NOI VIZIUNI IN CLASIFICAREA ARTRITEI CRONICE JUVENILE

NOI VIZIUNI IN CLASIFICAREA ARTRITEI CRONICE JUVENILE

Summary

New considerations on classification of juvenile chronic arthritis

This article presents actual considerations on classification criteria of juvenile chronic arthritis. Also, it describes 7 evolutive variants of juvenile chronic arthritis in correspondence with ILAR demandings 1997.

Rezumat

In articolul dat sunt prezentate viziuni actuale asupra criteriilor de clasificare ale artritei cronice juvenile. Deasemenea sunt descrise cele 7 variante evolutive ale artritei idiopatice juvenile in corespundere cu cerintele ILAR, 1997.

Artrita Cronica Juvenila (ACJ) este definita ca o afectare articulara inflamatorie ce survine inaintea varstei de 16 ani fiind asociata cu diverse manifestari extraarticulare, artrita persistenta sau recidivanta fiind semnul major al bolii [12, 14]. Problema maladiilor inflamatorii cronice la copii se studiaza de mai multi ani. Astfel, S.Hershkovitz, B.Rothschild au identificat in materialul arheologic (colectia Hamman-Todd, 2036 exemplare) modificari osteo-articulare caracteristice ACJ: eroziuni marginale, subcondrale, subluxatii in regiunea cervicala, luxatii patologice in articulatiile periferice, retard statural, retentie in dezvoltarea mandibulei si osteopenie. Prima prezentare a unui pacient cu ACJ a avut loc in 1800 fiind realizata de Augustin Landre Beauvais. In anul 1897 Still a descris tabloul clinic al formei sistemice a ACJ. In 1879 sir Alfred Garrod a propus termenul de Artrita Reumatoida, care a fost acceptat in 1922 de catre Consiliul Imperial Britanic pentru reumatism si in anul 1941 de catre Colegiul American de Reumatologie [5]. Odata cu majorarea incidentei bolii pe parcursul secolului XX, interesul fata de aceasta maladie era in crestere. Asa au fost introduse modificari si in notiunea ACJ. Unii autori considera ca notiunea de Artrita Cronica Juvenila ar fi mai acceptabila pentru stadiile incipiente ale maladiei, in stadiul de formare a bolii, in timp ce in formele cu factor reumatoid pozitiv este mai adecvat termenul de Artrita Reumatoida Juvenila. Pentru facilitarea studiilor stiintifice si clinice, unificarea terminologiei, setului de criterii de diagnostic a aparut necesitatea unui consens asupra terminologiei. Acest termen ar unifica maladiile osteoarticulare inflamatorii cronice la copii omogene in prezentare, dar heterogene dupa natura lor. Acest termen "umbrela" a fost discutat pe parcursul unui deceniu si in 1994, sub egida Organizatiei Mondiale a Sanatatii (OMS) si Ligii Internationale contra Reumatismului (ILAR), au fost propuse noi criterii de clasificare a maladiilor cronice articulare la copii. Optiunea pentru actuala denumire de artrita idiopatica juvenila (AIJ) este rezultatul consensului oficial realizat in 1997 la Congresul ILAR de la Durban (Republica Sud-Africana), eliminandu-se in acest fel motivele de discordie provocate de vechile denumiri agreate in diferite tari sau continente (ARJ in SUA si Canada, ACJ in Europa, Boala Still si Poliartrita Cronica Juvenila in Marea Britanie).

AIJ inglobeaza o serie de procese care au o caracteristica comuna: artrita inflamatorie de geneza necunoscuta. Termenul "idiopatica" evita vechile denumiri ("cronica", "reumatoida") si reprezinta in acelasi timp recunoasterea faptului ca etiologia bolii ramane necunoscuta [12].

