FARMACOCINETICA GENERALA

Studiaza fenomenele care intervin in procesele de absorbtie, distributie, biotransformare si eliminare ale medicamentelor.Toate aceste procese implica trecerea lor prin membranele celulare. Transportul prin membrane este influentat de:

-proprietatile fizico-chimice ale medicamentelor:

¤marimea moleculei si forma ei;

¤solubilitatea la locul de absorbtiei;

¤gradul de ionizare;

¤gradul de liposolubilitate a formelor ionizate (protonate) si neionizate (neprotonate);

-caracteristicele de permeabilitate a membranelor prin care se clasifica in patru grupe:

¤membrana lipidica usor permeabila fata de medicamente lipofile si neionizate:

-mucoasa bucala, gastrica,

-piele,

-barierele sange/lichid cefalorahidian, bariera sange/creier,

-epiteliul tubular renal;

¤membrana lipidica cu pori, bine permeabila fata de medicamente lipofile si neionizate, limitat permeabila pentru medicamente hidrofile si cu molecula relativ mare:

-mucoasa intestinului subtire, colonului si rectului,

-mucoasa oculara,

-mucoasa nazala,

-mucoasa vezicii urinare,

-bariera sange/lapte;

¤membrana lipidica cu pori mari, permeabila pentru medicamente lipofile, hidrofile si cu molecula relativ mare sau mare:

-alveole pulmonare,

-capilare din piele si muschi,

-placenta,

-barierele sange/ficat si ficat/bila,

-barierele LCR/sange si creier/sange;

¤membrana poroasa permeabila fata de medicamente cu Mr pana la 50.000:

-membrana glomerulilor renali.

Suprafata mare a endoteliului vascular determina o trecere rapida a moleculelor liposolubile spre tesuturi prin difuziune prin membranele celulelor endoteliale. Spatiile apoase dintre celulele endoteliale, porii aposi de dimensiuni relativ mari,cat si presiunea hidrostatica sunt factori care permit trecerea si a multor molecule hidrosolubile. Moleculele relativ mari,hidrosolubile, trec prin spatiile apoase mari ale peretelui capilar. Macromoleculele patrund lent si foarte limitat in tesuturi, fiind probabil transportate prin pinocitoza. Capilarele ficatului si mai ales ale rinichiului sunt foarte permeabile.Transportul medicamentelor din sange in creier se face printr-o adevarata bariera denumita bariera hematoencefalica.

Transportul medicamentelor prin membrane este un fenomen important pentru intregul ciclu farmacocinetic. Membranele celulare sunt formate dintr-un strat bimolecular de fosfolipide, care au moleculele asezate perpendicular pe suprafata membranei, cu partile polare spre extermitati si din doua straturi glicoproteice asezate la extremitatile stratului lipidic si care formeaza fie pori aposi, fie transportori membranari. Coeficientul de partitie lipide/ apa al medicamentelor este determinant pentru traversarea membranelor.

Transportul medicamentelor prin membrane se face prin mai multe mecanisme:

-transport pasiv:

¤difuziune simpla,

¤filtrare si ultrafiltrare,

¤difuziune facilitata sau transport mediat;

-transport activ;

-pinocitoza

Difuziunea simpla se realizeaza datorita gradientului de concentratie intre cele doua suprafete membranare. Ca sa difuzeze medicamentul trebuie sa fie liposolubil, neionizat, nelegat de proteinele plasmatice. Viteza de difuziune este proportionala cu diferenta de concentratie de-o parte si de alta a membranei.

Filtrarea se realizeaza prin porii aposi ai membranei. Diametrul mic al porilor, de cca 8 Å, permite trecerea numai a moleculelor mici, hidrosolubile si reprezinta o situatie de exceptie pentru medicamente.Prin porii membranelor endoteliului capilar, cu dimensiuni de 60 - 80 Å, pot sa treaca si molecule mari. Filtrarea si ultrafiltrarea se relizeaza la nivelul capilarelor sangvine in general si al capilarelor glomerulare in special, fiind guvernate de presiunea hidrostatica sau osmotica.

Difuziunea facilitata sau transportul mediat se realizeaza cu ajutorul unui sistem transportor specializat care preia molecula de medicament de pe o parte a membranei si o cedeaza de cealalta parte. Molecula de medicament si sistemul transportor realizeaza complexe difuzibile. Mecanismul transportor are specificitate pentru substanta transportata si tendinta la saturatie. Complexul medicament / transportor difuzeaza prin membrana prin translatie sau prin rotatie. Uneori transportul mediat prezinta stereospecificitate. Transportul mediat poate fi inhibat competitiv prin substante asemanatoare structural cu substratul uzual (fiziologic) cu care competitioneaza pentru locurile de legare.

Transportul activ este un transport mediat impotiva gradientului de concentratie si este dependent de o sursa de energie metabolica. El este unidirectional, spre deosebire de cel pasiv, care poate avea loc in orice directie, in functie de gradientul de concentratie. Perturbarea proceselor metabolice - blocarea glicolizei, decuplarea fosforilarii oxidative - duce la blocarea procesului de transport activ. Exista competitie intre substantele cu structuri asemanatoare pentru mecanismul transportor.

Pinocitoza este o modalitate de transport activ, mai rar folosita in cazul medicamentelor. Pinocitoza consta in inglobarea de catre celula a picaturii ce contine substanta dizolvata. Picatura estte inconjurata de o portiune de membrana, formand o vezicula, care apoi se detaseaza in citoplasma.

Majoritatea medicamentelor sunt electroliti slabi, solutia apoasa continand un amestec de ioni si molecule neionizate. Liposolubilitatea medicamentelor , care de regula sunt acizi slabi si baze slabe, respectiv capacitatea de a difuza prin membrane, este in functie de constanta de ionizare - pka -proprie moleculei. Calculul proportiei formei ionizate pentru diferite valori ale pH-ului se face dupa ecuatia Henderson - Hasselbach:

Log conc.molara a formei protonate =pKa - pH.

conc. molara a formei neprotonate

La pH obisnuit al mediului intern, pentru medicamente slab acide si pentru medicamente slab bazice predomina forma neionizata si membranele lipidice sunt traversate cu usurinta. Cresterea alcalinitatii mediului pentru medicamentele slab acide si a aciditatii sale pentru medicamentele slab bazice creste proportia formei ionizate, micsorand capacitatea de trecere prin membrane.Electroliti tari, care disociaza complet in solutie, nu sunt liposolubili si nu pot difuza prin membranele lipidice (acizi sulfonici, compusi cuaternari de amoniu).

