Degradarea biomembranelor in procesele cancerigene

Degradarea biomembranelor in procesele cancerigene

Componentele principale ale celulelor - lipidele membranare, protenele si ADN-ul - sunt protejate impotriva actiunii nocive a radicalilor liberi de catre sistemul endogen de aparare a organismelor. Insa, in multe cazuri, atunci cand sistemul de control asigurat de catre antioxidantii endogeni nu mai este capabil sa compenseze potentialul distructiv al radicalilor liberi, apar leziuni oxidative grave ale acestor constituenti celulari.

1. Procesele de oxidare ale principalelor componente membranare: lipide si proteine

Prima linie de aparare a unei celule impotriva actiunii daunatoare a radicalilor liberi o reprezinta membrana, respectiv lipidele membranare. Peroxidarea lipidelor este un proces extrem de important, deoarece acumularea peroxizilor lipidici, produsii primari rezultati in urma oxidarii lipidelor membranare, poate modifica proprietatile fizice si biochimice ale membranei, conducand la distrugerea organizarii acesteia, la modificarea permeabilitatii sale, precum si la disfunctia canalelor transportoare de ioni, E. Schnitzer si colab., 2007

Drept urmare, o serie de cercetari au fost indreptate asupra investigarii atat a factorilor fizici cat si a celor biochimici care guverneaza oxidarea componentelor celulare. De asemenea, in cadrul acestor studii s-a urmarit evaluarea influentei compozitiei membranelor (tipul si structura lipidelor) si a proprietatilor acesteia.

Astfel, structura lipidelor membranare afecteaza cinetica peroxidarii, influentand o serie de proprietati precum numarul dublelor legaturi din structura acizilor grasi polinesaturati, izomeria geometrica a acestor duble legaturi, numarul atomilor de hidrogen, si nu numai, E. Schnitzer si colab., 2007

Reziduurile acizilor grasi polinesaturati sunt susceptibile la peroxidare, intrucat prezinta atomi de hidrogen in pozitie alilica si care sunt usor de captat de catre radicalii liberi.

Procesul de oxidare a lipidelor membranare se realizeaza in trei etape. Radicalii lipidici sunt generati in cadrul etapei de initiere, participa apoi inlantuire a reactiilor de propagare si in final sunt distrusi in etapa de intrerupere a lantului de actiunea antioxidantilor.

Lantul peroxidarii lipidelor este initiat dupa atacul radicalilor liberi , conform reactiei din etapa de initiere. In timpul acestei reactii, se produce extragerea de catre radicalul liber a unui atom de hidrogen reactiv, aflat in pozitie alilica in acizii grasi polinesaturati, transformandu-i in radicali lipidici . Are loc formarea unei diene conjugate prin rearanjarea dublelor legaturi.

In cadrul celei de a doua etape, in prezenta oxigenului molecular, se formeaza produsii primari ai peroxidarii lipidice - hidroperoxizii lipidici . Astfel, in urma reactiei extrem de rapide dintre radicalul lipidic format in prima etapa si oxigenul molecular , se formeaza un radical peroxil care poate interactiona cu o alta molecula de acid gras polinesaturat, ducand in final la obtinerea radicalului hidroperoxil printr-o reactie in lant relativ mai lenta decat precedenta, [B. Halliwell, S. Chirico, 1993

Cinetica reactiei depinde in mare masura de numarul dublelor legaturi din structura acizilor grasi polinesaturati si de gradul de nesaturare al acestora. De asemenea, stabilitatea lipidelor in procesul de peroxidare scade, pe masura ce gradul de nesaturare creste, E. Schnitzer si colab., 2007

Peroxizii lipidici odata formati, sufera scindari ce duc la propagarea lantului de reactii, la reactii de ramificare si de descompunere. Reactia in lant se va propaga prin membrana, pana la interventia unui antioxidant intrerupator de lant, ceea ce va marca terminarea reactiei.