Artrita cronica la copii prezinta interes de studiu si evaluare nu in ultimul rand din cauza inconsistentelor in definitie si terminologie. Din punct de vedere genetic, artrita cronica este heterogena, din punctul de vedere al fenotipului este diversa in prezentare si evolutie. Clasificarea artritei cronice la copii a fost problematica pe parcursul a catorva decenii. In anii 70 ai secolului trecut au fost propuse 2 seturi de criterii de clasificare a artritei cronice la copii: 1) pentru ARJ, criterii create si validate de un comitet al Colegiului American de Reumatologie (ACR); 2) pentru ACJ, publicate de Liga Europeana de Combatere a Reumatismului (EULAR). Mai tarziu, a fost propusa o a treia clasificare (pentru AIJ) de catre Liga Internationala de Combatere a Reumatismului (ILAR). Aceste 3 clasificari sunt comparate in tabelele 1 si 2. Aplicarea acestor criterii prezinta dificultati din cauza necesitatii excluderii altor boli pentru care nu sunt criterii de clasificare si a faptului ca toate cele trei clasificari au fost bazate pe populatia Europei de Nord.

Criteriile ACR de Clasificare a Artritei Reumatoide Juvenile. Criteriile ACR au fost pe larg utilizate, validate si revazute, dar ele sunt aplicabile in primul rand la copii caucazieni. Ele definesc varsta limita la copii, durata bolii necesara pentru diagnostic si caracteristicile artritei. Au fost stabilite trei tipuri la debut: oligoarticulara (pauciarticulara), poliarticulara si sistemica. Cerinta ca varsta la debutul bolii sa fie mai mica de 16 ani a fost un criteriu reiesind mai mult din necesitatile practice decat din variatiile bolii corespunzatoare varstei. Cu toate ca prezenta artritei in una sau mai multe articulatii timp de 6 saptamani este suficienta pentru diagnosticare, este necesara o durata de cel putin 6 luni pana ca tipul de debut sa fie sigur (cu exceptia cazului in care elementele sistemice sunt prezente).

Tipul de debut este definit de o multitudine de semne clinice prezente pe parcursul primelor 6 luni ale bolii. Tipul (forma) oligoarticular este definit ca artrita a 4 sau mai putine articulatii. Tipul poliarticular este definit ca artrita a 5 sau mai multe articulatii. In determinarea tipului de debut, fiecare articulatie este calculata separat, cu exceptia articulatiilor sectorului cervical al coloanei vertebrale, carpus si tarsus; fiecare din aceste structuri este calculata ca o singura articulatie. Tipul sistemic al ARJ este caracterizat prin prezenta febrei (cotidiene sau intermitente) mai mare ca 39˚C timp de cel putin 2 saptamani in asociere cu artrita unei sau a mai multor articulatii. Majoritatea copiilor cu debut sistemic au de asemenea rash caracteristic si alte simptome extraarticulare (limfadenopatie, hepatosplenomegalie sau pericardita). Pe parcursul evolutiei bolii au fost identificate noua subtipuri.

Tabelul 1

Compararea clasificarilor artritei cronice la copii

Criteriile EULAR de clasificare a Artritei Cronice Juvenile. In 1977, la Conferinta EULAR din Oslo, termenul de Artrita Cronica Juvenila (ACJ) a fost propus pentru grupul heterogen al bolilor care se prezinta ca artrita cronica la copii. Tipurile de debut ale ACJ si varsta la debut au fost definite in corespundere cu criteriile ACR. Este necesar ca semnele bolii sa persiste timp de cel putin 3 luni si pe parcurs sa fie excluse alte boli reumatice. Cu toate acestea, spondilita anchilozanta juvenila, artropatia psoriazica si artropatiile asociate cu bolile inflamatorii ale intestinului sunt de asemenea incluse in clasificarea ACJ. Unicele diferente substantiale dintre criteriile ACR si EULAR sunt: 1) includerea spondilitei anchilozante juvenile, artritei psoriatice si artritelor din cadrul bolilor inflamatorii ale intestinului si 2) restrictia referitoare la utilizarea termenului artrita reumatoida juvenila la copii cu artrita si factor reumatoid pozitiv, cu toate ca nici o definire a seropozitivitatii nu a fost oferita.

