BOLI DEMIELINIZANTE

BOLI DEMIELINIZANTE

INTRODUCERE

Afectiunile demielinizante ale sistemului nervos central (SNC) sunt boli din familia afectiunilor imun-mediate. Printre cele mai importante astfel de afectiuni se numara: scleroza multipla, nevrita optica acuta, mielita transversa si encefalomielita acuta diseminata cu variantele ei.

CLASIFICARE AFECTIUNI DEMIELINIZANTE

Fenomenul de demielinizare primara, care este principala caracteristica a afectiunilor demielinizante, apare datorita inflamari si distrugeri selectiva a mielinei. Dupa episoadele de demielinizare apar procesele reparatorii si anume remielinizarea si remodelarea canalelor axonale ionice care pot restaura astfel functia neuronala afectata. Clasificarea afectiunilor demielinizante se bazeaza pe diseminarea in timp si spatiu a leziunilor. ^[1]

Clasificarea afectiunilor demielinizante:

1. Afectiuni demielinizante monofazice/focale

NOA

Mielita transversa acuta (completa si incompleta)

Sindroamele de trunchi cerebral (Demielinizarea acuta de trunchi cerebral)

2. Sindromul clinic izolat

3. Afectiuni demielinizante monofazice /multifocale

Encefalomielita acuta diseminata si variantele ei (encefalomielita post-infectioasa sau parainfectioasa; encefalomielita postvaccinare; encefalomielita vaccinului antirabic; encefalomielita pojarului; encefalomielita varicelei)

4. Afectiuni demielinizante polifazice/multifocale

Scleroza multipla

AFECTIUNI DEMIELINIZANTE MONOFAZICE/ FOCALE

Nevrita optica acuta (NOA)

Nevrita optica apare dupa o demielinizare a nervului optic. In multe cazuri nevrita optica este asociata cu scleroza multipla sau neuromielita optica, dar uneori poate aparea si izolat. In cazurile asociate cu SM, nevrita optica este primul simptom a unui proces cronic de demielinizare. Ocazional ea poate aparea si dupa procese infectioase dezvoltate la nivelul orbitei sau a sinusurilor, dar poate aparea si in cursul unei viroze. ^[2]

Incidenta - In Suedia si Danemarca - 4-5/100000 locuitori.

Rasa - Cel mai mult este afectata rasa caucaziana.

Sex - Raportul F: B= 2:1.

Varsta Frecvent sunt afectati pacienti cu varsta intre 20-45 ani, cu o varsta medie de debut de 30 de ani.

Factorii genetici - Haplotipul HLA DR 2 este frecvent intalnit la pacientii care fac nevrita optica.

Tablou clinic:

Triada simptomatica clasica este : 1. Pierdere vederii 2. Durere oculara

Durerea se amelioreaza dupa cateva zile, de obicei inainte de a aparea afectarea vederii. O parte a pacientilor isi revin in mod spontan, vederea incepe sa se amelioreze si ea dupa 2 - 3 saptamani si se stabilizeaza in decursul urmatoarelor luni. Aceasta durere este accentuata de miscarile oculare.

3. Discromatopsie

Asociat aveam:

- fenomenul Uhthoff consta in reducerea vederii dupa exercitiu fizic intens sau expunere prelungita la caldura (apare la 50% din pacientii cu nevrita optica izolata).

- fenomenul Pulfrich- miscarea obiectelor in linie dreapta apare sub forma unei curbe, datorita conducerii asimetrice intre cei 2 nervi optici.

Explorari paraclinice:

1. Examinarea fundului de ochi care adesea este normal.In faza incipienta, la examenul oftalmologic se constata aspect de papilita cu edem papilar, dar o data cu invechirea bolii (3-4 saptamani) se constata decolorarea papilei nervului optic cu predominanta in segmentul temporal al acestuia.

2. Campimetria pot aparea o serie de anomalii ale campului vizual: hemianopsie, cadranopsie, scotom central si paracentral si hemianopsie orizontala.

3. Plansele Ishihara se folosesc pentru evaluarea vederii colorate si astfel evidentierea discromatopsiei.

4. Reactivitatea pupilara la lumina
In nevrita optica pupila isi pierde reactivitatea normala si nu se mai contracta in prezenta unui stimul luminos. (prin testul luminii oscilante).

3. Rezonanta magnetica nucleara

Investigatia poate fi facuta cu sau fara substanta de contrast. Rezonanta magnetica nucleara este indicata in special in cazurile atipice (cu durere prelungita, pierderi atipice ale acuitatii vizuale) precum si pentru a exclude alte procese patologice. In urma efectuarii RMN se poate stabili daca exista zone de de hipersemnal la nivelul nervului optic afectat. ^[3]

4. Analize serologice

Sunt utile pentru detectarea unor anticorpi specifici proceselor autoimune demielinizante astfel anticorpi antinucleari, enzima de conversie a angiotensinei, mutatia ADN mitocondrial pentru a exclude alte cauze de neuropatie optica.

5.Analiza LCR benzi oligoclonale, cresterea sintezei si a indexului Ig G crescut riscul de a dezvolata SM.

