentul diskineziilor induse de levodopa. Mecanismele de actiune ale amantadinei, multa vreme incomplet cunoscute, constau in cresterea eliberarii de dopamina din terminatiile presinaptice, efecte anticolinergice si efect de antagonizare a receptorilor pentru glutamat de tip NMDA.
Tratamentul se initiaza cu doze de 100 mg zilnic timp de o saptamana, urmat de cresterea dozei. Doza medie la adult este de 100 mg de 2 ori pe zi. Dozele mai mari nu par sa aduca beneficii suplimentare si cresc posibilitatea efectelor adverse mai ales riscul disfunctiilor cognitive. Intreruperea tratamentului cu amantadina se face treptat, pentru a evita agravarea simptomelor parkinsoniene.
AMANTADINA este un agent antiviral care s-a dovedit a
avea activitate antiparkinsoniana. amelioreaza bradikinezia si
rigiditatea beneficiul
obtinut este tranzitor efect important asupra diskineziilor efecte
neuroprotectoare
Cele mai frecvente efecte adverse sunt: greata, anorexie, nervozitate, fatigabilitate, depresie, iritabilitate, insomnie, psihoze, anxietate, confuzie, tulburari de memorie, halucinatii. Confuzia, halucinatiile, insomnia si cosmarurile pot determina intreruperea tratamentului cu amantadina. Ele apar mai frecvent la pacientii varstnici dar pot apare la orice varsta.
Efectele adverse periferice includ livedo reticularis si edeme la nivelul gleznei. Ele sunt rar suficient de severe pentru a determina intreruperea tratamentului.
Folosirea amantadinei necesita precutie la pacientii varstnici si la cei cu istoric de insuficienta cardiaca congestiva, afectiuni renale, boli hepatice, tulburari psihice, dermatita eczematoida recurenta, crize epileptice.
5. Terapia cu levodopa
L_DOPA a revolutionat tratamentul BP inca de la introducerea sa
STANDARDUL DE AUR
Cel mai eficace medicament simptomatic pentru BP(mai ales pentru akinezie)
Creste calitatea vietii
cea mai mare parte a pacientilor parkinsonieni, au la administrarea L-dopa o ameliorare initiala, stabila a simptomatologiei
amelioreaza disabilitatea, prelungind perioada de efectuare a activitatilor zilnice
Administrarea lor se poate initia cu doze de 50 mg levodopa p.o., de 3 ori pe zi, dupa mese. Doza se va creste treptat la 100 mg de 3 ori pe zi dupa 1-2 saptamani in functie de raspuns. Trebuie acordata o atentie sporita ajustarii dozelor. Cresterea brusca a dozelor poate produce complicatii neuropsihiatrice, in timp ce scaderea brusca, poate sa duca la un sindron akinetic rigid acut, cu probleme ingrijoratoare de tipul imobilitatii si riscul precipitarii sindromului neuroleptic malign-like.
De obicei nu exista diferente intre preparatele de levodopa. La unii pacienti sunt necesare doze mari pentru a controla corespunzator simptomele. Cresterea dozei totale zilnice si a frecventei administrarii lor este necesara la majoritatea pacientilor.
Reactiile adverse produse de levodopa sunt doza-dependente si reversibile. Cele mai frecvente sunt manifestarile gastrointestinale: greata, varsaturi si anorexie. Levodopa poate produce de asemenea hipotensiune ortostatica, precum si reactii adverse cardiovasculare mai putin frecvente ca: palpitatii, tahicardie, disritmii si cresteri ale valorilor tensiunii arteriale. Din punct de vedere biochimic, se pot inregistra efecte hematologice, de regula moderate: leucopenie, granulocitopenie, trombocitopenie, anemie hemolitica, scaderea hemoglobinei si hematocritului, cresteri tranzitorii ale transaminazelor, fosfatazei alcaline, ureei si creatininei. Datorita faptului ca levodopa interactioneaza semnificativ cu aminoacizii alimentari atat in mecanismul de absorbtie intestinala cat si in cel de strabatere a barierei hematoencefalice, la unii pacienti, eficacitatea sa poate scadea. Astfel, daca raspunsul terapeutic al pacientului se deterioreaza in mod regulat dupa mese, pacientul trebuie sfatuit sa reduca ingestia de proteine la mesele din timpul zilei, concentrandu-le la masa de seara. De asemenea, in masura in care este tolerata, administrarea levodopei, e indicat sa se faca cu o ora inainte sau dupa masa. De asemenea, suplimentarea cantitatii de piridoxina ( vitamina B6 ) in regimul de alimentatie reduce eficacitatea levodopei.