Tabelul 2

Caracteristici ale clasificarilor artritei cronice la copii

Nota. SAJ Spondilita Anchilozanta Juvenila; APJ Artrita Psoriatica Juvenila.

Criteriile ILAR de Clasificare a Artritei Idiopatice Juvenile. In 1993, Comitetul Pediatric ILAR a propus o clasificare a artritelor idiopatice la copii. Aceasta clasificare si revizuirile care au urmat (Durban, 1997) au fost create cu scopul de a asigura omogenitate in boala si categorii. Clasificarea de artrita nediferentiata include conditiile care, din diverse motive, nu corespund criteriilor altor categorii sau care corespund criteriilor a mai mult de o singura categorie. Aceste criterii ale AIJ inca mai necesita validare si consens si in cel mai sigur mod vor fi modificate odata cu descoperirea de noi evidente in patogenie. De remarcat ca aceasta clasificare prezinta un grup de procese inflamatorii ale articulatiilor pe care le clasifica ca un tot integru fara a le diferentia patogenetic, cu exceptia variantelor descrise mai sus.

In practica medicala diferentele in clasificare necesita grija in interpretarea literaturii pentru ca termenii ARJ, ACJ si AIJ sunt utilizati incorect de cele mai multe ori de parca ele ar fi sinonime. Aceasta dilema a fost subiectul a mai multor publicatii.

In ultimii ani au aparut date despre mecanismele fine la nivelul molecular, imun, genetic ale proceselor inflamatorii articulare care, probabil, in viitor vor genera modificari ale clasificarii si, ceea ce-i mai important - in tratamentul AIJ. Pentru elaborarea acestor criterii va fi nevoie de o imbinare a eforturilor clinicienilor, imunologilor, geneticienilor si reprezentantilor altor specialitati medicale

Semnele de afectare articulara sunt comune diferitor forme de ACJ. Sindromul articular adesea este asociat cu diverse grade de manifestari extraarticulare si paraclinice. In functie de aceste aspecte se evidentiaza diverse forme de ACJ. In cele ce urmeaza vor fi descrise particularitatile unor forme de AIJ conform criteriilor de clasificare ILAR, 1997.

AIJ pauciarticulara (oligoarticulara) include afectarea a maximum 4 articulatii in primele 6 luni de la debutul bolii cu distingerea a doua subgrupe: 1) persistenta, in care de-a lungul evolutiei nu sunt afectate mai mult de 4 articulatii; 2) extensiva, in care sunt afectate peste 4 articulatii dupa 6 luni de la debutul bolii. Circa 50% din copiii cu AIJ sufera de aceasta forma. In evaluarea initiala a acestor copii este necesar in diagnosticul diferential de exclus istoricul familial pozitiv pentru psoriazis la rudele de gradele I si II, istoricul familial pozitiv de HLA-B27 la rudele de gradele I si II, factorul reumatoid pozitiv, artrita sistemica [12].

AIJ pauciarticulara afecteaza mai frecvent articulatiile mari (genunchii, gleznele, coatele si soldurile). Initial manifestarile clinice sunt de obicei insidioase. In circa jumatate din cazuri afectarea este monoarticulara. In aceste cazuri este necesara excluderea artritelor bacteriene. Anterior, pana la adoptarea criteriilor de clasificare ILAR din Durban [14] in literatura de specialitate se delimitau 2 variante ale formei oligoarticulare a ACJ in functie de varsta debutului bolii si sex [6]. Astfel, se deosebea forma oligoarticulara cu debut precoce care mai frecvent afecta fetitele in primii ani de viata. Circa o treime din acesti copii prezentau in decursul evolutiei maladiei cointeresare oftalmologica cu dezvoltarea uveitei cronice anterioare [9]. De asemenea, copiii erau pozitivi la factorul antinuclear care releva un risc inalt de aparitie a uveitei. Uveita cronica poate fi primul semn de manifestare a bolii, dar de regula apare dupa luni sau chiar ani de zile de la debutul artritei. Uveita se manifesta prin dureri oftalmice, fotofobie, lacrimare, diminuarea acuitatii vizuale, hiperemie conjunctivala, precipitate corneene, congestie si neovascularizarea irisului [13]. Cea mai precoce manifestare este cresterea numarului de celule si a proteinelor in camera anterioara a ochiului, detectabila la nivelul polului anterior prin metoda biomicroscopica [3]. Formele pauciarticulare cu AAN pozitivi sunt in corelatie cu prezenta HLA-DR5 si HLA-DR8 [20] .