Absorbtia medicamentelor

Medicamentele patrund in circulatie fie prin administrare directa intravasculara, fie prin absorbtie de la locul administrarii.

Locurile sau caile de administrare uzuale sunt:

-calea digestiva ( per orala sau per os si per rectum);

-calea injectabila s.c., i.m., i.v.;

-tegumente si mucoase;

-calea inhalatorie.

Mai rar medicamentele se pot injecta intrapleural, intraperitoneal, intraarticular, intracardiac, in LCR intrarahidian, i.a. Prin administrarea medicamentelor pe diferite cai se urmareste fie absorbtia substantei active, cu realizarea actiunii sistemice, fie realizarea unor actiuni locale topice.

Calea de administrare influenteaza viteza de absorbtie, timpul de latenta, drata actiunii, intensitatea efectului.

Calea digestiva

Este cea mai uzuala, cea mai convenabila.

Absorbtia are loc de-a lungul tractului digestiv in functie de proprietatile medicamentului si de forma farmaceutica sub care a fost administrat.

Absorbtia este favorizata de gradul redus de ionizare, coeficientul ridicat de partitie lipide/apa, marimea redusa a moleculelor.

Comprimatele bucale introduse in vestibulul oral (in santul dintre gingie si mucoasa obrazului) sau sublingual se desfac si elibereaza substanta activa care se absoarbe usor datorita vascularizatiei foarte bune. Moleculele de medicament trec direct in circulatia sistemica, evitand contactul cu sucurile digestive si primul pasaj prin ficat. Viteza de absorbtie este deobicei mare, efectul se instaleaza rapid (comprimate cu nitroglicerina in criza de angina pectorala). Exista si comprimate bucale cu dizolvare lenta care realizeaza o absorbtie lenta din gura, cu efect prelungit (preparate retard cu nitrati organici folosite pentru tratament cronic al anginei pectorale).

La nivelul stomacului absorbtia este redusa. Se absorb substante liposolubile. Substantele care ionizeaza la pH-ul stomacului nu se absorb.Acizii slabi ca saliciliatii tind sa se absoarba, pe cand bazele slabe, mult disociate, nu se absorb. Stomacul gol favorizeaza absorbtia.

Intestinul subtire este locul de electie al absorbtiei, datorita suprafetei mari, vascularizarii bogate, pH-ului relativ apropiat de neutralitate si prezentei unor sisteme solubilizante.Substantele slab bazice cu pKa mai mic de 7,8 si substantele acide cu pKa mai mare de 3 se absorb bine. Substantele complet ionizate se absorb in proportie mica (compusi cuaternari de amoniu ca butilscopolamina, guanetidina, dextro-tubocurarina).

Modificarea motilitatii stomacului si a intestinului prin alimente, medicamente sau diferite stari patologice pot favoriza sau micsora absorbtia. Unele substante se solubilizeaza in mediul intestinal sau sunt emulsionate favorizandu-se astfel absorbtia. Incetinirea golirii stomacului intarzierea absorbtia medicamentelor la nivel intestinal, iar un tranzit intestinal rapid scade absorbtia. Aceste doua fenomene au importanta clinica pentru guanetidina, digoxin.

Alimentele pot diminua absorbtia prin:

-incetinirea tranzitului catre intestin,

-reducerea contactului intim cu mucoasele,

-formarea de complexe greu absorbabile (laptele si produsele lactate formeaza prin calciu chelati neabsorbabili cu tetraciclina).

Prezenta alimentelor in stomac este utila in cazul medicamentelor iritante pentru mucoase (preparate de fier, antiinflamatoare nesteroidiene, derivati de teofilina).

Unele medicamente nu pot fi administrate pe cale orala deoarece sunt inactivate de acidul clorhidric din stomac (penicilina G), hidrolizate de enzimele intestinale proteolitice (insulina,heparina,ACTH ) sau inactivate mai mult de 50 - 75% la primul pasaj hepatic.

La nivelul intestinului gros se absorb prin transfer pasiv substante care nu au fost absorbite la nivelul intestinului subtire, lipo- sau hidrosolubile.

Forma farmaceutica a medicamentului are mare importanta in absorbtia la nivel digestiv. Exista forme farmaceutice cu cedare rapida sau prelungita (retard) a substantei active. Biodisponibilitatea formelor farmaceutice scade in ordinea: solutii, suspensii, capsule, comprimate, drajeuri, comprimate retard. Preparatele enterosolubile (drajeuri sau capsule enterosolubile) care se desfac in intestin se folosesc cand substanta activa este distrusa de sucul gastric sau iritanta la nivelul mucoasei gastrice.Astazi se folosesc si forme farmaceutice moderne.Astfel, sisteme cu eliberare controlata (programata), cum este minipompa osmotica pentru calea orala, denumita "OROS" (minipompa osmotica cu oxprenolol,cu o durata de actiune de peste 24 ore). Se folosesc si forme cu transportori la tinta ca lipozomi, anticorpi monoclonali pentru anumite celule.

Calea rectala este utilizata pentru:

-actiune generala (copii, bolnavi inconstienti sau cu varsaturi, medicamente iritante la nivelul mucoasei gastrice etc);

-actiune locala (antiseptice, antihemoroidale, anestezice locale, antispastice).

Formele farmaceutice utilizate: microclisme (volum pana la 100 ml), supozitoare.

La nivel rectal absorbtia este incompleta si inegala; poate sa apare reflexul de respingere, cu micsorarea perioadei de retentie in rect. Substanta activa trece direct in circulatia sistemica prin venele hemoroidale inferioare si mijlocii, evitand o prima trecere prin ficat si impactul cu sucurile digestive.

Absorbtia pe cale respiratorie

Calea nazala

Administrarea medicamentelor prin instilatii, badijonari, spalaturi, spray-uri, inhalatii se face pentru:

-actiune locala (antiseptice, chimioterapice antimicrobiene, decongestionante, anestezice locale);

-actiune generala - pulbere de retrohipofiza prin prizare nazala in diabet insipid.

Calea pulmonara

Este folosita pentru:

-actiune generala - anestezice generale gazoase sau lichide volatile;

-actiune locala - bronhodilatatoare, expectorante, antiseptice sau antibiotice.

Peretele alvelolar format din epiteliu unistratificat cu celule mici si o retea bogata de capilare este o membrana biologica adaptata pentru absorbtie rapida si foarte usoara.Suprafata alveolara mare (100 m²) realizeaza schimburi rapide de gaze si lichide volatile. Anestezicele generale se administreaza inhalator cu aparate speciale in anesteziologie.