Greata, efect secundar frecvent intalnit mai ales la inceputul terapiei cu levodopa ( sau alt agent dopaminergic precum agonistii de receptori ), urmata uneori de varsaturi, poate fi evitata prin administrarea de domperidone, un antagonist de receptor dopaminergic periferic ( care nu trece bariera hematoencefalica, fiind lipsit astfel de efecte centrale ), in doze de 10- 20 mg, cu 30 de minute inaitea ingerarii preparatului de levodopa.
Levodopa necesita o urmarire atenta la pacientii cu: hiperfunctie tiroidiana, glaucom cu unghi ingust netratat, disritmii post-infarct de miocard, istoric de ulcer gastric, osteomalacie, psihoza, astm bronsic sau emfizem pulmonar, boli severe cardiovasculare, pulmonare, renale, hepatice sau endocrine;
Cele mai serioase interactiuni ale levodopei apar in combinatia cu inhibitorii MAO ( cu exceptia inhibitorilor selectivi MAO-B ), existand riscul crizelor hipertensive.
Cele mai importante probleme pe care le ridica tratamentul cu levodopa in timp sunt reprezentate insa de fluctuatiile motorii ( si non-motorii ) si diskineziile induse de aceasta substanta.
DEZAVANTAJELE L-DOPA durata efectului scade,
dupa fiecare administrare, pana la timpul de
injumatatire plasmatica, de 1-2 ore. => cresterea
numarului de administrari cotidiene, =>
cresterea dozei zilnice de L-dopa, => aparitia de complicatii
motorii ( diskinezii, fluctuatii motorii) (dupa cinci ani de tratament la
75 din pacienti) probleme
neuropsihiatrice: confuzie, psihoze sedare nu trateaza toate
aspectele BP instabilitatea
posturala, disfunctiile autonome si dementa nu
opreste progresia bolii
Complicatiile motorii in Boala Parkinson se pot astfel clasifica dupa cum urmeaza:
In relatie cu tratamentul
Fluctuatiile motorii
fenomenul "wearing - off"
fenomenul "on - off"
fenomenul "delayed - on"
fenomenul "no-on" ( esec de doza )
Diskinezii
de varf de doza
difazice
distonia perioadei "off"
Tulburari de mers si echilibru
Posturile in flexie a gatului si trunchiului
Hipofonia
Toate aceste modificari structurale si functionale responsabile de aparitia fluctuatiilor si diskineziilor recunosc drept cauza majora stimularea discontinua, pulsatila, produsa de agentii dopaminergici cu timp scurt de viata plasmatica precum levodopa standard.
INHIBITORII SELECTIVI
DE CATECOL-O-METILTRANSFERAZA (I-COMT) ENTACAPONE(COMTAN) STALEVO:LEVODOPA + CARBIDOPA+ ENTACAPONE administrarea concomitenta de
L-dopa si I-COMT determina =>
cresterea timpului de injumatatire a L-dopa cu
cresterea nivelelor medii de L-dopa, => o furnizare a L-dopa la creier intr-un mod continuu ->reducerea
complicatiilor
motorii.
Inhibitia COMT impiedica degradarea
levodopei atat dupa absorbtia intestinala ameliorand penetrarea acesteia prin
bariera hematoencefalica. Totodata creste timpul de
injumatatire al levodopa si prelungeste efectul
sau clinic. Datorita acestor propietati ale inhibitorilor
COMT, administrarea lor concomitenta cu levodopa, determina
cresterea concentratiilor de levodopa dintre doze. Nivele de levodopa
sunt mentinute la valori medii reducandu-se astfel varfurile nivelelor
maxime. In felul acesta, curba nivelelor plasmatice de levodopa, devine mai
neteda, mai plana, iar disponibilitatea levodopa este
marita si continua, comparativ cu disponibilitatea levodopa
in monoterapie Obtinerea unei
astfel de concentratii plasmatice care sa se apropie de o stimulare
dopaminergica cat mai continua s-a constatat clinic si experimental ca se poate
realiza prin administrare a cel putin 4 prize de levodopa asociata cu
entacapone.