6. Teste de inflamatie. Reactantii de faza acuta sunt: VSH (crescut), PCR (pozitiva) si fibrinogenul (creste).

7. Potentiale evocate vizual ne pot arata pierderea raspunsului P100 in faza acuta. P100 revine in timp , dar de obicei are o latenta mai prelungita care poate persista o perioada destul de indelungata de timp, chiar si dupa recuperarea pacientului.

Diagnosticul diferential se face cu:

- alte neuropatiile optice ischemice acute,

- ocluzia arterei retiniene,  - prin FO si masurarea

- glaucom acut cu unghi inchis,   presiunii intraoculare

- dezlipirea de retina sau hemoragia la nivelul ei

- maculopatie- prin tabelul Amsler si fluoroscopie.

Tratamentul : se face cu metilprednisolon (1 g intravenos/zi) timp de 3 zile, urmat de prednison (1mg/kg/zi) timp de 11 zile determinand o recuperare rapida a vederii, dar nu si o imbunatatire pe termen lung a acesteia. Nu se administreaza Prednison din prima, datorita riscului mare de atacuri recurente ale NOA. S-a mai observat in trialuri clinice ca administrarea metiprednisolon intravenos a redus numarul cazurilor de SM in primii doi ani de la instalarea NOA la pacienti cu leziuni ale substantei albe sau periventriculare mai mari de 3 mm la IRM cerebral, comparativ cu pacientii similari netratati.

Evolutia:

- este progresiva in 1-2 zile, ulterior este regresiva timp de 2-4 saptamani.

- la cel putin 30 % din cazuri exista o diminuarea a acuitatii vizuale reziduale - din acestia la 10% acuitatea vizuala este de 20/50.

- la aproximativ 1/3 din cazuri remisia este completa. ^[4]

Prognosticul:

- in primi 2 ani dupa diagnosticarea NOA - 20% dezvolta SM

- in 5 ani - cca 40%

- in 10-15 ani- 50-80%

Mielita transversa acuta (MTA)

MTA apare datorita demielinizarii imun-mediate a maduvei spinarii. La fel ca nevrita optica, MTA poate aparea ca un eveniment izolat sau ca parte a unei afectiuni demielinizante multifocale precum SM sau encefalomielita acuta diseminata. ^[1]

Incidenta 1-5/1000000 locuitori

Etiologie:

postinfectioasa -Virala: herpes simplex, herpes zoster, citomegalovirus, Epstein-Barr , enteroviruses, poliomielita, Coxsackie, virusul varicela-zoster, virusul rabiei,Bacteriana: Mycoplasma pneumoniae, streptococ, stafilococ auriu, sifilis, tuberculoza

-asociat bolilor autoimune sistemice : LES, Sarcoidoza, sindromul Sjogren, SM,

- vasculara: tromboza de artera spinala, vasculita secundara abuzului de heroina, malfolmatie arteriovenoasa spinala

- postvaccinala: post vaccin antirabie, antitifos, antivariola

Tablou clinic:

- dupa evolutia in timp avem 3 tipuri: mielita acuta (cu tablou clinic complet in cateva ore- zile), mielita subacuta ( cu tablou complet in 2-6 saptamani) si mielita cronica (cu un tablou complet la peste 6 saptamani). ^[4]

- 45% din pacienti au o evolutie acuta a simptomelor in primele 24 ore;

Exista doua sindroame clinice importante : MTA completa si MTA incompleta.

MTA completa

- poate aparea la 1-4 saptamani dupa o infectie virala

- Clinic avem initial dureri sub forma de centuri, ulterior parapareza sau tetrapareza, diminurea sensibilitati tactile, vibratorii, mioartrokinetice sub nivelul medular afectat si o zona de hiperestezie exteroceptiva in banda la nivelul zonei medulare afectate, areflexie, tulburari sfincteriene vezicale si rectale si febra .

In MTA incompleta apar tulburarile de sensibilitate sub nivelul medular afectat asociate cu un deficit motor frust, semnul Lhermitte, iar febra este in general absenta.

Explorari paraclinice:

IRM spinal - poate fi normal sau poate evidentia o zona de hipersemnal in secventa T2 ponderat.

Analiza LCR evidentiaza o pleiocitoza. Uneori apare o sinteza Ig G intratecala sau benzi oligoclonale.

Electroneurografie: undele F (in cazul suspiciuni privind implicarea radacinii in cadrul unei mieloradiculite)

Biologic: VSH, semne de inflamatie.

IRM cerebral- pentru confirmarea sau infirmarea diagnosticului de SM.

Dignosticul diferential se cu afectiunile ce determina compresia acuta a maduvei:

- tumori

- abces prin IRM spinal sau mielografia

- hernie de disc

- stenoza

- infarctul medular - apare deficit motor si tulburari ale sensibilitati exteroceptive cu pastrarea celei proprioceptive sau vibratorii .

Tratament:

Se administreaza metilprednisolon (1 g/zi intravenos timp de 3-5 zile) urmat de 14 zile de prednison la pacienti cu MTA completa cu deficit motor important. La cei cu MTA incompleta nu se administreaza corticosteroizi, decat daca deficitul motor este atat de importante incat interfera cu desfasurarea activitatilor zilnice. ^[2]

Evolutie:

- in cazul MTA incompleta recuperarea va fi de obicei in totalitate.