Medicamentele pentru actiune locala sunt in solutii apoase sau pulberi si inhalate sub forma de aerosoli prin administrare cu nebulizatoare sau inhalatoare (dozatoare presurizate si cu pulbere uscata).

Aerosolii reprezinta o dispersie fina de particule lichide sau solide in aer sau in alt gaz inert. Particulele cu diametru mai mare de 10 mm. raman in caile aeriene superioare, cele cu diametru de 1-8 mm. ajung pana in bronsiolele mici, iar cele cu diametru de 0,5 -1 mm. pana la nivel alveolar, dar pot fi rapid eliminate in expiratie.

Aerosolii inhalati sunt captati si fixati pe epiteliul bronhodilatator, cu retinere pe epiteliu. O cantitate din aerosoli este inghitita si absorbita la nivel digestiv.Nivelurile concentratiei serice prezinta doua picuri.

Absorbtia pe cale oculara

Calea oculara este folosita exclusiv pentru efecte locale (antiglaucomatoase, modificatoare ale diametrului pupilar, antiseptice, antibacteriene, anestezice locale).

Formele farmaceutice folosite sunt:

-solutii apoase (colire, oculoguttae), izotone cu secretia lacrimala.Se administreaza prin pipetare in sacul conjunctival;

-unguente oftalmice;

-sisteme terapeutice oftalmice (OTS), cu eliberare programata, prelungita (sistemul "Ocusert" cu pilocarpina);

-implante terapeutice solubile (ITS), de exemplu Lacrisert ce contine lacrimi artificiale;

-lentile simple hidrofile.

Alte cai cu absorbtie la nivelul mucoaselor

Administrarea intravaginala, intrauretrala se foloseste pentru efecte locale.

Absorbtia pe cale cutanata (percutana)

Medicamentele aplicate cutanat se folosesc pentru:

-efecte locale:medicamente antipruriginoase, antiinflamatoare,antimicrobiene, antifungice etc;

-efecte sistemice prin administrarea in forme moderne TTS, cu eliberare programata si prelungita.

Locul absorbtiei este in principal la nivelul epiteliului unistratificat de la nivelul foliculilor pilosi si glandelor sebacee si mai redus la nivelul epidermei.

Penetrarea medicamentelor prin piele depinde de liposolubilitatea lor.Substantele hidrosolubile si ionii nu se absorb.

Formele farmaceutice sub care se administreaza substantele sunt:solutii, emulsii, unguente, creme, geluri, emplastre, cataplasme pomade, pulberi..Ele se aplica prin badijonare, comprese, frectii, ungeri, bai. Forma speciala de administrare este iontofore-za al carui principiu consta in emiterea unui curent electric slab pentru a ajuta absorbtia.

Dispozitivele terapeutice transdermice (TTS-Transdermal Therapeutic System) cunoscute si sub denumirea de patchs se aplica la nivelul bratului, precordial, dupa ureche etc. Substanta este cedata controlat printr-o membrana semipermeabila. Sunt folosite pentru actiune generala (TTS cu nitroglicerina, clonidina, scopolamina, estradiol).Aceste sisteme fixate pe piele, fie printr-un emplastru, fie prin sistemul insusi, asigura o eliberare a substantei active timp de 24 ore sau mai mult, cu diminuarea ritmului de administrare a medicamentului si o actiune prelungita.Se evita astfel calea orala cu consecintele farmacocinetice ce decurg din aceasta administrare. Patchs-urile rezista la dus sau bae, dar sunt sensibile la transpiratie. Se aplica pe pielea curata, fara peri. La persoanele sensibile pot surveni iritatii sau alergii.

Absorbtia medicamentelor pe cai artificiale (injectabile)

Caile artificiale, injectabile sau parenterale sunt:

-intravasculare (i.v., i.a., intracardiac);

-extravasculare (i.m., s.c., intraosos, intraseroase - intraperitoneala, intrapleurala, intrapericardica,intraarticulara);

-intrarahidian;

-intraventricular.

Preparatele medicamentoase injectabile trebuie sa fie sterile si apirogene,izotone sau slab hipertone, cu pH apropiat de 7,4.

Calea intravenoasa

Pe cale i.v. medicamentul este administrat direct in circulatia sangvina. Calea i.v. este folosita in starile de urgenta, pentru efect rapid sau pentru administrarea unor cantitati mari de lichide intr-un timp mai indelungat (perfuzii), realizand concentratii constante in sange timp nedefinit.injectarea rapida, in bolus, produce un pic instantaneu pe curba de concentratie si aparitia rapida a efectului.

In general, injectarea trebuie facuta lent pentru evitarea efectelor brutale la nivelul chemo- si baroreceptorilor din glomusul si sinusul carotidian si a reflexelor vegetative periculoase, cu fenomene grave respiratorii si circulatorii. In functie de structura chimica a medicamentului poate fi intalnit efectul primului pasaj pulmonar. Substantele injectate sunt exclusiv hidrosolubile, in solutii apoase, foarte rar emulsii ulei-apa, cu particule extrem de fine. Se pot administra substante iritante pentru tesuturi, solutii iritante datorita pH-ului diferit de cel fiziologic sau unor solutii prea concentrate ori prea diluate. Nu se administreaza substante hemolitice sau ce precipita proteinele plasmatice.

La injectarea i.v. sunt posibile accidente ca frison si reactii febrile prin prezenta pirogenilor in solutiile injectabile incorect preparate si sterilizate.

Calea intraarteriala

Este rar utilizata. Se administreaza vasodilatatoare in arterite, insulina in gangrena diabetica, substante radioopace de diagnostic, citostatice in cancer al membrelor.

Calea intracardiaca este de exceptie, utilizata in stop cardiac.

Cale intramusculara

Substanta se injecteaza direct in tesutul muscular, uzual in regiunea fesiera, pentru efecte sistemice. Absorbtia este in general rapida prin vascularizatia bogata.

Solutiile apoase sunt rezorbite de la locul de injectare in 10-30 minute.

Viteza de absorbtie este dependenta de liposolubilitatea substantei, ionizarea sa, de volumul injectat, de osmolaritatea solutiei. Volumul favorabil este mai mic de 5 ml.

Moleculele mici de substanta se absorb prin capilarele sangvine,molecule cu o greutate moleculara mai mare de 3000 se absorb prin vasele limfatice.Substantele in suspensie cristalina se absorb prin pinocitoza.

Pe cale i.m. se pot administra: solutii uleioase, solutii in propilenglicol sau alti sol-venti,suspensii, forme de depozit cu efect retard.

Nu sunt admise substante iritante pentru tesuturi, solutii hipertone .

