Neurobiologia depresiei unipolare - tulburare depresiva

Introducere - Un caz de tulburare depresiva

Debutul

Februarie. Luna unui inceput fericit, cu ghiocei si primele fire de iarba. Ce "fericire" sa fii racita. Lasa, in curand o sa treaca. Atunci de ce surprind doua saptamani mai tarziu un "intuneric" cazand peste sufletul meu? Si noi temeri ciudate. Iata-ma trecand de 50 de ani si traind singura, ca vaduva. Pana acum nu mi-a mai fost niciodata frica. Dimpotriva, am "inflorit" in solitudine.

Apoi o noua experienta. Somnul meu, altadata atat de neintrerupt, incepe sa se imprastie. Ma trezesc la 3.30. Apoi incep sa ma trezesc la 1.30, 3.30, 5.30. Si intunericul! Este ca un nor negru ce nu ma lasa sa traiesc!

Lucrurile s-au inrautatit. Pentru o perioada intunericul se ridica pe la pranz si pot sa uit acele ore teribile. Dar apoi dureaza mai mult, si mai mult Numai in ora dinaintea somnului ma simt intr-adevar libera de el. Si imi este frica sa ma culc si sa infrunt noaptea plina de treziri.

Primele tratamente

Intre februarie si iulie am fost la doi doctori diferiti care mi-au sugerat tratament hormonal si mici doze de antidepresive. De-abia acum incep intr-adevar problemele datorita ideilor mele preconcepute in legatura cu antidepresivele. Reactionez cu indignare si oroare: "Eu, antidepresive?!" "Eu, care intotdeauna mi-am rezolvat singura problemele printr-o judecata corecta si prin credinta?!" "Sigur, tot ce am de facut este sa imi folosesc vointa!" "Da, pot!" "Da, gandeste pozitiv!!"

Iau decizia sa folosesc hormonii. Dar efectul lor este negativ. Sunt si mai depresiva. In fiecare zi, intuneric. Se termina tratamentul hormonal. Se pare ca nu au fost o solutie. Si apare ceva nou: anxietatea. Nu am nimic care sa ma ingrijoreze si totusi sunt anxioasa tot timpul. In curand incepe sa ma doara si stomacul; ma arde dupa fiecare masa. Cat despre somn, nu am mai dormit o noapte intreaga din februarie.

Alt drum la doctor, apoi la un specialist care descopera un ulcer incipient. Cauza? Probabil alimentatia. Apoi urmeaza trei luni de eliminare a alimentelor. Nimic nu pare sa ajute. Fiecare zi este un chin. In curand aproape ca nu am o variatie a alimentelor. Anxietatea creste. Si o alta experienta infioratoare apare: ganduri de sinucidere.

Este luna august si un singur gand ma urmareste: "Vreau sa mor." "Nu mai vreau sa indur acest chin." "Nu mai vreau sa infrunt aceasta teribila singuratate." Gandul mortii ma urmareste ca un monstru. Incep sa alerg la oameni dupa ajutor.

Ma agat de fiecare persoana pe care o cunosc. De ce? Caut un ajutor. Cand pleaca cineva, am un sentiment de moarte. Reactia mea este un tipat interior: "Nu pleca!" "Nu ma lasa singura!!" "Vreau sa mor!" "Oh, ajuta-ma sa mor, sa nu mai simt acest nor negru niciodata, sa nu mai fiu singura niciodata!" Alti oameni vad soare si bucurie, eu simt doar intunericul disperarii.

Sfatuitorii

Din august pana in septembrie. Imi este din ce in ce mai rau si totusi refuz cu incapatanare sa ma gandesc sa iau medicamente. Noptile imi sunt o oroare a nedormirii. Zilele imi sunt cufundate in intuneric. Oamenii sunt doritori sa ma sfatuiasca ce sa fac.

Unii ma implora sa iau antidepresive.

Altii ma avertizeaza sa nu iau niciodata antidepresive, in nici un caz. Aud povestiri teribile despre ce pot face aceste medicamente creierului tau si organelor tale. Ideea mea de a rezista medicatiei creste.

Altii imi spun ca ei nu ar lua niciodata medicamente. Se uita la mine cu oroare cand le sugerez aceasta posibilitate. "Tot ce trebuie sa faci este sa fii tare. Exercitiu! Ia vitamine!" Ii ascult si incerc aceste tehnici, dar fara nici un rezultat.

Vorbesc cu cei ce imi impartasesc credinta. "Mai multa rugaciune! Rugaciune corecta!" "Credinta ta este slaba." Cat as vrea ca acestea sa fie adevarate! Daca ma rog mai mult, cred mai mult, ma voi face bine.

Altii imi spun sa evit doctorii si sa imi umplu timpul. "Inscrie-te la clubul acesta." "Du-te la concerte." "Fa-ti prieteni." "Fa-ti un hobby."

Unii imi spun ca solutia este simpla: relaxeaza-te! "Nu iti mai face griji." "Acceptarea este cheia." "Accepta si fii linistita." Cat de simplu suna!

"Nu poti sa dormi noaptea? Ia pastile de dormit. Simplu!"

Tehnici de meditatie.

Unii sugereaza psihoterapie.

Altii imi spun sa fiu multumita cu ce am. Este terifiata de problema mea: "Tu nu ai cancer sau alta boala terminala. Du-te la un spital. Oamenii de acolo au dreptul sa se simta asa. Tu nu!"

A venit luna octombrie. Nevoia mea de a ma agata de oameni pentru ajutor creste. Frica mea de a fi singura se intensifica. Durerea de a vedea oamenii plecand creste. Dar oamenii acum pleaca. Ei nu se pot obisnui. Ei nu ma pot ajuta. Ei vor conversatii vesele, amuzante. Respingere dupa respingere si dorinta mea de moarte creste.

Apoi sunt experientele devastatoare. Un prieten mi-a spus: "Lasa-ma in pace!". Altul nu ma lasa sa ma duc in vizita. Altcineva mi-a spus sa nu ma apropii de fiica ei cea mica, fiindca ea nu stie nimic de tristete. Oamenii evita sa se intalneasca cu mine. Altii ma resping fiindca nu le-am ascultat sfatul. Cei care mi-au ramas loiali nu ma intampina niciodata cu un zambet. Le este frica sa se intalneasca cu mine. Incerc sa fiu vesela, dar se pare ca nu pot afisa decat tristete.

Schimbarea

In disperare de cauza, impreuna cu doi prieteni buni, merg la psihiatru. Intamplator, depresia mea s-a mai ridicat in timpul primelor doua sedinte asa ca nevoia de antidepresive pare scazuta. La urmatoarea intalnire am o stare de anxietate si frica. Nevoia de antidepresive este clara. Dar rezist. Depresia se adanceste. Imi strang mereu mainile. Vreau sa mor. Reusesc sa imi mentin munca facand un efort extraordinar de vointa. Si acum observ ca nu mai pot sa iau nici cele mai simple decizii. Nu ma pot concentra. Nu mai am nici cea mai mica dorinta sa citesc ceva si mi se pare imposibil sa o fac. Unii m-au sfatuit sa citesc o multime de carti: acum stau toate nedeschise. "Poate ca raspunsul este acolo si tot ce trebuie sa fac este sa pun in practica acel sfat." Imi este frica sa fac orice, chiar si sa ma urc intr-un autobuz. Cand sunt singura intru in panica. Ma duc de la o persoana la alta cerand ajutor. Ma duc la mai multi doctori si toti imi dau acelasi sfat: ia medicamente.

Somnul imi devine si mai intrerupt. Plang usor si totul pare intunecat. Acum nu ma mai gandesc doar la sinucidere, ci chiar la moduri de a o face. Si toate acestea par irationale, deoarece nu am avut nici o situatie de criza.

Cand ii spun psihiatrului intensitatea gandurilor mele de sinucidere, ia atitudine si spune ca trebuie sa ma internez. In spital voi fi obligata sa iau medicamente care, crede el, vor incepe procesul de vindecare. Pentru a evita internarea, accept sa iau antidepresive, mai intai in doze mici pe care apoi sa le cresc pana la un nivel terapeutic.

Inceperea tratamentului

Antidepresivele au un efect pozitiv dupa patru sau sase saptamani. Pana la asta au diferite efecte secundare, majoritatea negative. Iti trebuie curaj si vointa sa continui tratamentul. In curand le pierd pe amandoua cand incep sa simt:

dureri de cap, cu un sentiment de banda stransa in jurul capului;

ma trezesc atat de mahmura si ametita, incat sa ma dau jos din pat mi se pare aproape imposibil, cu toate ca, asa cum astept de mult, am dormit toata noaptea;

ma simt ca un zombi de la 6 dimineata pana la pranz, cu ochii inchizandu-se si gura cascand;

greata si dureri de stomac dupa fiecare masa;

slabiciune in picioare, asa ca mersul devine impiedicat;

uscaciunea gurii si sete.

Dupa ce am indurat o saptamana aceste efecte, fara ca anxietatea, frica sau depresia sa se amelioreze, decid ca cei ce se opuneau medicamentelor trebuie sa fi avut dreptate. Micsorez doza, planuind sa le scot de tot. Dar planul nu merge. Depresia se inrautateste vizibil. Devin din ce in ce mai sinucigasa, oamenii din jur ingrijorandu-se ca as putea sa reusesc.

Reiau tratamentul, adaugand litiu la antidepresive. Acum sunt alte efecte secundare: imi tremura picioarele si am dureri de stomac si mai rele. Parca tremur tot timpul.

Raman sceptica in ceea ce priveste acest tratament. Dar, incet, incep sa apara schimbari. Anxietatea scade. Pot sa imi dau seama cand incepe si, daca este necesar, sa cresc doza. Dorinta mea de a muri parca apare mai rar. Cumva mi se pare ca creierul meu incepe sa functioneze corect. Durerile de stomac ma mai lasa si pot sa mananc din nou o varietate de alimente. Efectele secundare ale antidepresivelor scad treptat. In timp ce tratamentul continua, incep sa am speranta ca voi fi iarasi bine.