- in MTA completa cu paraplegie flasca, recuperarea va fi doar partiala.

Prognostic:

Riscul de a dezvolta SM ulterior este de:

- 15% la pacienti cu MTA completa.

- 50-90% la cei cu MTA incompleta.

- 90% - la pacienti cu leziuni de demielinizare la nivelul substantei albe la IRM cerebral, cu benzi oligoclonale la analiza LCR si cu MTA incompleta.

Sindroamele de trunchi cerebral

Demielinizarea acuta a trunchiului cerebral poate sa apara izolat sau ca parte a sclerozei multiple ori a encefalomielitei acute diseminate ^[3] .

Tabloul clinic poate cuprinde:

- simptome: ameteli, tulburari de echilibru, asimetrie faciala, tulburari de vedere si anume vederea dubla,etc.

- obiectiv: - oftalmoplegie internucleara unilaterala sau bilaterala,

- pareza de drept extern,

- sindrom vestibular de tip central,

- hipoestezie exteroceptiva in teritoriu nervului trigemen

- pareza faciala de tip priferic.

Explorari paraclinice:

IRM cerebral -releva zone de hipersemnal la nivelul trunchiului cerebral care confirma demielinizarea acuta.

Analiza LCR - evidentiaza o pleocitoza usoara, benzi oligoclonale, rata de

sinteza ridicate ale IgG sau uneori LCR-ul poate fi normal.

Diagnosicul diferential se face cu:

- ischemia focala de trunchi cerebral

- tumora la acest nivel prin IRM cerebral

Tratment:

metilprednisolon (1 g/zi intravenos timp de 3-5 zile) urmat de 14 zile de prednison la pacienti cu dizabilitati importante.

Prognostic:

- risc dezvoltari SM la un pacient cu demielinizare acuta de trunchi este probabil similar cu a unui pacient cu NOA sau MTA incompleta.

- prezenta leziunilor de demielinizare in substanta alba la IRM cerebral si modificarile patologice la analiza LCR cresc acest risc.

SINDROMUL CLINIC IZOLAT (SCI)

Termenul de "sindrom clinic izolat" este folosit sa descrie un episod neurologic care dureaza cel putin 24 de ore si este cauzat de inflamatia si demieinizarea intr-una sau mai multe zone ale sistemului nervos central. Episodul poate fi:

- monofocal - cand persoana are un singur semn neurologic - de exemplu un atac de nevrita optica- fiind cauzat de o singura leziune.

- multifocal - cand apar mai mult de un semn sau simptom neurologic- de exemplu atacul de nevrita optica asociat cu deficit motor unilateral- fiind cauzat de mai multe leziuni. ^[2]

Tablou clinic:

- un episod clinic al NOA, MTA incompleta sau al sindromului de trunchi cerebral

- doua sau mai multe leziuni periventriculare sau leziuni ale substantei albe la IRM cerebral

- absenta altor afectiuni care sa explice simptomele neurologice.

Explorari paraclinice:

1. IRM cerebral- releva leziuni de demielinizare.
2. Analiza LCR- evidentiaza benzi oliglocale si o rata de sinteza crescuta de IgG intratecala.

Tratament:

- Studiul CHAMPS si ETOMS a descoperit ca inceperea tratamentului cu interferon beta-1a la indivizii cu risc crescut de a dezvolta SM dupa SCI a intarziat instalarea bolii in forma sigura clinic, comparativ cu placebo. Studiul BENEFIT demostrat acelasi lucru prin administrare de interferon beta-1b, iar studiul PreCISe pentru glatiramer acetat.

Prognosticul:

- Riscul de a dezvolta scleroza multipla este mai mare la cei care au asociat si leziuni de demielinizare la IRM cerebral.

AFECTIUNI DEMIELINIZANTE MONOFAZICE MULTIFOCALE

Encefalomielita acuta diseminata (EAD)

Encefalomielita acuta diseminata (EAD) este o afectiune inflamatorie mediata imun a sistemului nervos care afecteaza predominant substanta alba a creierului si a maduvei spinarii.

Incidenta: - 3/100 000 in prima decada si 1.5/100 000 in a doua decada, cu afectarea

mai frecventa a copiilor cu varsta sub 11-12 ani (80%)

- debut mai frecvent dupa o infectie sau dupa vaccinare

- predominanta masculina ( raportul B: F= 1.3: 1)

- apare mai frecvent in lunile de iarna 65-85% din cazuri.

Factori genetici - HLA DQB1*0602, DRB1*1501 si DRB1*1503 confera o susceptibilitate la aparitia EAD.

Etiologie:

- parainfectioasa: apare dupa o infectie cu virusii varicelei, variolei, rujeolei, gripali, adenovirusi, rubeola

- postvaccinala: vaccin anti-rabie, anti-rujeola, anti-rubeola, anti-gripal.

Tablou clinic cuprinde un :

- istoric- de imunizare sau de infectie virala

predominanta semnelor corticale de exemplu modificari ale stari de constienta de somnolenta pana la coma ( 88% din cazuri) sau crize cerebrale (25%), agitatie psihomotorie sau letargie (94% )

- la copii foarte mici poate sa apara si meningismul

semnele si simptomele generale ca febra, cefalea si varsaturi sunt frecvente.