Varianta a doua a ACJ pauciarticulare de obicei afecteaza baieteii cu varsta peste 8 ani. Mai fercvent sunt implicate urmatoarele articulatii: sacroiliace, coxofemurale, genunchii, gleznele. Este caracteristica inflamarea ligamentelor si tendoanelor. In aceasta forma, la fel, se instaleaza uveita preponderent in varianta acuta fata de cea cronica.

AIJ pauciarticulara poate fi ca o prima manifestare a altor forme de artrita, ca de exemplu, spondiloartropatia care prezinta un grup de boli inflamatorii ale coloanei vertebrale, tendoanelor si ochilor. La fel, poate fi asociata cu un factor genetic de tip HLA-B27 [2] .

In general, se considera ca copiii sub 7 ani cu AIJ pauciarticulara cu AAN pozitivi au un risc major de dezvoltare a uveitei cronice. In asa cazuri examenul oftalmologic se recomanda de efectuat la fiecare 3 luni pe parcursul a mai multor ani [3].

AIJ poliarticulara se caracterizeaza prin afectarea a 5 sau mai multe articulatii in primele 6 luni de la debutul maladiei. La 50% din copii factorul reumatoid este pozitiv (de obicei la doua determinari succesive in primele trei luni de la debutul maladiei). Atingerea articulara deseori este simetrica. Mai frecvent sunt afectate fetitele. In varsta "teenager-ilor" simptomatologia clinica a AIJ adesea se aseamana cu artrita reumatoida a adultului [12].

In aceasta forma sunt lezate articulatiile mici ale pumnului si talpii, in mod tipic - articulatiile "de greutate": genunchii, soldurile, gleznele. De asemenea, se mentioneaza implicarea articulatiilor sectorului cervical al coloanei si articulatiile temporomandibulare.

In functie de gradul de activitate al bolii, pacientii prezinta redoare matinala de diferita durata. Sinovita poate persista timp indelungat.

AIJ poliarticulara se asociaza frecvent cu semne extraarticulare. Astfel, deseori este prezenta febra de diferit grad; aparitia nodulilor reumatoizi - care ulterior induc disconfort in timpul sederii pe scaun sau portul incaltamintei. Afectarea seroaselor nu este caracteristica sau se manifesta minimal [1].

In conformitate cu clasificatia ILAR [14], deosebim doua subtipuri ale AIJ poliarticulare: cu factor reumatoid pozitiv si cu factor reumatoid negativ. Astfel, varianta seropozitiva se va considera in prezenta: artritei simetrice a articulatiilor mici ale pumnului si talpii, fatigabilitatii, febrei, eruptiilor eritematoase nefixate (rash reumatoid), nodulilor reumatoizi si FR pozitiv in minim 3 probe consecutive si persistenta cel putin timp de 1 an. AIJ forma poliarticulara FR negativ are o incidenta mai inalta la sexul masculin, cu cointeresare a articulatiilor mari si mici, deseori - articulatia temporomandibulara. Pentru aceasta forma nu este caracteristica aparitia nodulilor reumatoizi. FR este negativ la doua examinari succesive in primele 3 luni de la debut.