In prezent

Depresia, mi se spune, este o dezechilibrare a unei balante chimice in creier. Luni de zile am rezistat acestui lucru. Am incercat toate metodele pe care le puteam: dieta, gandire pozitiva, credinta, exercitiu. Dar ce am aflat a fost ca depresia, incet dar sigur, se inrautatea. Era din ce in ce mai putin sub controlul meu. Chiar si atunci gandul de a lua medicamente ma inspaimanta. Alti oameni nu trebuiau sa traiasca cu pastile. Creierul lor lucra corect. Tot ce vedeam in jurul meu erau oameni "normali", fericiti, prosperi, energici, motivati. Iar eu stateam si vroiam sa mor! Nu avea nici un sens. Eram inundata de un nor negru ce nu vroia sa se ridice. Imi era frica tot timpul. Nu puteam fi singura, in special acasa. Nu puteam sa iau nici cele mai mici decizii si, imediat ce alegeam un lucru, celalalt parea mai bun. Daca urma sa iau o decizie, aproape ca nu suportam anxietatea de a le infrunta. Ingrozitor, ma gandeam, sa poti functiona doar datorita unor medicamente.

Acum imi simt simptomele ameliorandu-se si vindecarea instalandu-se, si incep sa sper pentru sanatate, accept ca depresia este o dezechilibrare chimica in creier. Poate ca depresia are o cauza psihologica, poate este fizica. Oricum ar fi, depresia poate fi tratata. Pentru mine este umilitor sa trebuiasca sa iau medicamente ca sa fiu calma si in echilibru. Dar fara tratament este mult mai rau. Efectele secundare ale antidepresivelor sunt foarte neplacute dar, cu timpul, scad. Perseverenta aduce schimbari pozitive. Recuperarea dupa depresie este foarte lenta. Sunt multe urcusuri si coborasuri. Oamenii asteapta revenire imediata dar acest lucru nu se intampla. Fiecare zi mai poate aduce momente de intuneric sau anxietate.

Cum am inceput sa "merg" din nou, cum mi se aduce aminte ca sunt pe un teren alunecos si cad. Apoi imi trebuie curaj sa "merg" din nou. Temerile inca ma mai bantuie uneori. Singuratatea ma poate face sa imi fie frica. Am aflat ca trebuie sa infrunt consecintele comportamentului meu din cea mai grea perioada a depresiei. Oamenii de care ma agatam inca ma evita. Zambetele pe fete sunt inca rare. Unii prieteni ma primesc inapoi cu bucurie sincera iar inima mea este vesela. Si, in primul rand, multumesc prietenilor credinciosi si loiali care mi-au stat alaturi in momentele cele mai grele, care s-au mutat la mine in casa ca sa fie aproape de mine, care erau sincer ingrijorati din cauza simptomelor depresiei sau a efectelor secundare ale antidepresivelor, care m-au invatat intelesul cuvintelor "fidelitate" si "curaj". Deasemenea, ii multumesc medicului psihiatru care a aratat atata rabdare, intelegere si compasiune si care m-a invatat sa privesc altfel persoanele cu boli mintale.

Experienta mea m-a ajutat sa inteleg mai bine atat depresia cat si bolile mintale. Ce am invatat este ca depresia este ceva ce se intampla cuiva. Este un oaspete nedorit. Inainte de experienta mea, credeam ca oamenii cu depresie sau boli mintale sunt responsabili pentru boala lor. Imi era mila si aratam intelegere fata de ei, dar ma simteam cumva departe si in siguranta de asemenea conditii. Acum stiu ca ei erau victime ale acestor boli. Intr-o zi teribila ceva nu merge bine si o mare suferinta se asterne in fata. Acum realizez cat suntem noi, fiintele umane, de vulnerabile.

Acum sunt inca in tratament pentru acest episod de depresie. In viitor, oricat de mult as vrea sa nu se intample, stiu ca ma poate lovi din nou. Am invatat sa fiu recunoscatoare ca exista medicamente ce ma pot ajuta. Antidepresivele te ajuta sa mergi mai departe. Iti dau speranta vindecarii. Am ajuns sa le vad ca pe un dar divin. Sper sa fie si pentru altii deasemenea.

Cazul a fost relatat din experienta personala pentru site-ul www.mentalhealth.com de catre Louise in februarie, 1998.

Capitolul 1 - Epidemiologie

Depresia este o afectiune care, atunci cand devine recurenta, are consecinte extrem de impovaratoare pentru pacient. Organizatia Mondiala a Sanatatii a clasificat principalele afectiuni medicale functie de anii de viata cu dezabilitate (" disability adjusted life years"). Depresia recurenta a fost clasata pe locul patru ca afectiune dezabilizanta, tulburarea bipolara fiind clasata pe locul sase. OMS prevede ca pana in anul 2010 depresia recurenta va ajunge pe locul al doilea daca pana atunci nu apar imbunatatiri semnificative in prevenire, diagnostic si tratament.

Aceste date sunt sustinute de puternice rezultate epidemiologice, cum ar fi numarul de persoane afectate, rata mortalitatii prin suicid, consecintele asupra persoanei si familiei, si costurile financiare. Corporatiile, alte firme si firmele de asigurari, pierd sume importante de bani ca rezultat al scaderii performantei muncii, absenteismului, vizitelor medicale, spitalizari si alte costuri legate de depresia netratata.

Aproximativ 15% din populatia generala sufera un episod depresiv major intr-un anume moment al vietii, iar 6-8% din pacientii aflati in ingrijire primara indeplinesc criteriile acestei tulburari. Se estimeaza ca mai mult de 340 de milioane de oameni din toata lumea (din care 18 milioane de oameni din Statele Unite ale Americii) sufera de aceasta tulburare (Murray si Lopez 1996). Rata suicidului in randul adolescentilor, o mare problema in SUA, a cunoscut o crestere de patru ori in ultimele decenii, de la 2,3 la 100.000 de locuitori in 1956 la 9,5 la 100.000 de locuitori in 1997 .

Deseori depresia nu este diagnosticata si, chiar mai frecvent, nu este corect tratata. Daca medicul suspecteaza prezenta unui episod depresiv major, obligatia initiala este de a determina daca acesta reprezinta o depresie unipolara sau bipolara sau este unul din acele 10-15% cazuri secundare unei afectiuni medicale generale sau abuzului de substante. Medicii trebuie sa evalueze si riscul de suicid prin intrebari directe, deoarece pacientii sunt deseori reticenti in a verbaliza astfel de ganduri fara a fi indemnati. Daca planurile de suicid nu sunt ascunse sau exista factori de risc semnificativi in antecedente (de exemplu tentative de suicid in antecedente, disperare profunda, afectiune medicala asociata, abuz de substante sau izolare sociala), pacientul trebuie trimis la un specialist in boli psihice pentru o evaluare imediata. Aproape 15% din pacientii a caror boala depresiva ramane netratata vor comite suicid; cei mai multi dintre ei au apelat la ajutorul unui medic cu o luna inainte de deces.

La unii pacienti depresivi, tulburarea afectiva nu pare a fi episodica si nu este asociata clar cu o disfunctie psihosociala sau cu modificari in viata obisnuita a acestora. Tulburarea distimica consta in simptome depresive cronice (cel putin 2 ani), continue, usoare, care sunt mai putin severe si incapacitante decat cele din depresia majora; totusi cele doua stari sunt uneori dificil de separat si pot aparea asociate ("depresie dubla"). Interesant este ca multi pacienti pesimisti, dezinteresati si lipsiti de incredere in sine raspund la tratamentul antidepresiv. Tulburarea distimica este prezenta la aproximativ 5% din pacientii aflati sub ingrijire primara.

Studii efectuate asupra unor culturi diferite au aratat ca manifestarile superficiale ale depresiei difera dar simptomele de fond sunt aceleasi. Incidenta depresiei creste cu varsta, tulburarea fiind de doua ori mai frecventa la femei decat la barbati, fara a lua in considerare varsta. In trecut se considera ca aceste diferente legate de sex reflecta factorii socioculturali, dar studiile recente longitudinale realizate pe gemeni indica faptul ca predispozitia pentru depresie a femeilor adulte este in mare parte de origine genetica, iar efectul factorilor de mediu este tranzitoriu si nu influenteaza prevalenta pe viata. Relatia dintre stresul psihologic, evenimentele negative ale vietii si aparitia episoadelor depresive ramane neclara. Desigur, evenimentele negative pot precipita si contribui la depresie, dar chiar aceasta stare poate fi sursa unor experiente stresante.

Tulburarile depresive unipolare debuteaza de obicei la inceputul perioadei de adult, cu un varf in intervalul 15-19 ani (Pine et al.1998; Roy-Byrne et al. 1985). Rar este pus diagnosticul de depresie datorita simptomelor prodromale. Cel mai adesea afectiunile sunt diagnosticate ca tulburari de acomodare ale adolescentei ("adjustment disorders of adolescence") sau ca sindrom de hiperactivitate cu tulburari de atentie (" attention - deficit/hyperactivity disorder"), sau medicul se axeaza pe abuzul de substante. Intre timp, depresia primara trece nediagnosticata si netratata. Aceasta eroare de diagnostic poate sta la baza morbiditatii tulburarii depresive si recurentelor sale.

Cand instalarea simptomelor este precoce si nedetectata, exista un risc crescut de aparitie a unor probleme mai mari in anii urmatori. Unii autori considera ca la persoanele de varsta adolescentei la care se instaleaza simptome subclinice riscul de aparitie a tulburarii depresive majore la varsta adulta este de 2-3 ori mai mare.

Instalarea precoce a depresiei subclinice sau a tulburarii depresive majore pare a afecta in mod diferit functie de sex. S-a constatat ca la 12-18% din femei instalarea precoce este asociata cu un nivel social si educational scazut, pe cand la barbati nu pot fi asociati acesti factori. Cel mai bun indice de predictie al riscului viitor este numarul episoadelor traite, predictibilitatea dupa un singur episod fiind nesigura; 50-60% din pacientii care au prezentat un prim episod vor mai prezenta unul sau doua. Unii pacienti prezinta episoade multiple care devin mai severe si mai frecvente in timp. Durata episoadelor netratate variaza mult, de la cateva luni la unul sau mai multi ani. Unii pacienti prezinta episoade multiple care devin mai frecvente si mai severe in timp. Caracteristicile recurentelor si evolutiei clinice ale unui episod in desfasurare sunt variabile. La un individ exista mai frecvent o stabilitate pe termen lung a fenotipului (simptome prezente, frecventa si durata episoadelor). La un numar mic de pacienti severitatea episodului depresiv poate progresa pana la simptomatologie psihotica. Depresia ce apare sezonier, denumita tulburare afectiva sezoniera, poate avea debutul si remisiunea episoadelor in momente predictibile ale anului. Tulburarea apare mai frecvent la femei, simptomele fiind lipsa de energie, hipersomnia si foamea periodica pentru glucide. Prevalenta creste cu distanta de la ecuator, iar imbunatatirea dispozitiei poate fi realizata prin modificarea cronobiologica a expunerii la lumina.