Fluxul sangvin crescut favorizeaza absorbtia: miscarea, masajul,hialuronidaza,

agenti vasodilatatori. pH-ul mediului influenteaza solubilitatea substantelor si absorbtia.

Unele stari patologice ca insuficienta cardiaca sau hipotensiunea arteriala pot intarzia absorbtia.

Calea subcutanata

Absorbtia este influentata de aceeasi factori ca si in cazul injectarii i.m. La acest nivel vascularizatia este mai slaba, fluxul sangvin mai redus, iar viteza de absorbtie mai lenta. Injectarea este mai dureroasa din cauza unei inervatii senzitive mai bogate. Se absorb substante lipo- sau hidrosolubile. Absorbtia este intarziata prin vasoconstrictoare sau macromolecule ca polivinilpirolidona. Nu se administreaza substante iritante pentru tesuturi, hipo- sau hipertone, prea acide sau prea bazice.

Pe cale subcutanata se administreaza:

-solutii apoase, izotone, cu pH 7,4, in volume de o,5-2 ml; uneori infuzii de cantitati mai mari timp de 1 ora;

-suspensii foarte fine de substante greu solubile care se dizolva lent (exemplu protamin Zn-insulina);

-implante subcutanate, ideal biodegradabile ( implant cu anticonceptionale, cu actiune timp de 1 an);

-micropompe osmotice (micropompa cu insulina,cedarea insulinei fiind reglata de nivelul glicemiei), reincarcabile.

Calea intraosoasa

Este o cale de exceptie.Injectarea se face in maduva spongioasei oaselor late, absorbtia este rapida.Se pot administra solutii fiziologice, plasma, sange.

Cai intraseroase

Administrarea unor medicamente intraperitoneal, intrapleural, intrapericardic, intraarticular este utila pentru efecte locale. Absorbtia este buna la administrarea intraperitoneala. La nivelul seroaselor se pot introduce antibiotice, citostatice, antiinflamatoare.

Calea intrarahidiana

Administrarea se face in spatiul subarahnoidian printre vertebrele L -L , in LCR.

Se pot injecta substante de contrast, anestezice locale, citostatice.

Cale intraventriculara este o cale de exceptie. Se pot injecta citostatice in tumori cerebrale, antivirotice in encefalite virotice.

DISTRIBUIREA MEDICAMENTELOR IN ORGANISM

Organismul se imparte in 3 compartimente functionale:

-vascular (5 L sange, 3 L plasma);

-extracelular (interstitial) (10 - 12 L);

-intracelular (20-35 L).

Concentratiile substantelor din cele trei compartimente sunt in echilibru dinamic.

Macromoleculele proteice nu difuzeaza dintr-un compartiment in altul.

Dupa absorbtie un medicament ajuns la nivelul sangelui se distribuie in diferite compartimente in functie de proprietatile sale fizico-chimice:gradul de partitie lipide/apa, marimea moleculei, gradul de ionizare, gradul legarii de proteine, viteza de metabolizare si eliminare.

Distribuirea medicamentelor se desfasoara in urmatoarele etape:

-transportul in sange;

-difuziunea in tesuturi;

-distribuirea propriu-zisa la locul de actiune;

-fixarea in tesuturi.

Distributia presupune traversarea peretelui capilar, a membranelor biologice (bariera hematoencefalica,placentara), amembranelor celulare.

Distribuirea in tesuturi si organe poate fi:

-uniforma in toate tesuturile (alcool etilic);

-selectiva in anumite tesuturi (calciu si fosfor in oase, tetraciclina in oase si dinti, iod in tiroida, argint si arsen in piele si par etc).

Fixarea unor medicamente in tesuturi poate fi reversibila sau ireversibila. Locurile de stocare reprezinta in cea mai mare parte locuri de pierdere sau de toxicitate tisulara.

In tesutul adipos se pot acumula si elibera lent medicamente ca narcotice barbiturice. Unele medicamente se leaga de proteinele tisulare (guanetidina in veziculele presinaptice din terminatiile simpatice). Streptomicina se fixeaza si depoziteaza in cortexul renal. Mepacrina se localizeaza in ficat. Legarea in procent mare de proteinele plasmatice reprezinta o adevarata stocare in compartimentul vascular.

Transportul medicamentelor in sange

Medicamentele circula in sange in forma libera si in forma legata de proteinele plasmatice. Putine medicamente realizeaza concentratii semnificative in elementele figurate (antimalarice in hematii,ciclosporina in hematii, leucocite, plasma).

In forma legata medicamentele nu pot difuza spre tesuturi, nu pot fi filtrate glomerular. Fractiunea libera este capabila sa produca efectul farmacodinamic. Numai fractiunea libera este supusa procesului de filtrare glomerulara. Procesele active de eliminare de tip secretie tubulara nu sunt influentate de legarea de proteine a medicamentului.

Legarea de proteinele plasmatice este un fenomen reversibil, foarte dinamic, forma libera fiind in echilibru cu cea legata. Forma legata de proteinele plasmatice poate servi ca rezervor de medicament, care furnizeaza molecule in stare libera, prin disociere, cand aceste sunt metabolizate sau eliminate.

Pot interactiona cu proteinele plasmatice atat anionii cat si cationii realizand legaturi ionice, de hidrogen si electrostatice slabe. Substante neutre electrostatic pot fi adsorbite pe suprafata moleculei proteice. Pentru fiecare molecula de albumina plasmatica exista mai multe locuri de legare a moleculelor de medicament.

Procesul de legare depinde de afinitatea medicamentului pentru proteinele plasmatice si concentratia plasmatica. Daca afinitatea pentru proteinele plasmatice este mare si concentratia medicamentului este mica toata cantitatea este legata si nu apare efectul. Cresterea concentratiei peste limitele de saturatie a proteinelor plasmatice permite obtinerea unei fractiuni libere de medicament, ce difuzeaza in tesuturi la locul de actiune, generand efectul.

Moleculele de medicament slab acide se leaga de albumine, pe sediile cationice prin legaturi ionice. Locurile de legare sunt in numar redus(1-6 pentru o molecula proteica) si poate sa apara competitie cu molecule endogene sau ale altui medicament de acelasi tip pentru sediile de legare. Sulfamidele, fenilbutazona pot deplasa bilirubina de pe albuminele plasmatice cu cresterea concentratiei de bilirubina libera pana la niveluri cu potential neurotoxic pentru nou nascut.

Substantele bazice slabe sunt in proportie mica in forma disociata, la pH-ul plasmei.Alfa1 acid glicoproteina are o pozitie de legare pentru substantele bazice. Substantele nedisociate se leaga de proteine prin punti de hidrogen.Aceste locuri sunt mai numeroase (aproximativ 30/proteina) si competitia intre diferite medicamente este redusa.