Pentru AIJ poliarticulara sunt tipice aparitia in cadrul bolii a unor complicatii. Astfel, copiii cu AIJ poliarticulara, in deosebi fetitele cu AAN pozitiv, pot dezvolta uveita cronica anterioara. Evolutia cronica a sinovitei induce modificari severe ale functiei articulare: dificultati progresive de mobilitate, incetinirea cresterii mandibulei cu consecinte orodentale, dezvoltarea microretrognatiei si subnutritiei. De asemenea se instaleaza reducerea diverselor activitati uzuale: scrisul, pictatul, mersul, etc [4]. Tinand cont de consecintele AIJ poliarticulara, tratamentul trebuie inceput cat mai precoce, cu indicarea medicatiei de fond, deseori combinat [19].

AIJ sistemica este manifestata in 11-20% din cazurile de AIJ. Poate aparea in orice varsta cu toate ca dupa unele publicatii sunt recunoscute doua varfuri ale incidentei, unul sub 6 ani si altul intre 11-12 ani, existand cazuri in care boala incepe la varsta de 1 an sau chiar la sugari [11].

Artrita sistemica, la fel ca alte boli sistemice, afecteaza mai multe organe si sisteme. Aceasta forma poate fi in egala masura atat la fetite cat si baietei. Este caracteristca febra cu o durata de cel putin 2 saptamani in asociere cu unul sau mai multe din urmatoarele semne: rash eritematos nefixat (exantem, nepruriginos), limfadenopatie generalizata, hepatomegalie, splenomegalie, serozite. Serozitele sunt manifestate mai frecvent prin pericardita exsudativa, pleurezie. Sunt descrise si cazuri de encefalite si meningite aseptice [4].

Artralgiile si artrita pot asocia febra. Uneori primele si singurele semne de artrita sunt prezentate de dureri si redoare cervicala. Artrita poate lipsi in primele zile sau saptamani de la debutul febrei. Totusi pe termen lung afectarea articulara devine o problema majora pentru astfel de copii [18].

Uveitele nu sunt caracteristice pentru AIJ sistemica, cu toate ca se recomanda consultatia oftalmologului o data pe an [3] si in aceasta forma.

Examenul paraclinic releva perturbari esentiale ale reactantilor de faza acuta a inflamatiei (VSH, PCR, leucocite). VSH atinge uneori cifre de peste 100 mm/h. Anemia deseori prezenta este o anemie din bolile inflamatorii cronice. La fel, poate fi constatata trombocitoza marcata [8].

Evolutia AIJ sistemice se caracterizeaza prin pusee imprevizibile cu remisiuni de la cateva luni la cativa ani. La cca jumatate de copii simptomatologia clinica poate disparea peste un an de la debutul bolii. De remarcat ca infectiile cailor respiratorii superioare ar putea fi un trigger in aparitia puseelor [15].

Majoritatea copiilor cu AIJ sistemica necesita un tratament de lunga durata (luni sau ani) avand ca scop controlul atat a, manifestarilor sistemice cat si a, artritei.

Artrita asociata cu entezite sau spondiloartropatiile (entezitele-inflamatia la nivelul insertiei tendoanelor pe oase) include sindromul SEA (seronegativ entezopatic artropathie), spondilita anchilozanta juvenila. Clasificatia Durban a AIJ nu include in aceasta forma de artrita artritele reactive, inclusiv sindromul Reiter si artrita din boala inflamatorie cronica a intestinului. Totodata, manifestarea spondiloartropatiilor juvenile la adulti se incadreaza in formele de spondilopatii seronegative [10].

Copiii cu spondiloartropatii juvenile au semne comune manifestate prin: 1) implicarea coloanei vertebrale, indeosebi a articulatiilor sacroiliace; 2) afectarea asimetrica a articulatiilor ; 3) mai frecvent sunt afectate articulatiile mari: genunchii, gleznele, soldul in asociere cu dureri iliosacrale; 4) este asociata deseori cu afectarea oculara, manifestata prin uveita anterioara; 5) prezente entezitele; 6) este prezenta expresia HLA B-27. Aceasta forma mai frecvent afecteaza baieteii cu varsta mai mare de 8 ani. Multi copii prezinta dureri spontane sau la presiune la locul de insertie a tendonului Achile, la nivelul plantar sau la nivelul insertiei tendoanelor cvadricepsului pe rotula si tuberozitatii tibiale.