Tulburarea depresiva majora este recunoscuta ca o tulburare cu potential crescut de recurenta si cronicizare. Fiecare episod nou de depresie este asociat cu cresterea riscului de cronicizare, suicid sau handicap functional. Pentru prevenirea acestor complicatii, strategiile de tratament pe termen lung sunt recomandate pentru cei mai multi pacienti cu depresie recurenta.

Intarzierea in diagnosticare este complicata de o subdiagnosticare si un tratament incomplet. De fapt, multi pacienti nu urmeaza in nici un fel un tratament. Altii sunt tratati cu o medicatie sau o psihoterapie ce nu si-a demonstrat eficienta. O alta forma de tratament inadecvat este cel ce nu duce la o recuperare completa. Diferenta intre pacientii cu remisiune completa versus incompleta este ilustrata in figura de mai jos, rezultata dintr-un studiu efectuat in anul 2000 de catre Judd LL., Paulus M., Schettler P. 

Pe toata durata vietii, riscul de aparitie al unui episod depresiv se apropie de 15 % iar Organizatia Mondiala a Sanatatii clasifica depresia ca a patra problema de sanatate publica. Aceasta problema devine si mai grava datorita varstei instalarii primului episod depresiv care este din ce in ce mai scazuta si, prin instalarea precoce, aparand un risc mai crescut de recurenta si cronicizare. Astfel, povara asupra sanatatii publice a depresiei recurente va fi cu siguranta in crestere in anii urmatori.

Intre 50-70% dintre cei au suferit un episod de tulburare depresiva majora vor suferi un altul la un moment dat in decursul vietii, ceea ce reprezinta o crestere a riscului de 5-10 ori comparativ cu populatia generala. In depresia bipolara, unde rata recurentelor este de 90% fara tratament eficient de prevenire, riscul de recurenta este de 14-18 ori mai mare fata de populatia generala. Tulburarile depresive cronice minore (distimia) sunt deasemenea asociate cu o crestere semnificativa a riscului episoadelor urmatoare de depresie majora.

Episoadele de depresie recurenta pot avea consecinte negative la nivel economic, interpersonal si medical. Spre exemplu, impactul depresiei asupra unei familii poate fi observat nu numai in timpul episodului depresiv, ci si la cativa ani dupa remisiunea simptomatica. Complicatii cum ar fi alcoolismul sau consumul de substante pot deasemenea aparea in timpul unui episod depresiv netratat. In plus, depresia poate complica evolutia unei boli cronice generale medicale cum ar fi diabetul si boala coronariana.

Majoritatea episoadelor depresive de debut sunt temporar asociate unor conditii stresante, ceea ce subliniaza rolul ipotezei vulnerabilitatii la stres. Acesta poate actiona ca un catalizator in dezvoltarea bolii la persoanele cu predispozitie genetica. Riscul dezvoltarii unui episod depresiv major la femei este de 1,7 ori mai crescut. Alti factori de risc implicati sunt istoricul familial de tulburare afectiva sau alcoolism, tulburari cognitive, tulburari de personalitate, boli cronice, traume sau abuzuri in copilarie. Legatura dintre stres si debutul episoadelor depresive pare a fi mai putin evidenta in episoadele cu recurenta crescuta, acestea aparand "din senin". Unii cercetatori au sugerat ca aparenta tendinta a episoadelor depresive recurente de a deveni autonome rezulta din schimbarile in mecanismele de raspuns la actiunea factorilor stresanti. Aceasta afirmatie se bazeaza pe faptul ca a fost constatata o dereglare a axei hipotalamo-hipofizo-adrenocorticala si o alterare pronuntata a neurofiziologiei somnului. Alteori, tulburarile recurente urmeaza un tipar sezonal, cu toamna si iarna frecvent asociate episoadelor depresive. Nu se cunoaste exact mecanismul declansarii acestor recurente dar par a se datora schimbarii fotoperioadelor (lungimea zilei si a noptii).

La femei, inca din adolescenta, prevalenta depresiei este de 2:1 fata de barbati, putand ajunge pana la 4:1 in unele comunitati (Olsson 1998). Deoarece diferentele in prevalenta apar in jurul varstei de 12 ani, s-a sugerat ca pot fi cauzate de schimbarile biologice si psihosociale. Totusi, rolul hormonilor gonadotropi in depresia la fete nu a fost demonstrat. Apare un paradox prin constatarea ca, desi steroizii ovarieni ajuta la mentinerea starii de spirit, momentul de crestere a vulnerabilitatii la depresie este la pubertate. Hormonii gonadotropi pot avea legatura cu diferentele intre reactiile la stres la barbati si femei. Fetele sunt mai vulnerabile decat baietii la problemele familiale, lipsa intimitatii in familie, educatie gresita din partea parintilor. Ajungerea la maturitatea fizica, insatisfactii legate de aceasta si presiuni legate de sexualitate pot influenta debutul depresiei la aceasta varsta. Cand apare, abuzul sexual este stresor extrem de puternic.

Un lucru interesant este faptul ca inceputul pubertatii marcheaza o crestere a prevalentei depresiei la fetele caucaziene din Statele Unite, dar aceasta asociere nu a putut fi demonstrata in studii la fetele afro-americane sau hispanice, cel mai scazut risc parand a fi la fetele de origine asiatica. De aceea, putem spune ca exista o interactiune complexa intre etnicitate si factorii socio-culturali in expresia depresiei. In unele societati, sindromul depresiv nu este recunoscut ca o boala, el neavand concept in schema culturala. Clinicienii trebuie sa fie constienti de diferentele in raportarea tulburarilor emotionale si de posibilele tabu-uri vis-á-vis de nevoia de tratament, cand au in fata pacienti din diferite medii culturale.

Capitolul 2 - Etiologie si fiziopatologie

Neurobiologia depresiei unipolare este putin inteleasa. Desi dovada transmisiei genetice nu este la fel de evidenta ca in tulburarea bipolara, gemenii monozigoti au o rata de concordanta mai inalta (46%) decat cei dizigoti (20%), fara a fi dovedit efectul mediului familial comun. Compararea disfunctiilor afective, motorii si cognitive, ce apar in depresia unipolara cu cele observate in boli ale ganglionilor bazali sugereaza ca locul deficitului primar poate fi in retelele neuronale din cortexul prefrontal si ganglionii bazali. Aceasta ipoteza este sustinuta de studiile prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET) a metabolismului glucozei in creier, care au aratat o scadere a ratei metabolismului in nucleul caudat si lobii frontali la pacientii depresivi, metabolism ce revine la normal odata cu remisia depresiei. Studiile de tomografie computerizata cu emisie de fotoni (SPECT) arata modificari comparabile in fluxul sanguin. Datele obtinute prin rezonanta magnetica nucleara (RMN) includ la unii pacienti o frecventa crescuta a leziunilor din substanta alba subcorticala. Totusi, deoarece aceste date sunt mai frecvente la pacienti cu debut tarziu al bolii depresive, semnificatia lor ramane nedovedita. Un numar de studii a aratat o crestere a raportului ventriculi/creier la pacientii cu depresie recurenta, dar nu se cunoaste daca aceste date sunt dependente de starea depresiva sau reprezinta o atrofie cerebrala adevarata. Examinarea post-mortem a creierului vicimelor unui suicid sugereaza existenta unei activitati noradrenergice alterate, incluzand o crestere a legarii de receptorii alfa 1, alfa 2 si beta-adrenergici in cortexul central si o scadere a numarului total si a densitatii neuronilor noradrenergici in locus ceruleus.

Anomaliile neuroendocrine care corespund semnelor si simptomelor neurovegetative ale depresiei includ:

1. secretia crescuta de cortizon;
2. cresterea nivelului adrenalinei;
3. scaderea raspunsului inhibitor al glucocorticoizilor la dexametazona;
4. un raspuns inadecvat al nivelului secretiei de hormon tireo-stimulant (TSH) la injectarea cu hormon eliberator de tireostimulina (TRH).

Dovezi mai putin convigatoare exista pentru:

alterarea raspunsului glandei pituitare la hormonul de eliberare a corticotropinei;

scaderea secretiei de hormon de crestere si a raspunsului la hormonul eliberator al hormonului de crestere (GHRH) si

diminuarea raspunsului gonadotropinelor la hormonul de eliberare (GNRH).

Modificarea reglarii hipotalamo-hipofizo-adrenale sugereaza ca depresia  poate reprezenta o dereglare adaptativa a raspunsului la stres, care este fie mediat genetic, fie secundar expunerii la un stres marcat in timpul perioadei critice de codificare neuroendocrina in dezvoltarea timpurie. Comparativ cu animalele de control, soarecii care au fost stresati ca pui prin separarea de mama au un nivel hipotalamic crescut de CRH ca adulti si o eliberare crescuta semnificativ de hormon adrenocorticotrop (ACTH) si corticosteron ca raspuns la un stimul electric aplicat pe picior. De remarcat, tratamentul antidepresiv duce la normalizarea functiei hipofizo-adrenale la pacientii depresivi, iar amitriptilina si celelalte antidepresive reduc ARN mesager al CRH si cresc numarul ARN-ului mesager al receptorilor pentru glucocorticoizi intr-o perioada de timp ce corespunde debutului raspunsului clinic.

Variatiile diurne ale severitatii simptomelor si alterarea ritmului circadian a unui numar de factori neurochimici si neuroumorali sugereaza ca diferentele biologice pot fi secundare unui defect primar in reglarea ritmurilor biologice. Desi medicamentele antidepresive blocheaza recaptarea neurotransmitatorilor timp de mai multe ore, efectul lor terapeutic dureaza in mod caracteristic cateva saptamani, implicand modificari neuroadaptative in sistemul de mesageri secunzi, cum sunt proteinele G, ca posibil mecanism de actiune. 