- in evolutie poate dezvolta nevrita optica (7-23%), semne piramidale ( 76%) sau cerebeloase (40-50%), mielita transversa si demielinizare acuta de trunchi.

EAD se prezinta sub forma a sase sindroame clinice dupa cum urmeaza:

Encefalopatie usoara, asocita cu semne de tracturi lungi

Encefalopatie severa cu tetrapareza si cu semne de trunchi cerebral

Afectare predominanta a trunchiului cerebral, sugerand sindromul Fisher sau encefalita de trunchi cerebral Bickerstaff

Hemipareza, semne de tract lung ipsilateral, cu sau fara crize cerebrale

Predominanta ataxiei asociat cu nistagmus si cu semne de tracturi lungi.

EMRN( semne mixte atat a nervilor centrali cat si a celor perferici)

Explorari paraclinice:

IRM cerebral arata leziuni demielinizate care absorb substanta de contrast , fara a se remarca o asociere intre leziuni mai noi si cele mai vechi ( ca si in scleroza multipla).

- Exista patru modele de afectare:

EAD cu leziuni mici(<5mm)

EAD cu leziuni mari, confluente, cu edem perilezional si

efect de masa.

EAD cu leziuni simetrice bitalamice

encefalomielita acuta hemoragica

Analiza LCR releva pleiocitoza, hieralbuminorahie si sinteza intratecala de Ig G.

Diagnosticul diferential se face cu:

- encefalita virala

- meningita bacteriana

- scleroza multipla

Tratament se face cu:

- Metilprednisolon 20 mg/kg/zi ( maxim 1 g/zi) timp de 3-5 zile.

- Imunoglobuline 2 g/kg intravenos timp de 2-3 zile ( se prefera in locul corticosteroizilor cand meningoencefalita nu poate fi exclusa deoarece acestia inrautatesc evolutia boli)

Puls-terapia cu Endoxan 1g la intervale de 3-4 saptamani.

- Continuarea tratamentului imunosupresiv ( plasmafereza), in functie de evolutie. ^[4]

Evolutia este monofazica. Mortalitatea de pana la 5-20%.

Prognosticul, daca depaseste prima saptamana, este bun.Episoadele recurente de EAD sunt rare.

Factori predictivi pozitivi pentru a dezvolta scleroza multipla sunt:

varsta de debut > 10 ani

aspecte sugestive initiale pentru SM la IRM

afectarea nervului optic

AFECTIUNI DEMIELINIZANTE POLIFAZICE/MULTIFOCALE

Scleroza multipla

Scleroza multipla este o afectiune autoimuna inflamatorie demielinizanta/degenerativa multifocala primara a SNC, la care se adauga leziuni axonale, indusa de factori din mediul extern inca necunoscuti, la adultii tineri susceptibili din punct de vedere genetic.

Este cea mai frecventa dintre afectiunile demielinizante ale SNC, cu afectarea predominanta a adultului tanar (in jur de 30 ani), cu predominanta femei decat barbati (raport global 2:1).

Etiologia

Pana in prezent nu a fost identificata o cauza a acestei boli. Exista discutii in continuare despre caracterul primar al procesului patologic: unii sustin scleroza multipla drept boala demielinizanta primara, iar fenomenul degenerativ secundar; pe cand altii socot aceasta boala drept una neurodegenerativa primara, iar demielinizarea apare numai ca epifenomen.

Mecanismele imunopatogenetice: sunt complexe si dinamice. S-au identificat antigene inductoare ale cascadei autoimune:

- PBM (proteina bazica mielinica)

- MOG (glicoproteina mielinica oligodendrolitica)

- PPL (proteina proteolitica)

Aceste antigene rezulta din agresiunea inflamatorie a SNC prin virusi, bacterii si alti factori neidentificati.

Exista celule prezentatoare ale antigenului (APC): - macrofagi

- celule β

care exprima pe suprafata lor partile imunogene ale antigenului si sunt in stransa legatura cu complexul major de histocompatibilitate (CMH).

Acest complex APC-Ag-CMH este recunoscut de catre celulele T (care se activeaza) si duce la aparitia celulelor efectorii:

- celulele Th1 - ce produc citokine (IL-1, IL-12, FNTα, IFγ) cu efect inflamator si distructiv;

- celulele Th2 - ce produc citokine (IL-4, IL-5, IL-10 si TGFβ - factor de crestere si transformare) cu efect antiinflamator si reparator;

Dupa activarea celulelor Th1 urmeaza faza traversarii:

- a BHE (barierei hemato-encefalice) cu ajutorul moleculelor de adeziune (VCAM, ECAM).

- a materiei extracelulare (bogata in colagen) cu ajutorul: - metaloproteazelor (MMT)

- gelatinazelor A si B

Ajunse in substanta alba a SNC , atacul este concentrat asupra complexului supramolecular mielinic prin: - citokine inflamatorii

- autoanticorpi

- complement

- macrofagi

ducand la zone focale de demielinizare si secundar leziuni axonale.

Tabloul clinic

Scleroza multipla este o boala cu evolutie (cel mai frecvent) in pusee si remisiuni, dar cu elemente de progresivitate continua in timp.