Entacapone reprezinta inhibitorul COMT de electie. Entacapone se administreaza in doze de 200 mg cu fiecare doza de levodopa, fara a depasi o doza zilnica totala de 1600 mg. Efectele adverse asociate sunt in primul rand dopaminergice (diskinezie, diaree, greturi, varsaturi, hipotensiune si probleme neuropsihiatrice). Ele reflecta cresterea disponibilitatii de levodopa la nivel cerebral si tind sa apara in primele zile ale tratamentului cu I-COMT putand fi in general controlate prin scaderea dozei de levodopa cu aprox. 15-30%.
Recent a aparut un nou preparat de levodopa care asociaza in acelasi comprimat levodopa+carbidopa+entacapone (denumire comerciala STALEVO ) care a fost inregistrat si in tara noastra, pentru care s-a demonstrat aceeasi eficienta clinica ca si in cazul asocierii care se practica in prezent intre un preparat de levodopa standard ( + inhibitor de decarboxilaza ) si entacapone.
In caz de agravare a diskineziilor dupa introducerea inhibitorului COMT se poate recurge la:
Un efect secundar care apare in terapia cu inhibitor COMT este modificarea culorii urinii, prin acumularea unui metabolit. Aceasta poate fi o sursa de ingrijorare pentru pacienti, motiv pentru care acestia trebuiesc, in prealabil, informati.
CONCLUZII Boala
degenerativa frecventa Deficit
de dopamina la nivelul substantei negre Sindrom
extrapiramidal hiperton hipokinetic Tratament
individualizat in functie de stadiul bolii L-Dopa-
standard de aur Agonisti
dopaminergici-rol important in monoterapie in stadiile precoce si in
prevenirea complicatiilor motorii
Strategiile terapeutice in boala Parkinson sunt diferite, functie de stadiul evolutiv al bolii si relatia temporala cu momentul stabilirii pentru prima data a diagnosticului de boala Parkinson.
Tratamentul bolii Parkinson (boala degenerativa, evolutiva sub tratamentul actual cunoscut si accesibil) este prin definitie un tip de terapie bazat pe asocieri multiple de medicamente in stadiile mai avansate de evolutie, care necesita de la o etapa la alta reevaluare si indivizualizare.
Bibliografie :
1. Jankovic J.J., Tolosa E. ( eds. ) - " Parkinson's disease & movement disorders",
4-th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2002
2. Harris J.M., Fahn S. - " Genetics of Movement Disorders", in:
Rosenberg R.N.,Prusiner S.B., DiMauro S., Barchi R.L., Nestler E.J. ( eds.) - " The molecular and genetic basis of neurologic and psychiatric disease", 3-rd edition,
pag. 351 - 368, Butterworth Heinemann, Philadelphia, 2003
Miyasaki J.M., Martin W., Suchowersky O. et al.- "Practice parameter: Initiation of treatment for Parkinson'disease: An evidence-based review: Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology", Neurology;58(1):11-7, 2002
Olanow C.W., Watts R.L., Koller W.C. - " An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson's disease (2001): treatment guidelines", Neurology;56(11Suppl5):S1-S88, 2001
5. Sudarsky L.R. - " Movement disorders", in: Samuels M.A. ( ed. ) - " Manual of neurologic therapeutics", 7-th edition, pag. 388 - 409, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004
6. Perju-Dumbrava L. Strategii terapeutice moderne in Boala Parkinson. Editura
Medicala Universitara "Iuliu Hatieganu" Cluj-Napoca
7.Popescu B.O ,Bajenaru O. Elemente esentiale de neurologie clinica, Ed. Almatea; 2009, p.106-110
8.Bajenaru O, Ghiduri de diagnostic si tratament in neurologie, Ed. Almatea;2005, p.89-115
|
Politica de confidentialitate |
 .com |
Copyright ©
2024 - Toate drepturile rezervate. Toate documentele au caracter informativ cu scop educational. |
Personaje din literatura |
| Baltagul – caracterizarea personajelor |
| Caracterizare Alexandru Lapusneanul |
| Caracterizarea lui Gavilescu |
| Caracterizarea personajelor negative din basmul |
Tehnica si mecanica |
| Cuplaje - definitii. notatii. exemple. repere istorice. |
| Actionare macara |
| Reprezentarea si cotarea filetelor |
Geografie |
| Turismul pe terra |
| Vulcanii Și mediul |
| Padurile pe terra si industrializarea lemnului |
| Termeni si conditii |
| Contact |
| Creeaza si tu |