Serotonina este creata din triptofan, si oxidata de monoaminooxidaza. Nivelul serotoninei depinde, intr-o oarecare masura, de triptofanul din alimentatie. Triptofanul intra in competitie cu ceilalti aminoacizi la trecerea prin bariera hematoencefalica. Acest lucru a fost demonstrat printr-un experiment in care pacientii erau tratati cu inhibitori ai recaptarii serotoninei pentru depresie si primeau bauturi bogate in aminoacizi, din care triptofanul era in cantitati neglijabile. Un numar semnificativ de pacienti a avut recadere.

Serotonina (cunoscuta de chimisti ca 5-hidroxitriptamina) este un neurotransmitator din acelasi grup cu noradrenalina si dopamina, care declanseaza somnul. Ridica nivelul prag pentru durere, inhiba functiile erectile, scade presiunea arteriala, stimuleaza secretia de mucus la nivel pulmonar. Hiperactivitatea serotoninei are ca rezultate: cresterea apetitului, cresterea in greutate, nevoia de somn, scaderea constientei, incetinirea proceselor gandirii, scaderea energiei, scaderea tonusului muscular, incetinirea circulatiei sanguine, introversie si tulburari ale somnului.

Implicarea sistemului serotoninergic este sugerata si de nivelurile scazute de triptofan din plasma, de nivelul scazut al acidului 5-hidroxiindolacetic (principalul metabolit al serotoninei in creier) in lichidul cefalorahidian si o scadere a legarii de transportorul plachetar al serotoninei. Exista patru tipuri de receptori ai serotoninei (5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4) si patru subtipuri (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1C, 5-HT1D). Toti acesti receptori sunt legati prin proteine G de canale ionice, in afara de tipul 5-HT3, care este direct.

Cresterea numarului de receptori pentru 5-HT in creierul victimelor suicidului a fost deseori raportata, ca si modificarile neuroendocrine ce sustin disfunctii fie pre-, fie postsinaptice ale neuronului serotoninergic. Depletia de triptofan din sange, aminoacidul precursor al serotoninei inverseaza rapid efectul antidepresiv la pacientii depresivi ce au fost tratati cu succes. Totusi, o alterare a dispozitiei dupa reducerea triptofanului e considerabil mai putin puternica la pacientii netratati, ceea ce indica faptul ca disfunctia serotoninergica presinaptica, daca apare in depresie, este mai degraba un factor asociat si nu unul direct cauzal.

O reprezentare schematica a cailor serotoninergice este prezentata mai jos, cu precizarea ca nucleii pontini formeaza o structura mai mult sau mai putin omogena ce cuprinde mai multe grupuri de nuclei dar, pentru a simplifica reprezentarea si a facilita intelegerea au fost impartiti in doua grupuri: unul rostral si unul caudal.

Capitolul 3 - Diagnostic

Diagnosticul clinic

Diagnosticul clinic se bazeaza pe mai multe clasificari, dintre care cele mai importante si folosite sunt ICD - 10 (cu o mai larga intrebuintare in tara noastra si in majoritatea statelor europene) si DSM - IV (utilizata cu precadere in Statele Unite).

Clasificarea ICD - 10 a tulburarilor psihice

si de comportament

World Health Organization, Geneva, 1992

A.Tulburarea depresiva majora

Episodul depresiv

In episoadele depresive tipice ale celor 3 variante descrise mai jos (usor, moderat si sever), subiectul sufera frecvent datorita unei stari depresive, scaderea interesului si placerii, astenie ce duce la accentuarea fatigabilitatii si scaderea activitatii. Oboseala accentuata dupa efectuarea unui efort usor este obisnuita. Alte simptome frecvente sunt:

a.           scaderea concentrarii si atentiei;

b.          reducerea increderii si aprecierii personale;

c.           idei de vina si inutilitate (chiar si in episodul usor);

d.          imagini pesimiste si neclare ale viitorului;

e.           idei sau acte de automutilare sau suicid;

f.           tulburari ale somnului;

g.          scaderea apetitului.

Starea afectiva scazuta poate varia de la o zi la alta, si este frecvent neresponsiva la anumite circumstante, desi poate avea o variatie diurna caracteristica pe masura trecerii zilei. Ca si in episoadele maniacale, simptomatologia clinica prezinta importante variatii individuale, iar tablouri atipice sunt des evidentiate la adolescenti. In unele cazuri, nelinistea, anxietatea si agitatia motorie poate fi mai importanta in unele momente decat depresia iar schimbarea starii poate fi deseori mascata de factori ca iritabilitatea, consumul de alcool, comportament histrionic, exacerbarea unei fobii preexistente sau a simptomelor obsesive, sau de preocupari hipocondriace. Pentru toate cele trei grade de severitate ale episoadelor depresive este, de obicei, necesara o perioada de cel putin 2 saptamani pentru diagnostic, dar pot fi luate in considerare si perioade mai scurte daca simptomele sunt neobisnuit de severe si cu un debut rapid.

Unele dintre simptomele de mai sus pot fi accentuate avand unele trasaturi caracteristice privite ca avand importanta clinica deosebita. Cele mai tipice exemple de simptome "somatice" sunt:

scaderea interesului sau placerii la activitati ce sunt in mod normal placute;

lipsa reactivitatii emotionale in medii sau la evenimente in mod normal placute;

trezirea dimineata cu cel putin 2 ore inainte de ora obisnuita;

depresia mai accentuata dimineata;

relatari obiective (de catre alte persoane) ce definesc o inhibitie psihomotorie sau agitatie;

scadere importanta a apetitului;

scadere in greutate, frecvent definita ca cel putin 5 % din greutatea corporala in ultima luna;

scadere accentuata a libidoului.

De obicei, acest sindrom somatic nu este considerat prezent decat daca cel putin patru simptome pot fi notate.

Categoriile de episoade depresive usoare, moderate sau severe descrise in detaliu in continuare trebuie folosite pentru un singur (primul) episod de depresie. Urmatoarele episoade trebuie clasificate in una din subcategoriile tulburarii depresive recurente.

Actele de automutilare asociate cu tulburari afective, cel mai frecvent prin folosirea medicatiei prescrise trebuie inregistrate prin adaugarea unui cod aditional din capitolul XX din ICD-10 (X60-X84). Aceste coduri nu presupun o diferentiere intre tentativa de suicid si "parasuicid" intrucat sunt amandoua incluse in categoria generala a automutilarii.

Diferentierea intre episoadele depresive usoare, moderate si severe se bazeaza pe o judecata clinica complicata ce presupune considerarea tipului, numarului si severitatii simptomelor prezente. Selectarea infomatiilor asupra activitatilor sociale si profesionale este adeseori un ghid folositor pentru aprecierea severitatii episodului, dar influentele individuale, sociale si culturale ce pot modifica relatia dintre severitatea simptomelor si performanta sociala sunt suficient de puternice si frecvente pentru a face nerelevanta includerea performantei sociale intre criteriile esentiale de stabilire a severitatii.

Prezenta dementei sau a retardarii mentale nu exclude diagnosticul unui episod depresiv tratabil, dar dificultatile de comunicare fac necesara bazarea, mai mult ca de obicei, pe simptomele somatice observate obiectiv, cum ar fi retardarea psihomotorie, scaderea in apetit si greutate, si tulburarile somnului.

Aceasta clasa include:

- episoadele unice de depresie (fara simptome psihotice, depresie psihogena sau reactiva).

Episodul depresiv usor

Stare depresiva, scaderea interesului si placerii, fatigabilitate crescuta sunt considerate simptomele tipice ale depresiei, cel putin doua dintre acestea, la care se adauga cel putin doua dintre simptomele descrise mai sus (a-g) trebuie sa fie prezente pentru a defini diagnosticul. Nici una dintre ele nu trebuie sa aiba o manifestare intensa. Durata minima a intregului episod trebuie sa fie de aproximativ 2 saptamani.

O persoana cu un episod depresiv usor este deranjata de simptome si are unele dificultati in continuarea activitatilor sociale sau profesionale, dar, cel mai probabil, nu va renunta la ele.

Un al cincilea caracter poate fi folosit pentru a specifica prezenta sindromului somatic:

a. Fara sindrom somatic:

Criteriile pentru episodul depresiv usor sunt intrunite, dar nu sunt mai mult de trei simptome somatice prezente.

b. Cu sindrom somatic:

Criteriile pentru episodul depresiv usor sunt intrunite, si patru sau mai multe simptome somatice sunt, de asemenea, prezente. (Daca sunt doar doua sau trei simptome somatice prezente, dar sunt neobisnuit de severe, folosirea acestei categorii poate fi justificata.)

Episodul depresiv moderat

Cel putin doua sau trei simptome tipice pentru episodul depresiv usor sunt prezente, plus cel putin trei (si de preferat patru) din celelalte simptome (a - g). Mai multe simptome pot fi prezente cu o intensitate crescuta, dar acest lucru nu este important daca, pe ansamblu, exista o mare varietate de simptome. Durata minima a intregului episod este de doua saptamani.

Un individ ce sufera un episod depresiv moderat va intampina, de obicei, o dificultate considerabila in indeplinirea activitatilor sociale, domestice sau de servici.

Un al cincilea caracter poate fi folosit pentru a specifica prezenta sindromului somatic:

a. Fara sindrom somatic:

Criteriile pentru episodul depresiv moderat sunt intrunite, dar niciunul sau cateva simptome somatice sunt prezente.

b. Cu sindrom somatic:

Criteriile pentru episodul depresiv moderat sunt intrunite, si patru sau mai multe simptome somatice sunt, deasemenea, prezente. (Daca sunt doar doua sau trei simptome somatice prezente, dar sunt neobisnuit de severe, folosirea acestei categorii poate fi justificata.)

Episodul depresiv sever fara simptome psihotice

Intr-un episod depresiv sever, pacientul arata, de obicei, o suferinta marcata si agitatie, cu exceptia situatiei in care inhibitia nu este o trasatura. Pierderea respectului pentru propria persoana, sentimente de inutilitate sau vina sunt foarte posibil a fi proeminente, de aceea suicidul este un pericol real in cazurile severe.