Procentul de legare de proteinele plasmatice este diferit, in functie de structura chimica. Procentul foarte mare de legare il au de exemplu: digitoxina 95%, fenitoina 95%, fenilbutazona 98% etc.

Proportia legarii de proteinele plasmatice poate fi micsorata in starile de hipoproteinemie, mai ales in bolile hepatice.

Transportul medicamentelor prin bariera hematoencefalica.

Bariera hematoencefalica este o bariera pentru difuziunea din sange in creier si din sange in LCR si apoi in creier.

Trecerea medicamentelor din sange in tesutul nervos se face cu dificultate datorita

barierei hematoencefalice care este formata din celulele endoteliale ale peretelui capilar

strans legate intre ele, putin permeabile, stratul de celule gliale (astrocite), teaca de mielina.Trecerea medicamentelor din sange in LCR se face prin plexurile coroide (endoteliu capilar si epiteliu).Din LCR medicamentele difuzeaza pasiv in tesutul cerebral. Difuziunea din creier in sange nu reprezinta o bariera , fiind mult mai usoara.

Prin bariera hematoencefalica difuzeaza usor substante liposolubile, neionizate la pH-ul fiziologic, nelegate de proteinele plasmatice. Bariera este strabatuta de toate medicamentele din grupele farmacodinamice ale SNC (sedative, hipnotice, narcotice,

anxiolitice, neuroleptice, antiepileptice etc), cat si de medicamente din alte grupe farmacodinamice dar cu efecte si la nivel SNC (atropina, scopolamina, organofosforice).

Trec foarte greu (aproape deloc) substante disociate, derivati cuaternari de amoniu - dextrotubocurarina, prostigmina,amine - dopamina, adrenalina, noradrenalina.

Unele medicamente folosesc mecanisme transportoare specifice active (pentru glucoza, aminoacizi).Levodopa, precursor al dopaminei, ajunge in creier folosind mecanismul transportor al aminoacizilor.

Difuziunea prin placenta

Placenta este o membrana lipidica cu pori mari si cu suprafata de schimb mare.

Placenta are sisteme speciale de transport de la mama la fat si nu are in sens invers. Fatul nu are mecanisme active de transport, dar nu poseda nici sisteme enzimatice. De la mama la fat trec substante liposolubile, hidrosolubile, acizi slabi cu pKa mai mare de 4,3 si baze slabe cu pKa mai mic de 8,5, ioni si medicamente polare prin sisteme transportoare specializate. De la fat la mama difuzeaza substante nedisociate, liposolubile si hidrosolubile; nu difuzeaza substante polare, disociate. Numeroase medicamente pot trece dela mama la fat provocand efecte adverse. Aceste medicamente sunt contraindicate la femeia gravida.

METABOLISMUL MEDICAMENTELOR

Pentru eliminare renala

-substantele hidrosolubile nu trebuie metabolizate;

-substante liposolubile trebuie metabolizate fiind transformate in compusi polari, hidrosolubili.

Metabolismul cuprinde totalitatea proceselor biochimice la care sunt supuse medicamentele.Aceste procese sunt folosite si pentru detoxifierea substantelor straine de organism (xenobiotice) sau a substantelor endogene (acizi grasi, hormoni steroizi, bilirubina etc).

Locul principal de metabolizare este ficatul. In general un medicament poate fi metabolizat prin mai multe reactii chimice, generand mai multi metaboliti.

Unele medicamente pot sa fie supuse procesului de metabolizare

- la locul de administrare:

¤oleu de ricin sub actiunea lipazei pancreatice trece in acid ricinoleic la nivelul intestinului subtire, cu efect purgativ;

-in sange:

¤succinilcolina sub actiunea succinilcolinesterazei din plasma se metabolizeaza in acid succinic si colina;

-in plamani care poate reprezenta locul primului pasaj in administrarea pe cai extraarteriale.

Caile principale de metabolizare sunt impartite in:

-cai de metabolizare din prima etapa -oxidare

-hidroliza

-reducere

-cai de metabolizare din a doua etapa-conjugari.

Din prima etapa rezulta metaboliti activi sau inactivi, din a doua etapa rezulta in majoritate metaboliti inactivi.Deci, in prima etapa medicamentul poate suferi un proces de bioactivare sau bioinactivare, in a doua etapa mai ales un proces de bioinactivare.

Medicamentul care este inactiv si devine activ numai dupa metabolizare se numeste promedicament.

Folosirea promedicamentului uneori este necesara pentru cresterea efectului, diminuarea efectelor secundare sau ameliorari ale farmacocineticii:

-talampicilina, promedicamentul pentru ampicilina se absoarbe mai bine digestiv;

-talampicilina produce mai rar diaree fata de ampicilina pentru ca se absoarbe mai bine si nu altereaza mult flora intestinala saprofita;

-levodopa se utilizeaza pentru a traversa bariera hematoencefalica, cu transformarea in dopamina la nivel nigrostriatal prin dopadecarboxilaza, substanta utila in Parkinson.

Dintr-un compus inactiv poate sa rezulte

-metabolit activ terapeutic

¤ulei de ricin - acid ricinolic

¤azatioprina - mercaptopurina

-metabolit toxic

¤paration - paraoxon

¤malation - malaoxon

Prin metabolizare dintr-un medicament activ poate sa rezulte

-metabolit inactiv ( majoritatea medicamentelor)

¤noradrenalina - normetanefrina

-metabolit activ cu aceeasi actiune

¤acid acetilsalicilic - salicilat (antiinflamator)

¤amitriptilina - nortriptilina (antidepresiv)

¤diazepam - oxazepam (anxiolitic)

-metabolit cu efect terapeutic crescut

¤fenacetina - paracetamol (antipiretic)

-metabolit activ cu alt efect terapeutic

¤fenilbutazona (antiinflamator) - fenilhidroxibutilfenazona (uricozuric)

¤adrenalina (simpatomimetic) - adrenocrom (hemostatic)

-metabolit cu toxicitate mai mare

¤izoniazida - acetilhidrazina (hepatotoxic)

¤paracetamol - epoxid (hepatotoxic).

Bioinactivarea sau biodetoxifierea majoritatii medicamentelor liposolubile are loc in principal in ficat unde se gasesc cantitati mari de enzime metabolizante.Unele enzime se gasesc in cantitati mai reduse in rinichi, tract gastrointestinal, pulmon si chiar in plasma.Enzimele se gasesc in microzomii hepatici (oxidaze, glucuroniltransferaza), in citoplasma celulelor hepatice (aldehiddehidrogenaza) si a altor celule.