Aspectele clinice care definesc tabloul clinic al SM sunt:

PUSEUL care este definit prin aparitia unor semne si simptome neurologice subiective sau obiective cu durata de cel putin 24 de ore, sau prin agravarea si reaparitia unor simptome care au regresat si s-au stabilizat de cel putin o luna.

REMISIUNEA reprezinta o ameliorare de cel putin o luna a unor semne si simptome neurologice, care au durat cel putin 24 de ore.

PROGRESIUNEA corespunde unei evolutii a bolii caracterizata prin handicap, cu accentuarea semnelor existente si fara stabilizare timp de 6 luni.

Formele clinice-evolutive ale bolii sunt:

Scleroza multipla forma recurent - remisiva (SM-RR) sau cu pusee si remisiuni

Scleroza multipla forma secundar - progresiva (SM-SP) atunci cand dupa o perioada de evolutii cu pusee, semnele si simptomele bolii nu se mai amelioreaza dupa pusee, avand tendinta de agravare progresiva.

Scleroza multipla froma primar-progresiva (SM-PP) cand pacientii au de la inceput o agravare permanenta, progresiva a semnelor si simptomelor bolii fara perioade de ameliorare.

Scleroza multipla forma progresiva cu recurente (SM-PR), in care pe fundalul unei insidioase agravari ale semnelor si simptomelor, apar pusee care duc la deterioarea rapida a starii clinice, urmata de ameliorare, dar care nu duce la revenirea anterioara a puseului. ^[1]

Trebuie stiut ca:

- 90% dintre pacientii cu SM dezvolta forma SM-RR

- 50% dintre cei cu forma SM-RR dezvolta in timp forma SM-SP

- 10 -15% dintre pacienti vor avea o evolutie benigna si nu vor dezvolta niciodata dizabilitate permanenta datorata bolii. (Acesti bolnavi, de obicei, nu depasesc un scor EDSS mai mare de 3)

- 5-10% prezinta forma PP (primar-progresiva), cu un curs malign al bolii cu dizabilitati severe in 5-7 ani de la instalare. ^[2]

In timp:

- 20% dintre pacientii cu SM-RR vor avea nevoie de baston, carje sau cadru

- 30-50% vor prezenta deteriorari clinice importante in primii 2-3 ani

- 30% dintre pacienti vor fi imobilizati la pat la 15 ani de la debut ^[5]

Boala poate debuta monosimptomatic (45%) sau polisimptomatic (55%).

Monosimptomatic: - nevrita optica

- parestezii

- deficite motorii

dupa care urmeaza alte recaderi cu completarea tabloului clinic.

Polisimptomatic: - pacientul prezinta de la debut deficite motorii asociate cu parestezii sau vertij, sau tulburari de echilibru sau tulburari de sfincteriene

Deficitele motorii - de obicei se instaleaza gradual, la inceput un membru inferior, apoi celalalt, bolnavii constatand o dificultate la mers. Membrele superioare sunt afectate mai tarziu si in grad mai mic. Intr-un final, bolnavul devine tetraparetic. Foarte rar boala debuteaza cu hemipareza. Sindromul piramidal se completeaza rapid cu instalarea spasticitatii, exagerarea ROT, aparitia clonusului si a semnelor patologice.

Tulburarile sinestezice - Bolnavii se plang de o paleta larga de parestezii (furnicaturi, intepaturi, amortei) La inceput paresteziile pot sa remita, apoi, in fazele cronice ale SM devin permanente. Deseori, scleroza multipla debuteaza cu nevralgii (de obicei nevralgii trigeminale), cu ocazia carora se poate diagnostica boala.

Tuburarile cerebeloase - pot fi prezente atat la debutul bolii, cat si in stadiile avansate. Ataxia cerebeloasa (dismetria, disinergia) si hipotonia musculara contribuie din plin la ingreunarea miscarilor. Mersul este titubant, ezitant, de tip ebrios (spasto-cerebelar), titpic pentru SM. Vocea este sacadata, scadenta, necontrolata si exploziva. Bolnavii prezentand in mod constant o mare nesiguranta in folosirea membrelor superioare, datorata tremorului intentional.

Semnele cerebeloase au o semnificatie prognostica nefavorabila.

Tulburari vestibulare - vertijul poate fi intalnit la aproximativ 60% dintre bolnavi. Nistagmusul este prezent aproape la majoritatea bolnavilor.

Tulburari ale sistemului oculomotor - oftalmoplegie intranucleara anterioara si posterioara este cea mai frecventa patologie oculomotorie a pacientului cu SM (≈ 30% dintre bolnavi).

Tulburarile vizuale - Nevrita optica este manifestarea cea mai frecventa in SM. Apare brusc sau lent, de obicei unilateral (daca apare bilateral este asimetrica); se manifesta prin dureri periorbitare sau retrooculare, accentuate de miscarile globilor oculari, la care se adauga scaderea acuitatii vizuale in grade diferite. Acuitatea vizuala se agraveaza progresiv in cateva zile pana la 2 saptamani. Defectul cel mai frecvent al campului vizual este scotomul central, iar la examenul oftalmologic se constata initial aspect de papilita cu edem papilar.