Pentru trasarea diagnosticului, toate cele trei simptome caracteristice pentru episoadele depresive usoare si moderate sunt prezente, plus cel putin patru alte simptome (a-g), dintre care unele trebuie sa fie de o intensitate severa. Totusi, daca simptome importante cum ar fi agitatia sau inhibitia sunt marcate, pacientul poate sa nu vrea sau sa nu poata descrie alte simptome in detaliu. O incadrare in aceasta categorie poate fi in aceste cazuri justificata. Episodul depresiv trebuie sa dureze, de obicei, cel putin doua saptamani, dar daca simptomele sunt foarte severe sau au avut un debut foarte rapid, diagnosticul poate fi justificat fara a astepta trecerea celor doua saptamani.

In timpul unui episod depresiv sever este foarte putin probabil ca pacientul va putea sa isi continue munca sau activitatile sociale sau domestice.

Aceasta categorie trebuie folosita doar pentru episoade unice de depresie severa fara simptome psihotice; pentru eventualele episoade urmatoare, o subcategorie a tulburarii depresive recurente trebuie folosita.

Aceasta categorie include:

episoade unice de depresie agitata;

melancolie sau depresie vitala fara simptome psihotice.

Episodul depresiv sever cu simptome psihotice

Este un episod depresiv sever ce intruneste criteriile formulate pentru episodul depresiv sever fara simptome psihotice, dar in care halucinatiile, delirurile si depresia stuporoasa sunt prezente. Delirul implica, de obicei, idei de pacat, saracie sau dezastre iminente, responsabilitatea carora poate fi asociata de pacient. Halucinatiile auditive sau olfactive contin voci defaimatoare sau acuzatoare, sau miros de carne in descompunere. Inhibitia severa psihomotorie poate ajunge pana la stupoare. Daca este necesar, delirul si halucinatiile pot fi specificate ca " mood-congruent" sau "mood-incongruent".

Depresia stuporoasa trebuie diferentiata de schizofrenia catatonica, de stupoarea disociativa, si de forme organice de stupoare. Aceasta categorie trebuie folosita doar pentru episoadele unice de depresie severa cu simptome psihotice; pentru eventuale episoade urmatoare folosind o subcategorie a tulburarii depresive recurente.

Aceasta categorie include:

- episoade unice de depresie majora cu simptome psihotice, depresie psihotica, psihoza depresiva psihogena, psihoza depresiva reactiva.

B. Tulburarea depresiva recurenta

Tulburarea este caracterizata de episoade depresive repetate (usoare, moderate sau severe), fara existenta unui istoric ce intruneste criteriile maniei. Cu toate acestea, categoria trebuie totusi folosita, chiar daca au existat episoade scurte ce au intrunit caracterele hipomaniei si au aparut imediat dupa un episod depresiv (aparent precipitate de tratamentul depresiei). Varsta debutului, severitatea, durata si frecventa episoadelor de depresie sunt foarte variabile. In general, primul episod apare mai tarziu decat in tulburarea bipolara, cu o varsta medie de debut in a cincea decada. Episoadele dureaza intre 3 si 12 luni, cu o medie de 6 luni, dar apar cu o frecventa mai mica. Recuperarea este de obicei completa intre episoade, dar o mica parte a pacientilor poate dezvolta o depresie persistenta, in special la varste inaintate; cu toate acestea categoria trebuie totusi folosita. Episoadele individuale de orice severitate pot fi precipitate de evenimente stresante in timpul vietii; la multe popoare, atat episoadele individuale cat si depresia persistenta sunt de doua ori mai frecvente la femei decat la barbati.

Riscul ca un pacient cu tulburare depresiva recurenta sa aiba un episod de manie nu dispare niciodata complet, indiferent de numarul episoadelor depresive traite. Daca apare un episod de manie, diagnosticul trebuie schimbat in tulburare afectiva bipolara.

Episoadele depresive recurente pot fi impartite, ca mai jos, specificand mai intai tipul episodului actual si apoi, daca exista informatii suficiente, tipul care predomina in toate episoadele.

Aceasta categorie cuprinde:

episoade recurente de reactie depresiva, depresie psihogena, depresie reactiva, tulburare afectiva sezonala;

episoade recurente de depresie endogena, depresie majora, psihoza maniaco-depresiva (tipul depresiv), psihoza depresiva psihogena sau reactiva, depresie psihotica, depresie vitala.

Aceasta categorie exclude:

episoade depresive recurente scurte.

Criteriile DSM - IV:

Episodul Depresiv Major

A.        Cel putin 5 din urmatoarele simptome au fost prezente in acelasi timp intr-o perioada de cel putin 2 saptamani, reprezentand o schimbare fata de starea precedenta. Cel putin unul din punctele 1. sau 2. sunt prezente:

stare depresiva aproape tot timpul zilei, in aproape fiecare zi, indicata fie prin relatare subiectiva (se simte trist sau "gol"), fie prin observatii facute de persoane apropiate (pare inspaimantat). Nota: la copii sau adolescenti poate fi cauzata de o stare de iritabilitate;

scaderea marcata a interesului si placerii fata de toate sau aproape toate activitatile zilei, aproape in fiecare zi (relatata prin observatie subiectiva sau facuta de altii);

semnificativa scadere in greutate, fara un anumit regim, sau crestere in greutate (o modificare cu mai mult de 5% din greutatea corporala intr-o luna), ori scadere sau crestere a apetitului aproape in fiecare zi (la copii se considera nerealizarea greutatii corespunzatoare varstei);

insomnie sau hipersomnie aproape in fiecare zi;

agitatie sau inhibitie psihomotorie, aproape in fiecare zi (observata de altii, nu sentimente subiective de neliniste sau de incetinire a activitatii);

fatigabilitate sau astenie, aproape in fiecare zi;

sentimente de lipsa de valoare sau de vina excesiva ori nepotrivita (care poate fi deliranta) aproape in fiecare zi, nu numai autorepros sau vina de a fi bolnav;

scaderea puterii de gandire sau concentrare, de a lua o decizie, aproape in fiecare zi (relatata prin observatie subiectiva sau facuta de altii);

ganduri recurente legate de moarte (nu doar frica de moarte), idei suicidale recurente fara un plan specific, o tentativa de suicid sau un plan pentru comiterea suicidului.

B.        Simptomele nu intrunesc criteriile unui episod mixt.

C.        Tulburarile provoaca simptome clinice sau o scadere a activitatilor sociale sau ocupationale.

D.        Simptomele nu sunt datorate efectelor fiziologice directe ale unor substante (de exemplu abuz de droguri, medicamente), sau ale unor boli non-psihiatrice (hipotiroidism).

E.         Simptomele nu sunt datorate doliului. Dupa pierderea unei persoane iubite simptomele nu persista mai mult de 2 luni si sunt caracterizate de scaderea capacitatilor functionale, preocupare morbida cu senzatie de inutilitate, ideatie suicidala, simptome psihotice sau inhibitie psihomotorie.

Tulburarea depresiva majora - episod unic

A.    Prezenta unui singur episod depresiv major.

B.     Acest episod nu se datoreaza unei tulburari schizoafective si nu se suprapune pe schizofrenie, pe o tulburare schizofreniforma, pe o tulburare psihotica.

C.     Nu a mai fost raportat un episod maniacal, un episod mixt sau hipomaniacal. Nota: aceasta excludere nu se mai aplica daca aceste episoade maniacale, mixte sau hipomaniacale sunt induse de unele substante sau medicamente sau sunt efectele fiziologice directe ale unor boli generale

Tulburarea depresiva majora - recurenta

A.    Prezenta a doua sau mai multe episoade de depresie majora. Nota: pentru a fi considerate episoade separate trebuie sa fie un interval de cel putin 2 luni consecutive in care criteriile pentru un episod depresiv major sa nu fie intrunite.

B.     Acest episod nu se datoreaza unei tulburari schizoafective si nu se suprapune pe schizofrenie, pe o tulburare schizofreniforma, pe o tulburare psihotica.

C.     Nu a mai fost raportat un episod maniacal, un episod mixt sau hipomaniacal. Nota: aceasta excludere nu se mai aplica daca aceste episoade maniacale, mixte sau hipomaniacale sunt induse de unele substante sau medicamente sau sunt efectele fiziologice directe ale unor boli generale.

Trebuie specificat (pentru episodul curent sau cel mai recent):

severitate/remisiune;

cronic;

cu trasaturi catatonice;

cu trasaturi atipice;

cu debut postpartum;

cu sau fara recuperare interepisodica;

cu periodicitate sezonala.

3.2. Diagnosticul de laborator

Depresivii prezinta niveluri semnificativ mai scazute ale conductivitatii cutanate. Aceasta activitate electrodermala (AED) se mentine scazuta si dupa episoadele de boala si nu este influentata de tratament, asa ca poate fi privita ca marker de trasatura depresiva. Electroencefalograma (EEG) in repaus ne arata o activare slaba fronto-temporala stanga si parieto-temporala dreapta. Pot aparea impreuna sau independent. Cercetarea potentialelor evocate ne arata timpi de latenta crescuti in prelucrarea centrala. Modificari ale somnului: trezire matinala precoce (3, 4), scaderea timpului de somn (alungirea la 15 % din cazuri), latenta scazuta a somnului REM, mutarea fazelor REM in prima jumatate a noptii si scaderea partii σ a somnului. Triptofanul trece, sub actiunea triptofan-hidroxilazei in 5-hidroxi-triptofan. Acesta, sub actiunea decarboxilazei acizilor aminati aromatici trece in serotonina care va fi metabolizata, sub actiunea monoaminooxidazei, la acidul 5-hidroxi-indolacetic. Masurarea excretiei urinare a 5-HIAA pare sa aiba o valoare mica, comparativ cu nivelele din LCR, dar nu exista suficiente date ca aceasta sa fie un predictor util al raspunsului la tratament.