Reactii de oxidare

Reticulul endoplasmatic hepatic contine un grup important de enzime oxidative numite monooxigenaze, care necesita un agent care se reduce - nicotinamida adenindinucleotid fosfat (NADPH) si oxigen molecular.

In procesul de oxidare - reducere microsomala doua enzime joaca rol cheie:

-NADPH citocrom P reductaza / NADPH citocrom C reductaza

-citocrom P

Schema simplificata a ciclului oxidativ este urmatoarea:

-medicamentul se leaga de citocromul P oxidat;

-complexul este apoi redus de NADPH citocrom C reductaza;

-citocromul redus reactioneaza cu O care este astfel activat;

-un atom de oxigen se transfera pe molecula de medicament, iar celalalt atom formeaza cu hidrogenul o molecula de apa;

-medicamentul oxidat se desface, iar citocromul P isi reia activitatea.

Reactiile catalizate de monooxigenazele microzomale sunt:

-N- si O- dealchilarea (fenacetina, aminofenazona);

-hidroxilarea alifatica (barbiturice)

aromatica (fenilbutazona)

-dezaminare oxidativa a aminelor primare si secundare (amfetamina)

-S-oxidare (fenotiazine)

-N-oxidare (acetaminofen, imipramina)

-desulfurare (paration)

-formare de epoxizi (paracetamol)

Reactii de oxidare nemicrozomale

-oxidarea alcoolilor si aldehidelor (din alcool etilic sub actiunea alcooldehidrogenazei rezulta aldehida acetica, cloralhidrat)

-oxidarea monoaminelor sub actiunea MAO si DAO in mitocondrii (NA, DA, A)

Prin oxidarea microzomala a unor medicamente se pot forma compusi intermediari - epoxizi .Ei sunt metaboliti foarte reactivi, care au o viata scurta. Epoxizii se pot lega covalent de constituenti celulari , cu efecte toxice ,necrozante, cancerigene, pentru tesuturi. Glutationul este o tripeptida care se combina cu epozizii ducand la inactivarea lor. Prezenta sa in ficat reprezinta un mecanism de aparare impotriva lezarii hepatice prin epozizii rezultati din paracetamol sau halotan.

Hidroliza medicamentelor

Hidroliza enzimatica este intalnita in cazul medicamentelor cu structura esterica sau amidica. Reactiile sunt catalizate de esterazele plasmatice si eritrocitare si amidaze

Substante endogene supuse hidrolizei:

Acetilcolina acid acetic +colina

Acetilcolinesteraza

tisulara, eritrocitara

Substante medicamentoase supuse hidrolizei prin esteraze

Procaina acid paraaminobenzoic + dimetilaminoetanol

Procainesteraza

Atropina acid tropic + tropina

Atropinesteraza

Succinilcolina acid succinic + colina

Succinilcolinesteraza

Acid acetilsalicilic acid salicilic

Esteraze

Substante medicamentoase supuse hidrolizei prin amidaze

Lidocaina monoetilglicilxilidina + glicilxilidina

Amidaza

Prin hidroliza sunt metabolizate si alte amide ca izoniazida, procainamida etc.

Reducerea medicamentelor

Se efectueaza de catre enzimele din reticulul endoplasmatic si citosol in celulele hepatice si in alte celule: nitroreductaze, azoreductaze, cetoreductaze

Nitroreducerea determina formarea de amine si se intalneste la nitrazepam, cloramfenicol clonazepam, dantrolen

Azoreducerea se intalneste la prontosil, tartrazina.

Cetoreducerea duce la formarea de alcooli si se intalneste la cloralhidrat, warfarina etc.

Carbonilreducerea este o reactie prin care se metabolizeaza metadona, naloxona.

Dupa prima etapa de metabolizare unele medicamente se pot elimina. Alte medicamente trec si in a doua etapa pentru a deveni suficient de hidrosolubile in vederea eliminarii.Mai rar medicamentele se metabolizeaza prin conjugare, fara a trece prin prima etapa.

Conjugarea

Conjugarea presupune legarea moleculei de medicament de o molecula endogena

cu formarea unor esteri, amide sau alti produsi de substitutie si eliminarea unei molecule de apa. Enzimele metabolizante (transferaze) se gasesc in microzomi sau citosol.

Una sau ambele molecule intrate in reactia de conjugare sunt supuse in prealabil unui proces de "activare" cu consum de ATP.

Farmacocinetic compusii rezultati sunt hidrosolubili si mai usor eliminabili pe cale renala. Uzual, desi nu obligatoriu, compusii rezultati sunt inactivi farmacodinamic.

Exemple de substante care devin totusi active dupa conjugare:

Conjugare

6-mercaptopurina 6-mercaptopurina ribonucleotid

incorporare intr-un cu proprietati citotoxice

ribonucleotid

desimipramina imipramina cu efect antidepresiv

metilare

Prin unele reactii de cojugare rezulta metaboliti hepatotoxici:

-glucuronoconjugarea unor medicamente antiinflamatoare nesteroidiene,

-O-sulfatarea N-hidroxiacetilaminofluorenei,

-N-acetilarea izoniazidei.

Glucuronoconjugarea

Conjugarea cu acid glucuronic se exercita asupra alcoolilor rezistenti la oxidare, asupra gruparilor OH fenolice, acizilor carboxilici, hidroxilaminelor, sulfonamidelor sub actiune glucuroniltransferazei hepatice. Acidul glucuronic activat rezulta din acidul uridin difosfat glucuronic.

Glucuronoconjugarea , cu formarea de glucuronizi , este intalnita in metabolizarea unor medicamente ca acid acetilsalicilic, cloralhidrat, cloramfenicol, fenacetina, paracetamol, morfina, diazepam,digitoxin etc.

Conjugare cu aminoacizi (glicocol, acid glutamic)

ATP glicocol

Acid benzoic benzoilcoenzima A acid hipuric

CoA N-acilaza

Acid fenilacetic acidfenilaceturic

Acid nicotinic acid nicotinuric

Acetilconjugarea aminelor si hidrazinelor

N-acetiltransferaza din citosol actioneaza asupra sulfonamidelor, izoniazidei, hidralazinei, procainamidei, clonazepamului cu acetilarea compusilor.

O-, S- si N-metilarea aminelor si fenolilor

Transmetilaza citosolica actioneaza asupra catecolaminelor (NA, A), cu formarea de compusi metoxi, cat si asupra fenolilor, aminelor, histaminei.