Tulburari sfincteriene - de obicei la debutul bolii aceste tulburari sunt rare; apoi, in cursul bolii devin foarte frecvente (60-70%).

Tulburari psihice: - tulburari nevrotice

- tulburari cognitive

- depresia

- euforia (optimismul exagerat al bolnavului cu SM)

- starile dementiale (in stadiile avansate ale bolii)

Alte manifestari clinice:

Rar: - fenomene extrapiramidale

- paralizia nervilor cranieni (nervul facial, nervii bulbari)

- crize epileptice

Dupa 5 ani de la debutul bolii:

- sindrom piramidal (85%)

- sindrom senzitiv (80%)

- sindrom cerebelar (70%)

- sindrom de trunchi cerebral (65%)

- tulburari sfincteriene (55%)

- tulburari vizuale (50%) ^[6]

Criteriile de diagnostic pentru SM:

CRITERIUL TEMPORAL: pacientul trebuie sa fi suferit cel putin doua episoade de manifestari neurologice asociate cu boala demielinizanta, sau sa fi avut un curs progresiv al bolii pe o durata de minim 6 luni.

CRITERIUL ANATOMIC: pacientul trebuie sa prezinte cel putin 2 leziuni ale substantei albe, separate din punct de vedere al dispunerii anatomice in SNV, evidentiate prin IRM sau potentiale evocate.

CRITERIUL DE EXCLUDERE: trebuie sa nu existe nici o alta explicatie pentru simptomele si semnele pacientului.

Scleroza multipla este, in principal, un diagnostic clinic. McDonald et al.a propus noi criterii pentru diagnosticul corect. Diagnosticul de SM se bazeaza pe demonstrarea obiectiva a leziunilor in substanta alba a SNC, diseminate in timp si spatiu, fara a avea alta explicatie pt existenta acestora. Pacientii trebuie sa fi suferit unul sau mai multe evenimente neurologice separate in timp, sau o evolutie progresiva extinsa pe o perioada de cel putin 6 luni, cu demonstrarea obiectiva a existentei a doua sau mai multe leziuni ale substantei albe din SNC. Criteriile McDonald permit utilizarea neuroimagisticii pentru demonstrarea diseminarii leziunilor in timp si spatiu, permitand diagnosticarea clinica sigura precoce a SM. ^[7]

Examinari paraclinice

Rezonanta magnetica (IRM)

IRM este metoda neivaziva cea mai sensibila pentru diagnosticul corect al SM.

In secventele T1: - leziunile apar in hiposemnal, asa numitele "gauri negre" -

"black holes"

- cu cat intensitatea de hiposemnal este mai accentuata la

nivelul acestor leziuni, cu atat leziunea este mai veche

In secventele T2: - leziunile apar in hipersemnal

- este secventa cea mai sugestiva pentru diagnosticul SM

In secventele T2 FLAIR: - leziunile apar in hipersemnal mai vizibile din cauza

scoaterii semnalului intens al sistemului ventricular si

al spatiului subarahnorahidian al LCR.

Forma leziunilor demielinizante variaza: punctiforme, ovoide, rotunjite, dar cu axul longitudinal perpendicular pe axa ventriculilor laterali. Leziunile pot fi confundate.

Numarul leziunilor este inconstant iar marimea lor masoara, de obicei, 2-6 mm, pana la 2,5 cm.

Sediul leziunilor: - cel mai frecvent substanta alba periventriculara, in apropierea

corpului ventriculilor laterali

- corpul calos, dand aspect de creasta de cocos

- punte

- mezencefal

- cerebel, pedunculi cerebelosi

- bulb rahidian

- maduva

Trebuie specificat ca leziunile active capteaza substanta de contrast gadolinium (Gd), diferentiindu-le de cele inactive.

In fiecare an, la nivelul creierului apar intre 10 si 20 de leziuni; dar o data cu procesul distructiv (demielinizant) exista si fenomenul de reparatie (remielinizare) fapt responsabil de disparitia unor leziuni.

Potentiale evocate

Ofera un alt mijloc de a demonstra electrofiziologic prezenta leziunilor in SNC. Potentialele vizual, auditiv si senzoriale evocate detecteaza leziunile in SM in trunchiul cerebral, nervii optici si maduva spinarii. Potentialele evocate sunt cele mai utile in determinarea leziunilor "clinic tacute" si de aceea sunt folosite in stabilirea obiectiva a leziunilor anatomice diseminate. Dar trebuie remarcat faptul ca si alte afectiuni (nu numai SM) pot cauza modificari ale potentialului evocat. Astfel, potentialele evocate anormale pot ajuta la stabilirea prezentei unei nomalii electrofiziologice intr-o directie neurologica stabilita, dar nu identifica exact afectiunea.

Examenul LCR

- LCR este limpede, incolor, cu un numar mic de celule < 5 cel/mm³ si rareori depaseste 50 cel/mm³

- proteinele in LCR sunt de obicei normale, sau rareori, crescute

- glucoza normala in LCR

- nivelul total al IgG in LCR este crescut la 80-90% dintre pacienti

In acelasi timp, trebuie stiut ca modificari similare in LCR apar si in alte afectiuni inflamatorii inafara de SM.