Testul de supresie la dexametazona (DST): Administrarea a 1 mg de dexametazona la ora 23 si recoltarea a doua zi la ora 16 de sange pentru dozarea cortizolului. In mod normal, mecanismele fiziologice de feed-back ar trebui sa asigure o supresie a secretiei de cortizol, gasind valori mai mici de 5 µg/dl. Spunem ca testul este negativ. Este indicat sa se recolteze si la ora 23 pentru a surprinde eventuale reactii de supresie mai tardive, eliminand astfel rezultatele fals-pozitive. Daca valorile sunt mai mari de 5 µg/dl spunem ca avem non-supresie sau ca testul este pozitiv. Bolnavii la care se constata supresie (test negativ) reactioneaza mai bine la antidepresive serotoninergice, iar cei cu test negativ la antidepresive noradrenergice.

Capitolul 4

Tratamentul tulburarii depresive

Planificarea tratamentului necesita coordonarea remisiunii simptomatologiei pe termen scurt cu o strategie de mentinere a acesteia pe termen lung pentru a preveni recaderile sau recurenta. Cea mai eficienta metoda de a realiza remisiunea si a preveni recaderea este tratamentul medicamentos asociat cu psihoterapia pentru a ajuta pacientii sa faca fata scaderii increderii in sine si demoralizarii, ceea ce imbunatateste evident evolutia. Un procent de 40% din pacientii depresivi aflati sub ingrijire primara renunta la tratament si intrerup medicatia dupa ce observa o ameliorare simptomatica intr-o luna, daca nu exista un suport psihologic asociat.

Evolutia se imbunatateste prin:

cresterea frecventei vizitelor in primele 4-6 saptamani de tratament;

asigurarea materialelor educationale suplimentare;

consult psihiatric, la indicatie.

Un procent de 60-70% din pacientii depresivi raspund la orice medicament indicat daca este administrat intr-o doza suficienta timp de 6-8 saptamani. Nu exista un antidepresiv ideal; nici un medicament utilizat curent nu combina un debut rapid al actiunii, timp de injumatatire mediu, o relatie de proportionalitate intre doza si nivelul sanguin, efecte secundare reduse, interactiuni minime cu alte medicamente si siguranta in supradozare. O abordare rationala a alegerii antidepresivului utilizat implica cunoasterea diferentelor in activitatea farmacocinetica si armonizarea preferintelor pacientului si a antecedentelor sale medicale cu efectele secundare metabolice ale medicamentului ales. Prin studii s-a constatat ca in urma a 12-16 saptamani de psihoterapie tintita (terapie comportamentala cognitiva sau terapie interpersonala) s-au obtinut rezutate comparabile cu ale farmacoterapiei. Un raspuns bun anterior sau existenta in istoricul familial a unui raspuns pozitiv la un anume antidepresiv sugereaza ca acest medicament trebuie incercat primul. Inainte de a initia tratamentul antidepresiv, medicul trebuie sa evalueze contributia posibila a bolilor asociate si sa ia in considerare tratamentul specific al acestora.

Raspunsul la tratament trebuie evaluat dupa aproximativ 2 saptamani de tratament. Trei sferturi din pacienti prezinta un raspuns bun in acest moment (un raspuns la tratament impune o ameliorare a simptomelor cu cel putin 40-60%). Dar daca remisiunea este inadecvata, pacientul trebuie intrebat despre complianta la medicament si trebuie luata in considerare o crestere a dozei daca efectele secundare nu sunt suparatoare. Pacientilor ce nu raspund bine la cresterea dozelor trebuie sa li se ofere o medicatie alternativa. Terapia ideala poate duce la o rata raspunsului de 90% in primul an, desi, in practica 20-30% din cazuri persista mai mult de un an. Nu exista date care pot ghida alegerea unui al doilea medicament, desi, din punct de vedere teoretic, pot fi recomandate medicamente din clase sau cu structuri foarte diferite. Totusi, raspunsul variaza chiar in cadrul aceleiasi clase de medicamente. Daca nici al doilea medicament nu este util, se recomanda consultarea unui psihiatru sau trimiterea pacientului la specialist. Strategiile de tratament constau apoi in combinatii de antidepresive si/sau tratament adjuvant cu alte clase de medicamente, inclusiv litiu, hormoni tiroidieni, agonisti ai dopaminei.

Faza de continuare a tratamentului incepe cand pacientul a obtinut un raspuns semnificativ la medicatia antidepresiva. In timpul acestei faze, doza de medicament ramane aceeasi dar vizitele la clinician devin mai rare. Scopul acestei faze este de a preveni recaderea si consolidarea raspunsului pana la remisiunea completa a simptomatologiei. Faza se incheie atunci cand pacientul ajunge la o remisiune stabila timp de cel putin 4-6 luni. Riscul recaderii la pacientii ce nu primesc o terapie de continuare este de cel putin 50% in primele 6 luni de raspuns. Aceasta terapie reduce riscul la aproximativ 10%. Pacientii cu remisiune incompleta au un risc crescut de recadere si trebuie sa beneficieze de ajustari farmacologice sau interventii psihosociale. Acesti pacienti prezinta simptome depresive reziduale sau persistente cum ar fi insomnie sau senzitivitate emotionala.

Terapia de continuare poate fi compromisa de noncomplianta atribuita adesea unei scheme de terapie insuficienta si cu efecte adverse importante. Noile antidepresive cum ar fi inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei (SSRI) au fost folosite cu succes datorita tabloului de efecte adverse mult mai favorabil comparativ cu antidepresivele clasice. Totusi, ele au anumite efecte secundare cum ar fi insomnia, disfunctii sexuale, cresterea in greutate.

Pe langa remisiunea incompleta si noncomplianta, alti factori de risc pentru recadere sunt: severitatea si varsta la care apare primul episod depresiv, personalitati patologice, alte forme de comorbiditate, niveluri crescute de atitudini disfunctionale, suport social sarac, factori stresanti psihosociali. Identificarea acestor factori de risc poate duce la modificari importante in planul de tratament prin adaugarea psihoterapiei pentru depasirea dificultatilor interpersonale.

Faza de continuare a farmacoterapiei este completa atunci cand pacientul este recuperat, definit prin cel putin 4-6 luni de remisiune sustinuta. Se presupune ca vindecarea este o stare de normalizare a functiei neurobiologice. Un episod de depresie recurenta aparut dupa declararea vindecarii este considerat a reprezenta un nou episod distinctiv de boala afectiva, pe cand recaderea este o exacerbare a primului episod. Exista date care arata ca pacientii prezinta riscul de depresie recurenta in primele 6 luni de la terminarea tratamentului, indiferent de durata de sanatate.

La pacientii ce au raspuns la medicatia antidepresiva si au un grad de risc scazut al recurentei se obisnuieste renuntarea la medicatie dupa 4-6 luni de remisiune. De obicei este recomandat ca renuntarea sa se faca lent, decat oprirea brusca a antidepresivelor. Multe dintre medicamente dau sindroame de discontinuitate care apar la 2-5 zile de la oprirea brusca. Aceste simptome de obicei se remit de la sine dar pot da o stare de disconfort si pot include simptome depresive. Dintre noii agenti, paroxetina si venlafaxina dau cele mai importante sindroame de discontinuitate. Rata de scadere a dozei nu ar trebui sa fie mai mare de 25% din doza totala in fiecare saptamana. Scaderea lenta nu este necesara la fluoxetina deoarece metabolitul acesteia (norfluoxetina) are o rata de injumatatire mare.

Farmacoterapia de mentinere este recomandata tuturor pacientilor ce raspund la antidepresive dar au un risc crescut de recurenta, si in special la pacientii ce au raportat multiple episoade de depresie in timp de 3 ani. Riscul unor urmatoare episoade de depresie recurenta creste de la 50% la 70% la 90% in timpul primelor trei episoade. Pacientii cu depresie recurenta au deasemenea un risc de 5-10% ca in timpul vietii sa aiba tulburari maniacale sau hipomaniacale. Riscul crescut de recurenta este direct proportional cu reducerea intervalului interepisodic. Alti factori de risc ai bolii recurente includ: debut precoce (sub 25 de ani), cronicitate sau distimie precedand episodul de depresie majora, sexul feminin (rata mai crescuta la femei), tipar sezonal si istoric familial de tulburare afectiva.

In figura de mai jos este schematizat un ghid pentru abordarea medicala a tulburarii depresive majore la adulti.

Prezentam in continuare si schema tratamentului tulburarii depresive majore la copii:

Medicatia antidepresiva cuprinde mai multe clase ale caror substante active si nume comerciale sunt prezentate in tabelul de mai jos (cu o continuare in pagina urmatoare):

Tabelul 1. Clasele de medicamente antidepresive, substantele active si denumirea comerciala

Antidepresivele triciclice (TCA) blocheaza recaptarea noradrenalinei si serotoninei, prelungind efectul acestor transmitatori. Modificari secundare pot apare si constau in scaderea numarului de receptori. Modul complet de actiune al triciclicelor ramane necunoscut.

Antidepresivele cu proprietati sedative, cum ar fi amitriptilina, dothiepina, doxepina si trimipramina pot avea un beneficiu crescut la pacientii cu nivel crescut al anxietatii si agitatiei.

Antidepresivele cu slabe calitati sedative sau proprietati stimulative, cum ar fi clomipramina, imipramina, lofepramina si nortriptilina sunt mai folositoare la pacientii letargici.

Toate au efecte anticolinergice semnificative (uscaciunea gurii, constipatie, retentie urinara, tulburari de vedere, palpitatii si tahicardie), de aceea trebuie folosite cu mare precautie la pacienti cu patologie asociata de tipul: glaucom, retentie urinara, stenoza pilorica sau hipertrofie de prostata. Poate aparea toxicitatea cardiaca severa, cu blocuri de conducere sau aritmii, dar acest lucru se petrece rar la dozele terapeutice. Mai putem intalni modificari in greutate, hipotensiune, iritare gastrica, reactii alergice cutanate si reactii endocrine cum ar fi schimbari in libido, impotenta, ginecomastie si galactoree. Poate aparea toleranta la aceste efecte sau pot fi reduse prin inceperea terapiei prin doze mici ce sunt apoi crescute treptat. Dozarea sanguina a medicamentului poate ajuta la intelegerea rezistentei la tratament si/sau toxicitatii sale paradoxale. Mai trebuie monitorizata functia cardiaca si hepatica in timpul tratamentului.

Contraindicatiile triciclicelor sunt: infarct miocardic acut, tulburari de ritm si conducere, insuficienta coronariana, hepatopatie severa, manie, graviditate, alaptare.