Sulfatconjugarea

Sulfotransferaza citosolica inactiveaza gruparile hidroxil fenolice,actioneaza si asupra alcoolilor,aminelor aromatice (cloramfenicol, estrona,fenol, acetaminofen, steroizi, metildopa).

Glicinoconjugarea

Acil-CoA glicintransferaza mitocondriala actioneaza asupra acizilor carboxilici (acid

salicilic, acid benzoic, acid nicotinic).

Glutationconjugarea

GSH-S-transferaza din citosol si microzomi produce detoxifierea unor epoxizi.

Formarea de ribonucleotide si ribonucleozide

Biotransformarea medicamentelor poate fi influentata de:

-diferente genetice in cadrul enzimelor metabolizante ce determina diferente in activitatea lor (citocrom P succinilcolinesteraza, acetilaza);

-starea functionala a celulei hepatice care este afectata in hepatita acuta si cronica, ciroza, insuficienta cardiaca (scade fuxul sangvin hepatic), obezitate etc. (insuficienta hepatica impune micsorarea dozelor);

-varsta bolnavului (activitate metabolica redusa la sugari pana la 6 luni si la batrani);

-alimentatia (carnea fripta la gratar induce enzimele CYP1A, iar sucul de grapefruit inhiba CYP1A

-inductia sau inhibitia enzimatica la asocieri medicamentoase.

Efectul primului pasaj

Medicamentele administrate per os pot suferi efectul primului pasaj, adica ele sunt biotransformate inainte de a ajunge in circulatia arteriala.Primul pasaj poate fi:

-intestinal (enzimele marginii in "perie");

-hepatic (enzimele hepatocitare);

-pulmonar (enzimele pulmonare).

Prezenta fenomenului de prim pasaj impune:

-contraindicarea caii orale pentru medicamente cu efect mare al primului pasaj intestinal si/sau hepatic (lidocaina se administreaza i.v. pentru efecte antiaritmice deoarece biodisponibilitatea sa pe cale orala este sub 40%, iar metabolitul rezultat are toxicitate pe SNC);

-folosirea unor doze mult mai mari per os decat injectabil i.v. (neostigmina, propranolol, verapamil).

ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

Eliminarea medicamentelor din organism alaturi de metabolizare reprezinta modalitatea de epurare a medicamentelor. Eliminarea medicamentelor se face in principal pe cale renala, dar medicamentele se pot elimina si pe alte cai (digestiva, respiratorie, cutanata etc).

Eliminarea medicamentelor pe cale renala

Medicamentele se elimina renal ca molecule nemodificate sau sub forma de metaboliti.Eliminarea implica trei procese fiziologice:

-filtrarea glomerulara (pasiva),

-reabsorbtia tubulara (pasiva si activa),

-secretia tubulara (pasiva ti activa).

Filtrarea glomerulara

Majoritatea medicamentelor sunt filtrate prin membrana glomerulara. Exceptie fac macromoleculele si moleculele legate de proteinele plsmatice.Trecerea moleculelor de medicament in urina primara este in functie de plasma filtrata (exprimata prin clearanceul inulinei sau creatininei a carui valoare este de 120 -130 ml/min. Inulina este o substanta care nu este toxica, nu se metabolizeaza, nu se stocheaza, ci doar se filtreaza, fara a fi reabsorbita sau secretata.

Cl_R al creatininei este mai scazut la batrani si in insuficienta renala.Valoarea critica de insuficienta renala este de 10 -20 ml/min.

Si in cazul medicamentelor Cl reprezinta volumul de plasma epurat de rinichi intr-un minut (ml-min).

Reabsorbtia medicamentelor

Consta in trecerea medicamentului din urina primara prin epiteliul tubular catre interstitiu si sange. Substantele liposolubile difuzeaza repede si se reabsorb, ionii si moleculele polare nu pot difuza si raman in urina. Prin metabolizare creste polaritatea moleculei si este favorizata eliminarea urinara.Pentru moleculele polare fac exceptie cele reabsorbite prin mecanism activ.

O serie de substante se filtreaza glomerular si se reabsorb tubular. Ele au un clearance mai mic de 120 ml/min.

In cazul compusilor disociabili pH-ul urinar influenteaza mult reabsorbtia.Pentru medicamente usor bazice (amfetamina) in urina acida gradul de disociere creste, reabsortia scade cu cresterea excretiei urinare. Alcalinizarea urinii cu bicarbonat de sodiu creste disocierea si favorizeaza eliminarea substantelor slab acide (fenobarbital, acid acetilsalicilic).

Secretia tubulara

Unele medicamente se pot elimina prin secretie tubulara activa.Medicamentele care se filtreaza si se secreta tubular au clearance-ul mai mare de 120 ml/min.

Exista un sistem transportor pentru acizii organici (anioni). Cu acest sistem se pot elimina substante acide, inclusiv metaboliti conjugati (penicilina, probenecid, glucuronizi). Alt sistem transportor functioneaza pentru substante bazice(cationi) endogene (colina, histamina) sau exogene (tetraetilamoniu, morfina, neostigmina, serotonina).

Ambele sisteme sunt relativ neselective, existand o competitie intre ionii organici cu aceeasi incarcatura electrica pentru sistemul transportor.De exemplu, probenecidul diminueaza excretia urinara a penicilinei, ambele substante fiind acide.

Ambele sisteme transportoare sunt bidirectionale si cel putin unele molecule se secreta si se reabsorb activ (acid uric - substanta endogena). Totusi majoritates ionilor exogeni folosesc predominant mecanismul secretor.

Cl_R = Cl_p F_ex unde Cl_{R =} clearance renal

Cl_P = clearance plasmatic

F_ex = fractiunea de medicament excretata renal nebitrans-

formata

Valoarea Cl_R fiziologic

-pentru substantele eliminate prin filtrare glomerulara Cl_R este 90 -140 ml/ min.

-pentru substantele eliminate prin filtrare glomerulara si reabsorbtie tubulara, Cl_R se reduce la 75 ml/min.

-pentru substantele secretate tubular activ Cl_R=600 -700 ml/min.

Cl acidului para-aminohipuric este de 650 ml/min. se foloseste pentru determinarea debitului circulator renal. Penicilina are un Cl de 600 ml/min.

Starea functionala a rinichiului poate influenta foarte mult excretia urinara .Eliminarea medicamentelor scade lent odata cu diminuarea filtrarii glomerulare. La o valoare critica a clearance-ului creatininei de 10 - 20 ml-min. sub care eliminarea medicamentului scade foarte mult.

Medicamentele care se elimina in proportie mare sub forma activa prezinta un risc crescut de acumulare in insuficienta renala (antibiotice aminoglicozide, fenilbutazona, acid acetilsalicilic).