Peroxidarea lipidelor este in general acompaniata de oxidarea proteinelor membranare. Insasi produsii primari ai oxidarii lipidelor (hidroperoxizii) cat si produsii secundari (aldehide si cetone), pot intereactiona cu proteinele membranare, degradandu-le. Astfel, apar schimbari in dispunerea lor in bistratul lipidic, conducand la modificari structurale soldate cu destabilizarea morfologiei celulelor. De asemenea, se inregistreaza modificari ale comportamentului intern apos al celulei si ale bistratului lipidic, modificari ale vascozitatii si fluiditatii bistratului, precum si ale vitezei difuziei laterale, la oxidarea lanturilor laterale ale reziduurilor de aminoacizi si scindarea legaturilor peptidice [E. R. Stadtman, B S.Berle, 1997 E. Schnitzer si colab., 2007

Cei mai sensibili aminoacizi la oxidare, sunt aminoacizii heterociclici. Datorita structurii lor, triptofanul, histidina, lizina, cisteina, metionina si tirozina sunt predispuse la oxidare, atomul de hidrogen fiind sustras de la gruparile ce contin , , sau [J. A. Doorn, D. R. Petersen, 2002

In cadrul primei etape a oxidarii proteinelor, radicalul peroxil , format in timpul peroxidarii lipidelor, sustrage un atom de hidrogen de la molecula proteica , reactia X, formandu-se radicalul proteinei . Acesta la randul sau (a doua etapa in procesul de oxidare a proteinei), prin legaturi incrucisate poate crea o proteina neta , reactia X.

In urma cercetarilor intreprinse, s-a stabilit faptul ca procesele de oxidare a proteinelor se realizeaza prin formarea unui complex necovalent atat prin atractii electrostatice si hidrofobe intre hidroperoxizii lipidici () sau produsii secundari ai oxidarii lipidelor si gruparile ce contin azot si sulf ale reziduurilor reactive ale aminoacizilor, (Reactia 3), [S. P. Aubourg, 1999

(3)

Stresul oxidativ poate conduce la formarea agregatelor proteice. Resturilor R ale aminoacizilor reprezinta tintele principale ale atacului radicalilor liberi. Distrugerea aminoacizilor este insotita de exemplu, de procese precum interconversii ale aminoacizilor (hidroxilarea fenilalaninei cu formararea tirozinei, sau oxidarea cisteinei (SH) la cistina (SS)). Aminoacizii ce contin sulf (cisteina, metionina) sunt extrem de susceptibili la atacul oxidativ. Prin oxidare, cisteina conduce la formarea puntilor disulfurice si a radicalilor tiil, iar resturile de metionina la metionilsulfoxid. Aceste resturi de metionina oxidata pot fi reparate de metionilsulfoxidreductaza (Gebicki J. M si colab., 2000).

2. Cancerogeneza si procesele de oxidare la nivelul ADN-ului

Se cunoaste faptul ca expunerea la radiatiile ionizante favorizeaza aparitia si dezvoltarea celulelor tumorale. In cele mai multe cazuri, deteriorarile oxidative ale ADN-ului sunt mediate de formarea radicalilor hidroxil, puternic reactivi. Astfel, acesti radicali pot fi implicati in toate etapele carcinogenezei. Toate bazele ADN-ului pot fi afectate de radicalul hidroxil, in timp ce oxigenul singlet ataca preferential guanina. Atacul radicalilor liberi asupra acizilor nucleici genereaza multiple efecte mutagene ale produsilor de oxidare ai bazelor purinice si pirimidinice, [B. Halliewell, 2007]. Prelungirea degradarii ADN-ului poate conduce la o serie de probleme precum disturbarea caii de transductie a semnalului, erori aparute in replicarea ADN-ului, instabilitate genomica, clivarea catenelor si aparitia mutatiilor inainte de replicare, toate acestea ducand la carcinogeneza A. A. Dayem si colab, 2010