Entitatea cea mai cunoscuta este spondilita anchilozanta juvenila. In aceste cazuri mai frecvent sunt afectate membrele inferioare decat cele superioare. Afectarea scheletului axial poate initial mult timp absenta. Frecvent boala debuteaza cu artrita articulatiilor coxofemurale. De obicei, debuteaza prin durere localizata in jurul soldului si genunchiului. Maladia evolueaza cu lungi perioade de remisiuni. "Coloana de bambus" caracteristica la cliseul radiografic pentru spondiloartrita anchilozanta a adultului este foarte rar intalnita la copil.

Paraclinic, maladia este caracterizata prin modificarea reactantilor de faza acuta, FR negativ, AAN negativ si HLA B-27 pozitiv [7].

Stabilirea diagnosticului cert este importanta din considerentele particularitatilor tratamentului. Deseori AINS sunt eficiente. Corticoterapia locala este preferabila celei sistemice. Prognosticul precoce este in general favorabil. Pe termen lung pot aparea alterari severe ale coloanei vertebrale si articulatiilor sacroiliace.

Artrita psoriazica prezinta unele dificultati in diagnostic. Este cunoscut faptul ca pentru psoriazis este caracteristica afectarea dermei, in timp ce numai la cca 12%-14% din persoane psoriazisul se asociaza cu sindromul articular. Diagnosticul este facilitat de istoricul familial de psoriazis la parinti sau frati, prezenta dactilitei (inflamatia unui deget la mana sau picior), modificarea patului unghial (onicoliza, unghii punctate) [4, 16].

Artrita in cadrul acestei forme de AIJ este initial asimetrica, afecteaza predominant fetitele, intereseaza marile articulatii. Poate debuta cu afectarea concomitenta a genunchilor si unei articulatii interfalangiene izolata de la mana sau picior. La baietei uneori se poate manifesta prin sacroileita. Cu timpul afectarea devine poliarticulara. In evolutie poate aparea implicarea oculara la 10-20% din pacienti [12].

Tratamentul acestei forme are unele particularitati ce tin de administrarea AINS in doze mari, respectiv este posibila dezvoltarea ulterioara a toxicitatii medicamentoase. Corticosteroizii se indica de preferinta intraarticular. Preparatul de electie va fi sulfasalazina care are indicatii in artritele periferice si in entezite, in timp ce in formele cu eroziuni, spondilita, sacroileita sau anchiloza eficienta sulfasalazinei nu va fi sigura. Metotrexatul este eficient in ambele forme: articulara si cutanata. Ciclosporina ramane preparatul de rezerva [17].

Alte artrite includ copiii cu artrite cu persistenta de 6 saptamani de cauza necunoscuta si care nu corespund criteriilor descrise mai sus sau intrunesc criterii pentru mai multe categorii [10]. Este un fel de "gaura" unde sunt incluse artritele clasificarea carora este dificil de interpretat. Pentru viitor, utilizand metode si tehnici noi de diagnostic unele forme vor fi definitivate. In general, stabilirea unor forme de diagnostic de artrite juvenile necesita din partea medicului multa insistenta si, uneori, curaj.