Pentru medicamentele eliminate prin secretie tubulara nu se face distinctie intre forma legata si cea legata de proteinele plasmatice datorita faptului ca legarea este reversibila.

In insuficienta renala se reduc dozele sau ritmul administrarii medicamentelor care se elimina in mare parte nemodificate in functie de clearance-ul creatininei si se evita medicamentele nefrotoxice cat si cele ce produc retentie hidrosalina.

Eliminarea medicamentelor pe cale digestiva

Medicamentele se pot elimina si prin secretie salivara, gastrica, intestinala, pancreatica si mai ales biliara.

Substantele care se administreaza oral si nu se absorb se elimina pe cale rectala (carbonat de calciu, sulfat de magneziu, colestiramina, ftalilsulfatiazol,streptomicina).

Excretie prin bila

Medicamentele se elimina prin bila folosind mecanismele transportoare active pentru substante endogene:

-un sistem transportor pentru baze organice (medicamente cuaternare de amoniu atropin-like,dar nu si baze cu molecula mica ca tetraetilamoniu;

-un sistem transportor pentru acizi organici, inclusiv metaboliti glucuronoconjugati;

-un sistem transportor pentru anumiti steroizi si glicozide cardiotonice.

Prin bila se elimina in cantitati semnificative de hormoni steroizi, digitoxina, eritromicina, ampicilina, tetracicline, rifampicina etc, unele cu semnificatie clinica (antibi-otice in infectii biliare).

O parte din medicamentele ce ajung cu bila in intestin se reabsorb, realizand ciclul enterohepatic, prelungind timpul de mentinere in organism. Medicamentele excretate prin bila sunt eliminate prin scaun.

Excretia medicamentelor prin saliva

Se face prin difuziune simpla si este cantitativ lipsita de importanta. Se elimina ioduri, bismut, mercur, clonidina, stricnina, fenitoina.Unele medicamente realizeaza in saliva concentratii asemanatoare celor din plasma si se pot doza din saliva (teofilina la copil).

Excretia medicamentelor prin lapte

Se face din difuziune simpla. Este o cale de eliminare nedorita.Unele medicamente pot avea consecinte toxice asupra sugarului: cafeina, cloramfenicol, anticoagulante orale, morfina, purgative antrachinonice, alcool etilic.

Eliminarea medicamentelor pe cale pulmonara

Predomina pentru substante volatile sau gazoase (anestezice generale) care se elimina prin epiteliu alveolar.Trecerea din sange in aerul alveolar este rapida cand solubilitatea in sange este mica (protoxid de azot) si lenta cand solubilitatea in sange este mare (eter etilic).

Prin secretia bronsica se elimina unele expectorante (iodura de potasiu si de sodiu, clorura de amoniu, oleuri volatile. Prin secretiile nazale se elimina ioduri.

Eliminarea medicamentelor prin piele

Eliminarea se face prin celule descuamate ale epiteliului, prin fanere si mai ales prin secretia glandelor sudoripare. Griseofulvina se depoziteaza in piele, fanere si se elimina odata cu celulele descuamate si taierea fanerelor. Prin secretia sudorala se elimina arsen, bromuri, metale grele, oleuri volatile. Aceasta cale de eliminare are si importanta toxicologica deoarece arsenul, mercurul se pot detecta dupa mult timp de la deces in firul de par.

PRINCIPALII PARAMETRII FARMACOCINETICI

Farmacocinetica cuantifica si modeleaza miscarea medicamentelor.

Principalii indicatori farmacocinetici sunt:

1.Biodisponibilitatea

Medicamentele administrate oral sau injectabil ajung in masura mai mare sau mai mica la locul de actiune. Biodisponibilitatea masoara proportia de medicament disponibil pentru actiune.Aceasta se masoara prin procentul (Bd%) sau fractia (F) din cantitatea de medicament administrata oral care ajunge in sange .

C_p._o C_p.o C_p.o=concentratia plasmatica dupa admini-

Bd= sau F strarea orala

C_i.v  C_i.v.  C_i.v=concentratia plasmatica dupa admini-

strarea i.v.

Valori mici ale biodisponibilitatii arata o absorbtie incompleta sau o inactivare a medicamentului in tubul digestiv sau la primul pasaj hepatic.

Biodisponibilitatea limitata impune ca la calcularea dozei sa se tina cont de corectia corespunzatoare introducand in formula respectiva fractia disponibila (F).

2.Volumul aparent de distributie

Este factorul farmacocinetic care caracterizeaza distributia medicamentului in organism.

Volumul de distributie se calculeaza tinand cont de doza administrata si de concentratia plasmatica initiala.

D D=doza de medicament administrat i.v. in mg

V_d C_o= concentratia plasmatica initiala (mg/L)

C_o

Volumul de distributie se exprima in L sau L-kg

V_d in jur de 3 L (0,04 L-kg) distributie in lichidul vascular

V_d in jur de 12 L (0,17 L-kg) distributie extracelulara

V_d in jur de 41 L (0,58 L-kg) distributie in toata apa organismului.

Semnificatia volumului de distributie este relativa deoarece presupune o distributie uniforma, ceeace nu corespunde totdeauna realitatii.De aceea el are o valoare relativa, de unde si denumirea de volumul de distributie. Legarea de proteinele plasmatice sau tisulare sau tisulare, depozitarea preferentiala in anumite tesuturi, liposolubilitatea, pK_a complica uneori interpretarea.

Distributia exclusiv in compartimentul vascular este caracteristica substantelor cu molecula mare (heparina, manitol, dextran), care nu strabat peretele capilar.Medicamentele legate in proportie mare de proteinele plasmatice, dar nu de proteinele tisulare, sunt retinute aproape in totalitate in sange, cu un volum de distributie mai mic de7L (clorpropamida, furosemid, warfarina).

Distributia in compartimentul extracelular este valabila pentru substante cu molecula polara, care patrund cu dificultate in celule (antibiotice aminoglicozide, dextro-

tubocurarina, peniciline, cefalosporine).

Substantele liposolubile traverseaza cu usurinta membranele si se distribuie in toata apa organismului (barbiturice, diazepam, fenitoina teofilina, guanetidina).

In modelul matematic bicompartimental, Vd este exprimat prin doua valori:

-Vd(ss) = Vd determinat in starea de echilibru (steady state);

-Vd(β) = Vd determinat ]n faya ultima de eliminare, faza β.

Vd(β) este puternic dependent de rata de eliminare sI creste cu aceasta.

In modelul matematic monocompartimental Vd(ss)=Vd(β).

3.Clearance-ul medicamentelor