Diagnosticul diferential

Unul din 20 de bolnavi care au criteriile de diagnostic pentru SM pozitive, nu au SM. De aceea este important sa cunoastem patologiile asemanatoare SM (clinic,imagistic si laborator).

Scleroza multipla trebuie diferentiata de:

- lupusul eritematos sistemic

- boala Sjogren

- boala Lyme

- vasculita SNC

- afectiunile cerebrovasculare

- neurolues

- sarcoidoza

- tumori

- complicatii virale ale SNC ^[8]

Tratamentul in scleroza multipla I. Tratamentul puseelor -Corticoterapia -Plasmafereza II. Tratamentul de fond (Imunomodulator) -Imunoreglator -Imunosupresor III. Tratamentul simptomatic
IV. Terapia fizica recuperatorie si ocupationala

Corticoterapie

- se administraza pe termen scurt
- reduce durata unui atac
- nu este eficienta in SMPP, SMSP

Interferonul
- este secretat de un numar important de celule(limfocite si macrofage)
- poate fi sintetizat prin inginerie genetica

  Mecanisme de actiune : 

- scade proliferarea, diferentierea si supravietuirea celulelor T antigen specifice reactive

la antigenele mielinice
- scade expresia CMH in relatie cu CPA
- scade expresia moleculelor de adeziune VLA - 4, VCAM - 1

- scade expresia metaloproteazelor

- amplifica productia de citokine antiimflamatorii si reparatorii(IL -4, IL-10)
- inhiba productia de citokin proimflamatorii si distructive(IL - 1, IL - 12)
 
In prezent, in practica clinica sunt recunoscute si utilizate doua forme de Interferon  :
IF - 1b
IF - 1a
- Interferonul - 1a  utilizat sub forma a doua preparate:
 
AVONEX (Biogen, SUA)

- obtinut prin tehnici de inginerie genetica
- este folosit in SMRR, efect nesemnificativ in SMSP
- tratamentul se face injectabil i/m o data pe saptamana 0,30 mcg (6 mil. U.I.) timp de doi ani
Rezultate:
- reducerea si incetinirea progresiva spre dizabilitate si invaliditate evidentiate prin reducerea ratei de progresie a EDSS cu un punct (37%).
- reducerea ratei puseelor de boala cu 18%.
- diminuarea cu 33% a noilor leziuni active observate la RMN in T₂ dupa administrare de Gd
- reducere cu 55% a ratei de atrofie cerebrala (masurata RMN)
- pentru moment este singurul preparat aprobat de autoritatile europene pentru utilizarea precoce la pacientii cu sindroame clinice izolate (nevrita optica, mielita transversa)
- procentul mic de Ac neutralizanti

Imunoglobulinele

- sunt preparate din plasma umana si contin peste 95% IgG, sub 2,5% IgA, restul fiind IgM

Mecanisme de actiune:
- blocarea formarii complexelor imune
- neutralizarea superantigenelor virale sau bacteriene care activeaza nespecific celulele T
- inhiba limfocitele B in productia de Ac
- prezenta in imunoglobulinele administrate a unor auto Ac care blocheaza unele efecte negative ale auto Ac din SM
- facilitarea remielinzarii

Scheme de tratament:
- i/v in doze zilnice de 0,4 gr/kg corp timp de cinci zile, urmate de alte 6 doze de 0,4 gr/kg corp din doua in doua saptamani ^[4]
Rezultate:
- s-a obtinut atat reducerea ratei puseelor in SMRR (apropiata de cea a Interferonului ), cat si diminuarea deficitului motor la cazurile cu SMSP.
 

Tratament imunosupresor

Azatioprina (IMURAN)
 

- folosita in doze de 2 - 2,5mg/kg/zi
- este indicata atunci cand terapia cu Betaferon nu este disponibila, sau in asociere cu aceasta
- pare a avea efect in reducerea ratei puseelor si mai putin dovedit in preventia dizabilitatii din SM
- s-au notat efecte adverse importante ce pot opri tratamentul (neoplatii secundare, pancitopenii)

Mitoxantrone (NOVANTRONE)
 
- preparat folosit initial in tratamentul neoplaziilor maligne
- este indicat ca terapie de inductie la pacienti cu SM sau ca tratament alternativ (de salvare) la cei ce nu raspund la Betaferon sau Copaxone
Doze recomandate: - 12 mg/m² i/v repetat la trei luni timp de doi ani (utilizare limitata din cauza cardiotoxicitatii - insuficienta cardiaca severa)
Mec. de actiune:
- inhiba celulele Th₁ si limfocitele B
- induce apoptoza celulelor prezentatoare de antigen si a macrofagelor reactivate
Rezultate:
- reduce rata puseelor cu 60%
- scaderea ratei de progresie a bolii cu 64%
- reducerea numarului de leziuni noi la RMN cu 88%
- scaderea numarului de leziuni active (RMN) cu 86%

Atata timp cat nu avem o terapie etiopatogenetica sigura se impune combaterea unor simptome determinate de afectarea SNC si SNA.
  1. Spasticitatea - este o cauza suplimentara de dizabilitate.