Tabelul 2. Diferente majore intre doua clase de medicamente antidepresive: triciclice si SSRI

Antidepresivele triciclice sunt letale in supradozare. Prescrierea corecta se face numai pe 10 zile. Cei mai multi pacienti necesita o doza zilnica de 150-200 de mg de imipramina, amitriptilina sau echivalente ale acestora pentru a atinge un nivel sanguin terapeutic de 150-300 ng/ml si o remisiune satisfacatoare; la unii pacienti efectul este partial cand dozele sunt mici. Interactiuni medicamentoase au cu inhibitorii de monoaminooxidaza (MAOIs), in 14-21 de zile de la terminarea tratamentului; cu alte substante cum ar fi: carbamazepina, fenitoin, neuroleptice, barbiturice, alcool, anticolinergice, simpatomimetice incluzand cele folosite in anestezia locala, cimetidina, estrogeni, quinidina.

Cand pacientul raspunde la tratament, initial doarme mai bine si se opreste scaderea in greutate. O crestere a vitezei in gandire si vorbire urmeaza de obicei si, in final, o ridicare a starii de spirit. Anxietatea, totusi, poate persista. Durata tratamentului variaza in functie de necesitate dar trebuie mai degraba masurata in luni decat in saptamani. Diferentele etnice in metabolizarea medicamentelor sunt semnificative, pacientii hispanici, asiatici si afro-americani necesitand doze mai mici pentru a atinge un nivel sanguin comparabil cu cel al caucazienilor.

Inhibitorii recaptarii serotoninei si noradrenalinei (SNRIs) ce au ca reprezentant venlafaxina, au o afinitate minima pentru receptorii histaminergici, muscarinici sau alfa-adrenergici si, de aceea, nu produc efectele secundare ale triciclicelor. Poate fi folosit in prima linie a tratamentului depresiei. Este eficienta si la pacientii cu melancolie, anxietate, inhibitie sau agitatie. Efectul se instaleaza rapid, pacientii raspunzand in 2-4 saptamani de la inceperea terapiei. Raspunsul este in functie de doza, asa ca la pacientii ce raspund mai greu sau nu raspund o marire a dozei poate da rezultatele asteptate.

Inhibitorii recaptarii noradrenalinei (NARIs), avand ca reprezentant reboxetina, cresc nivelul noradrenalinei la nivelul sinapsei si faciliteaza astfel transmisia noradrenergica. Sunt foarte selectivi, cu afinitate minima pentru receptorii adrenergici si muscarinici, de aceea au putine efecte secundare. Sunt utili in diminuarea simptomelor negative ale depresiei.

Antidepresivele noradrenergice si serotoninergice selective (NaSSAs), reprezentate de mirtazapina cresc atat neurotransmiterea noradrenergica, cat si serotoninergica. Mirtazapina este un antagonist al receptorilor α2 presinaptici si al receptorilor 5-HT2 si 5-HT3. Creste eliberarea de noradrenalina si serotonina ce vor stimula numai receptorii 5-HT1, receptorii 5-HT2 si 5-HT3 fiind blocati. Aceasta inlatura efectele secundare cum ar fi: insomnie, agitatie, si disfunctie sexuala asociate cu receptorii 5-HT2 si greata asociata cu receptorii 5-HT3.

Inhibitorii de monoaminooxidaza (MAOIs) inhiba ireversibil atat monoaminooxidaza A (MAO-A) cat si B (MAO-B), prevenind scaderea neurotransmitatorilor monoaminici si prelungindu-le actiunea. Au o eficienta mare, mai ales in tratarea depresiei atipice (cu anxietate si simptome somatice), la pacientii ce nu raspund la triciclice si la cei cu agorafobie. Ele nu sunt considerate medicamente de prima linie datorita multiplelor efecte secundare, dar mai ales datorita interactiunilor cu alte substante.

MAOI potenteaza actiunea multor medicamente si alimente, uneori cu rezultat fatal. Reactii severe pot apare la amine simpatomimetice cu actiune indirecta (in special amfetamina, metilfenidat, fenfluramina, efedrina, levodopa si fenilpropanolamina), alti MAOI, derivati de dibenzazepine, antidepresive triciclice, SSRI-uri si alti inhibitori ai recaptarii serotoninei, carbamazepina si alte analgezice narcotice, buspirona.

Efectele barbituricelor si, posibil, ale altor hipnotice, ale alcoolului, insulinei si ale altor agenti hipoglicemianti pot fi intarite iar severitatea efectelor secundare ale anticolinergicelor sa fie crescuta.

Principalele alimente ce nu trebuie consumate in timpul administrarii MAOI-urilor sunt: branza, extracte de proteine, fasole, coaja de banana, extracte de orez, vinuri, bere si alte alcoolice, alimente conservate.

Inainte de a incepe terapia cu MAOI trebuie sa luam in vedere timpul care a trecut de la folosirea acestor medicamente sau alimente (de exemplu, trebuie sa treaca 2 saptamani de la folosirea fluoxetinei).

Efectele adverse ce pot apare sunt: reactii hipertensive severe la consumul anumitor alimente (ce contin tiramina), insomnie, hipotensiune ortostatica, ameteala, fatigabilitate, gura uscata, constipatie, tulburari gastro-intestinale, tulburari de vedere, eruptii cutanate, disfunctii sexuale si crestere in greutate. Ocazional pot induce manie sau stari confuzionale.

Contraindicatiile MAOI sunt: hepatopatii in istoric, teste functionale hepatice modificate, discrazii sanguine, boli cardiace severe, boli cerebrovasculare, feocromicitom, hipertiroidism, graviditate, alaptare.

Este esential ca pacientul sa fie informat asupra depresiei si a medicamentelor pe care le primeste. Abordarea educationala este cea mai buna, descriind ce se stie despre sindromul depresiv si cum poate fi de ajutor medicatia. Sunt utile sfaturile in legatura cu efectele secundare, durata tratamentului si grija fata de consumul de alcool. Este important ca pacientul sa aiba posibilitatea de a-si descrie experienta si impactul acesteia asupra lui, a familiei si a felului in care acestia privesc boala. Uneori tacerea intelegatoare poate fi la fel de folositoare pentru tratament ca si asigurarile verbale.

Capitolul 5

Rolul SSRI in tratamentul depresiei

Pentru a pune in evidenta importanta antidepresivelor ce au ca mecanism de actiune inhibarea selectiva a recaptarii serotoninei, vom schematiza mai jos structurile chimice ale substantelor ce alcatuiesc aceasta clasa de medicamente:

5.1. Medicamente SSRI folosite la ora actuala

Substantele de mai sus sunt folosite la ora actuala in cadrul unor medicamente a caror prezentare este redata in continuare, asa cum este ea publicata in editia Iulie 2000 a "Monthly Index Of Medical Specialities", UK:

CIPRAMIL Lundbeck (Citalopram)

Tablete de 10mg, albe, cu inscriptia CL; tablete de 20mg, albe, ovale, cu inscriptia CN; tablete de 40mg, albe, ovale, cu inscriptia CD.

Picaturi cu administrare orala, in apa sau suc de fructe, 40mg la 1ml ( echivalent cu 20mg la 10 picaturi)

Indicatii: tratamentul tulburarii depresive atat in faza initiala, cat si in terapia de intretinere pentru prevenirea recaderii sau recurentelor. In panica, cu sau fara agorafobie.

Doza la adulti: initial 20mg o data pe zi, pana la 60mg pe zi, in functie de raspuns

Doza la batrani: initial 20mg o data pe zi, pana la 40mg pe zi

Contraindicatii: hipersensibilitate la citalopram, combinarea cu agonisti de serotonina

Precautii speciale: afectare hepatica sau renala severa, sarcina, alaptare. Retragere gradata.

Interactiuni: MAOI, agonisti de serotonina, litiu, triptofan, neuroleptice

Reactii adverse: greata, transpiratii, tremor, somnolenta, gura uscata

FAVERIN  Solvay (Fluvoxamina)

Maleat de fluvoxamina in: tablete de 50mg, albe, marcate cu S si 291; tablete de 100mg, albe, ovale, marcate cu S si 313

Doza la adulti: initial 100mg administrate dupa-amiaza. Pentru mentinere, 100-200 de mg pe zi, in doze divizate

Contraindicatii: primele 2 saptamani dupa oprirea administrarii de MAOI

Precautii speciale: insuficienta hepatica sau renala, epilepsie in antecedente, tulburari hemoragice, sarcina, alaptare. Retragere gradata.

Interactiuni: propranolol, teofilina, aminofilina, fenitoin, carbamazepina, benzodiazepine, warfarina, medicamente ce afecteaza functia plachetara, MAOI, triciclice, clozapina, alcool, litiu, triptofan.

Reactii adverse: greata, varsaturi, gura uscata, dureri abdominale, dispepsie, diaree, constipatie, cefalee, palpitatii, astenie, ameteala, insomnie, transpiratii, anorexie, somnolenta, anxietate, nervozitate, agitatie, tremor, convulsii.

LUSTRAL  Pfizer (Sertralina)

Tablete de 50 si 100mg, albe, marcate PFIZER si LTL-50 sau LTL-100

Indicatii: tratamentul si prevenirea depresiei, inclusiv anxietatea. Tulburarea obsesiv-compulsiva.

Doza la adulti: initial 50mg, o data pe zi. Ajustarea dozelor trebuie facuta cu 50mg la 2-4 saptamani, pana la max. 200mg pe zi. Mentinere, 50mg/zi.

Contraindicatii: insuficienta hepatica

Precautii speciale: afectare renala, epilepsie instabila. Exista un posibil risc de aparitie a echimozelor sau purpurei la pacienti cu medicatie antiplachetara sau la cei cu antecedente de tulburari hemoragice. Sarcina, alaptare.

Interactiuni: MAOI (inclusiv selegilin si moclobemide), litiu, triptofan, sumatriptan, fenfluramina, diazepam, alte medicamente serotoninergice, tolbutamida, cimetidina, warfarina, medicamente ce afecteaza functia plachetara

Reactii adverse: gura uscata, greata, diaree, dureri abdominale, anorexie, intarzieri in ejaculare, tremor, transpiratii, dispepsie, ameteala, insomnie, somnolenta, artralgii, mialgii. Pierderea cunostintei: a se retrage daca apare! Rar: eritem multiform, tulburari de mers, hiponatremie, manie/hipomanie, alterarea functiei plachetare sau obtinerea de rezultate de laborator anormale.