Bibliografie

1. AMERICAN COLLEGE OF RHEUMATOLOGY. SUBCOMMITTEE ON RHEUMATOID ARTHRITIS GUIDLINES. Guidlines for the management of rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism, february, 2002; vol.46, no.2, p. 328-346, doi 10.1002/art.10148.
2. BARNES, M.. G., ARONOW, B. J., LUYRINK, L.K., et al. Gene expression in juvenile arthritis and spondyloarthropathy: proangiogenic ELR chemokine genes relate to course of arthritis. Rheumatology, 2004, vol. 43, p. 973-979.
3. CASSIDY, J, KIVLIN, J, LINDSLEY, C, NOCTON, J. Ophtalmologic examinations in children with juvenile rheumatoid arthritis. Pediatrics, 2006, vol.117, p.1843.
4. CASSIDY, JT, PETTY, RE. Juvenile rheumatoid arthritis. In: Textbook of Pediatric Rheumatology, 5 th ed.: Cassidy JT., Petty RE (Eds) W. B. Sanders Company, Philadelphia, 2005, p.206-260.
5. CODREANU, CATALIN, GEORGESCU, LIA, IVAN, DAN., et al. Poliartrita reumatoida. Ghid de diagnostis si tratament. Comisia de reumatologie, Bucuresti, 2002.
6. FINK, CW. Proposal for the development of classification criteria for idiopathic arthritides of childhood. Rheumatology, 1995, vol.22, p.1566.
7. GUIPCAR Group. Clinical practice guideline for the management of rheumatoid arthritis. Madrid: Spanish Society of Rheumatology, 2001, 12p.
8. HARVEY, AR, PIPPARD, MJ, ANSELL, BM. Microcytic anemia in juvenile chronic arthritis. Scand J Rheumatol, 1987, vol.16, p.53.
9. HEILIGENHAUS, A., MINGELS, A., NEUDORF, U., GANSER G. Juvenile idiopathic arthritis and uveitis: screening and anti-inflamatory therapy. Klin Montasbl Augenheilkd., 2003, vol.220, no.11, p.738-753.
10. HOFER, MF, MOUY, R, PRIEUR, AM. Juvenile idiopathic arthritides evaluated prospectively in a single center according to the Durban criteria. J Rheumatol, 2001, vol.28, p.1083.
11. HOFTER, MICHAEL, SAURENMANN, T., OZEN, SEZA, et. al. Pediatric rheumatology european society clinical guidelines: systemic arthritis. Pediatric Rheumatology Online Journal, 2004, vol.9, no.24, p.1-10.
12. IAGARU, Nicolae. Reumatologie pediatrica. Bucuresti: Amaltea, 2004, 315p.
13. KOTANIEMI, K., ARKELA-KAUFIAINEN, M., HAAPASAARI., I, et al. Uveitis in young adults with juvenile idiopathic arthritis: a clinical evaluation of 123 patients. Ann Rheum Dis, 2005, vol.64, p.871-874.
14. PETTY, RE, SOUTHWOOD, TR, BAUM, J, et.al. Revision of the proposed classification criteria for juvenile idiopathic arthritis: Durban, 1997. J Rheumatol, 1998, vol.25, p.1991.
15. PACKHAM, J. C., HALL, M. A. Long-term follow-up of 246 adults with juvenile idiopathic arthritis: predictive factors for mood and pain. Rheumatology, 2002, vol. 41, p. 1444-1449.
16. STOLL, MATTHEW L., ZURAKOWSKI, DAVID, NIGROVIC, LISE E, et al. Patients with juvenile psoriatic arthritis comprise two distinct populations. Arthritis & Rheumatism, 2006, vol.54, no.11, p.3564-3573.
17. SUTA, MARIA, PESTE, ANA-MARIA, COVALEOV, ANATOLII, SUTA, R. Controverse asupra corticoterapiei sistemice in poliartrita reumatoida. Revista de reumatologie, 2003, vol.XI, no.1-2, p. 36-42.
18. SPIEGEL, LR, SCHNEIDER, R., LANG, BA, et al. Early predictors of poor functional outcome in systemic-oncet juvenile rheumatoid arthritis; a multicenter cohort study. Arthritis Rheum, 2000, vol.43, p.2402.
19. RUPERTO, N, MURRAY, KJ, GERLONI, V., et.al. A randomized trial of parenteral methotrexare comparing a intermediate dose with a higher dose in children with juvenile idiopathic arthritis who failed to respond standard doses of methotrexate. Arthritis Rheum, 2004, vol.50, p.2191.
20. no.