Baclofenul (LIORESAL)

- este un agonist al receptorilor GABA b si realizeaza blocarea reflexelor tonigene monosinaptice si polisinaptice

- mod de administrare:
- se incepe cu doze mici de 5 mg/zi, cu cresterea progresiva a dozei la 3 - 4 zile cu

cate 5 mg pana sa efectul dorit, dar nu mai mult de 100 mg
- in formele severe de spasticitate poate fi administrat intratecal 800 mcg zilnic prin

microcateter montat la L₃ - L₄.
 
Dantrolene sodiu
- este un derivat hidantoinic ce actioneaza periferic asupra fibrei musculare, blocand eliberarea ionilor de Ca din reticulul endoplasmatic
- mod de administrare: se incepe cu 25 mg/zi, cu cresterea lenta a dozei, pana la maxim 400 mg/zi.

  Tizanidina
- este un derivat imidazolic cu efect depresiv asupra interneuronilor excitatori si prin reducerea neurotransmitatorilor excitatori
- mod de administrare: 1 - 2 mg/zi cu cresterea progresiva a dozei maxim la 36 mg/zi.

Toxina botulinica - este utilizata in scopul corectarii unor forme localizate de spasticitate (centura scapulo-humerala, flexia fortata a pumnului, mana in grifa, deformare plantare in equinovarus)
 
 

2. Tremorul cerebelos - creaza un handicap important

.Terapia farmacologica:

- Izoniazida administrata de la 300 mg la 1200 mg/zi
- Neuromtin 600 mg de trei ori pe zi
- Acetazolamida 250 mg de doua ori pe zi
- Clonazepamul 0,5 mg de trei ori pe zi pana la 3 mg/zi

.Terapia chirurgicala:

tinta interventiei este complexul nuclear ventro-lateral talamic
- stimularea cerebrala profunda (talamica)
 
 

Fatigabilitatea

- cel mai neplacut simptom, greu de suportat de bolnavi, perceputa ca o lipsa subiectiva a energiei minatale si fizice

.Terapia farmacologica:
- Amantadina 100 mg de doua ori pe zi (de prima intentie)
- Pemolina - se incepe cu 18,75 mg/zi, cu cresterea lenta a 18,75 mg/saptamana

pina la maxim 112,5 mg/zi
- Fluoxetina (Prozac) 20 - 40 mg/zi
.Psihoterapia - poate fi utila

4. Tulburarile urinare - In vederea reducerii hiperreflexiei detrusorului se folosesc preparatele anticolinergice:
. Oxibutina (Driptane) in doze de 5 mg de 2 - 3 ori pe zi
. paralel se fac cateterizari intermitente pentru a inlatura urina reziduala

- Diminuarea disinergiei sfincter - detrusor se poate obtine prin administrarea de:
. Prazosin (Minipress) - doza incipienta de 0,5 mg/zi cu cresterea progresiva cu 0,5 mg/zi pana la dozele zilnice suportabile

- Nictiuria poate fi combatuta prin administrare de:
. Desmopressin (hormon antidiuretic) in doze de 2 - 4 picaturi intranazal seara

- In unele cazuri tulburarile urinare pot fi reglementate prin administrare de:
. Antideprin 25 mg de doua ori pe zi
 
 5. Tulburarile psihice
 
- Depresia:
- Psihoterapia
- Inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (Fluoxetina, Paroxetina in doze de 20 - 40 mg/zi)
- Psihozele maniaco-depresive:
- Carbonat de Litiu 300 - 900 mg/zi
- Acid valproic 250 - 1000 mg/zi
- Olanzapin 2,5 - 10 mg/zi
- Clonazepam 0,5 mg de trei ori pe zi

BIBLIOGRAFIE:

Adams RD, Victor M, "MS and all demyelinating disorders", 1993

Jodycory- Bloom, "Adult neurology", ed.a doua, 2005

Koetsier JC, editor: Handbook of Clinical Neurology, Demyelinating Disease, vol 47, New York, 1985, Elsevier Science Publishing Co.

Hufschmitt A., Lucking CH: "Neurologie integralade la simptom la tratament", ed. Polilom, 2002.

Munschauer et al., "Clinical Thesis", 1997, 19:868

I. Pascu, R. Balasa "Scleroza multipla", 1999

McDonald WI et al., "Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis. Annals of Neurology" 50:121-127. 2001

Posey CM, editor, "The diagnosis of Multiple Sclerosis", New York, 1984, Theime- Stratton

LISTA DE ABREVIERI

LCR = lichid cefalorahidian (eng: CSF - cerebro-spinal fluid)

EAD = encefalomielita acuta diseminata (eng: ADE - acute diseminated encephalomyelitis)

MTA = mielita transversa acuta (eng: ATM - acute transverse myelitis)

NOA = nevrita optica acuta (eng: AON - acute otpic neuritis )

NOIA = neuropatie optica ischemica acuta (eng: AION - acute ischemic optic neuropathy)

IRM = imagistica prin rezonanta magnetica (eng: MRI - magnetic resonance imaging)

SCI = sindrom clinic izolat (eng: CIS - clinically isolated syndrome)

SM = scleroza multipla (eng: MS - multiple sclerosis)

SNC = sistem nervos central (eng: CNS - central nervous system)