PROZAC  Eli Lilly (Fluoxetina)

Capsule de 20mg, verde cu galben, marcate DISTA 3105; capsule de 60mg, galbene, marcate DISTA 3109

Sirop, 20 de mg la 5 ml.

Indicatii: depresie asociata sau nu cu anxietate, in special acolo unde sedarea nu este necesara; tulburare premenstruala disforica (PMDD), bulimie nervoasa, tulburare obsesiv-compulsiva

Doza la adulti: 20mg pe zi

Contraindicatii: insuficienta renala severa, alaptare, epilepsie instabila

Precautii speciale: epilepsie, insuficienta renala sau hepatica, boli cardiace, diabet zaharat, sarcina

Interactiuni: MAOI, triptofan, TCA, litiu, flecainida, encainida, vinblastina, carbamazepina, fenitoin

Reactii adverse: simptome gastro-intestinale, cefalee, insomnie, anxietate, ameteala, astenie, febra, reactii alergice cutanate, artralgii, mialgii, convulsii, manie/hipomanie, teste functionale hepatice alterate

SEROXAT  SmithKline Beecham (Paroxetina)

Tablete de 20mg, albe, ovale; tablete de 30mg, albastre, ovale, ambele marcate cu numele si doza

Sirop, 20mg la 10 ml

Indicatii: toate tipurile de tulburare depresiva, depresie insotita de anxietate, tulburare obsesiv-compulsiva, panica cu sau fara agorafobie, simptome de fobie sociala

Doza la adulti: initial 20mg o data pe zi, dimineata, in timpul mesei. Daca este necesar, se poate creste dupa cel putin 2 saptamani, in salturi de 10mg, pana la max. 50mg pe zi

Doza la batrani: initial 20mg pe zi, cu cresteri de 10mg pe saptamana, daca este necesar, pana la max. 40mg pe zi

La copii: nu se recomanda

Precautii speciale: disfunctie renala sau hepatica severa, istoric de manie, boli cardiovasculare, epilepsie, sarcina, alaptare. Retragere gradata.

Interactiuni: MAOI, triptofan, litiu, fenitoin, anticonvulsivanti, medicamente ce afecteaza enzimele hepatice, warfarina

Reactii adverse: greata, somnolenta, transpiratii, tremor, astenie, gura uscata, insomnie, disfunctii sexuale, reactii distonice

5.2. Interactiunile medicamentelor SSRI cu alte substante

Tabelul 3. Interactiunea SSRI cu medicamente antihistaminice.

Tabelul 4. Interactiunea SSRI cu alte medicamente antidepresive

Tabelul 5. Interactiunea SSRI cu medicatia cardiaca.

Tabelul 6. Interactiunea SSRI cu alte medicamente psihiatrice

Tabelul 7. Interactiunea SSRI cu medicatia antidiabetica

Tabelul 8. Interactiunea SSRI cu alte substante

5.3. Rolul fluoxetinei in tratamentul depresiei

Este primul SSRI descoperit. A fost inventat de Eli Lilly Pharmaceuticals si a fost numit initial Lilly 110140, sau p-trifluoro-fenoxifenil-N-metil-propilamina.

Prozac are 4 enantiomeri efectivi, S-fluoxetina si metabolitul ei principal, S-norfluoxetina si imaginile lor "in oglinda", R-fluoxetina si R-norfluoxetina. Enatiomerii S sunt mai puternici decat corespondentii lor R: de 1,5 ori mai puternici pentru fluoxetina si de 20 de ori mai puternici pentru norfluoxetina. Se presupune ca diferentele asupra metabolismului ale acestor enantiomeri sunt la baza dificultatilor in obtinerea unor studii consistente doza-efect. Mai mult de jumatate din metabolitii finali ai fluoxetinei sunt necunoscuti.

Prozac are cea mai lunga perioada de injumatatire, dintre toate SSRI, de la 1 la 4 zile. Iar metabolitul sau principal, norfluoxetina, de la 4 la 16 zile. Comparativ, sertralina are un timp de injumatatire de 26 de ore, iar principalul sau metabolit, desmetilsertralina, de 62 la 104 ore. Paroxetina, un alt SSRI, are un timp de injumatatire de doar 21 de ore. Unul din avantajele acestui fapt este ca mentine un nivel plasmatic al drogului aproape constant, chiar daca este uitata administrarea unei doze, iar nivelul sanguin scade treptat cand tratamentul este oprit, fara a mai trebui sa calculam o doza gradata de retragere.

Prozac este un inhibitor puternic a enzimei hepatice citocrom P-450 (CYP2D6) care ajuta la metabolizarea antidepresivelor triciclice, astfel putand aparea interactiuni medicamentoase. Deasemenea, se recomanda a nu fi administrate niciodata cu un MAOI, putand avea un efect fatal prin aparitia unui sindrom serotonin-like caracterizat prin agitatie, anxietate, confuzie, tremuraturi, incoordonare si insomnie.

Pare a fi mai eficient decat antidepresivele clasice, deoarece efectele secundare sunt destul de mici pentru ca pacientii sa continue sa il ia destul de mult timp pentru a fi eficient.

Multe femei prezinta simptome psihologice si fizice asociate cu ciclul menstrual, grupate in sindromul premenstrual (PMS). Dar pentru aproximatix 3-5% dintre femei simptomele sunt severe si duc la alterarea capacitatii de munca sau de viata sociala. Conform DSM-IV aceste simptome sunt grupate in tulburarea disforica premenstruala (PMDD). Desi etiologia PMDD este necunoscuta, simptomele de disforie, incluzand depresie si anxietate, predomina si indica o legatura cu neurotransmisia serotoninergica. Studiile au aratat o mai mare eficacitate a compusilor serotoninergici, comparativ cu cei non-serotoninergici. Studiind literatura publicata, am gasit 7 studii controlate si 4 "open-label" in tratamentul cu fluoxetina a PMDD. Aceste studii demonstreaza ca simptomele PMDD au scazut in urma tratamentului cu fluoxetina.

In 3 ianuarie 2003, FDA (Food and Drug Administration) din Statele Unite a aprobat folosirea fluoxetinei (Prozac) in tratamentul depresiei (tulburarea depresiva majora) si a tulburarii obsesiv-compulsive la copiii si adolescentii intre 7 si 17 ani. Acesta este primul antidepresiv aprobat pentru tratamentul depresiei la aceasta categorie de populatie.

Aceasta aprobare a fost bazata pe doua studii placebo-controlate la pacientii in ingrijire primara ale caror criterii de diagnostic s-au incadrat in cele standard ale DSM pentru depresie. Simptomele depresiei au inclus stare depresiva, autoizolare si neliniste care au alterat starea de functionare adaugandu-se cel putin cinci din urmatoarele simptome: stare depresiva, scaderea interesului fata de activitatile zilnice, schimbari importante in apetit si in greutate, insomnie sau hipersomnie, inhibitie sau agitatie motorie, fatigabilitate, sentimente de culpabilitate si inutillitate, gandire incetinita si scaderea concentrarii, tentative de suicid sau ideatie suicidala.

Efectele secundare frecvente ce apar la copii sau adolescenti sunt similare cu cele ale adultilor, si includ greata, fatigabilitate, nervozitate, ameteli si dificultati in concentrare. Intr-unul din studii, la copiii si adolescentii intre 8 si 17 ani, dupa 19 saptamani de tratament cu fluoxetina, s-a constatat o crestere in inaltime, in medie, de aproximativ 1,1 cm si o scadere in greutate de 1 kg. in comparatie cu pacientii cu placebo. Semnificatia pe termen lung a acestei observatii este neclara. Compania Lilly va face un studiu postmarketing pentru a evalua mai departe orice potential impact pe termen lung al fluoxetinei asupra cresterii copiilor.

5.4. Rolul sertralinei in tratamentul depresiei

Sertralina este un tratament sigur si eficient al depresiei recurente la pacienti cu infarct miocardic acut recent sau angina instabila.

Tulburarea depresiva majora apare la 15-23% din pacientii cu sindroame acute coronare si este un factor de risc independent de mortalitate si morbiditate. Nu exista dovezi publicate ca medicatia antidepresiva este sigura sau eficace la acest grup de pacienti si multi considera medicamentele triciclice potential periculoase. Acest studiu (Sertraline Antidepressant Heart Attack Randomized Trial-SADHART) a examinat eficienta si siguranta sertralinei la pacienti cu boala ischemica.

Din 369 de pacienti cu tulburare depresiva majora (cu o varsta medie de 57,1 ani) care au avut un infarct miocardic acut sau au fost spitalizati pentru angina instabila au fost recrutati din 40 de centre cardiologice sau clinici psihiatrice. Toti au fost diagnosticati cu tulburare depresiva majora pe baza scorului Hamilton (HAM-D). Pacientilor li s-a administrat sertralina (50-200 mg/zi) sau placebo aleatoriu timp de 24 de saptamani. Fractia de ejectie a ventriculului stang (LVEF) a fost calculata la inceput si la 16 saptamani iar ECG si teste psihiatrice au fost efectuate pe toata perioada studiului.

Sertralina nu a avut efecte semnificative asupra fractiei de ejectie si nici asupra vreunui parametru ECG masurat, inclusiv frecventa cardiaca, intervalele PR, QTc, durata complexului QRS sau asupra tensiunii arteriale. Incidenta efectelor adverse cardiovasculare severe a fost de 14,5% in grupul tratat cu sertralina si de 22,4% in cel cu placebo.

Sertralina a fost semnificativ mai eficienta decat placebo pe scara Clinical Global Impression Improvement (CGI-I) cu o rata de raspuns de 67% vs. 53%, dar nu si pe scara HAM-D. Intr-un subgrup de pacienti cu un istoric de depresie recurenta, sertralina a fost mai eficienta decat placebo atat pe scara CGI-I, cat si pe scara HAM-D.

Autorii recunosc limitarile studiului datorate unui numar relativ mic de subiecti. Pacientii la care tratamentul cu SSRI si cei cu simptomatologie severa au fost exclusi din lot. Se specifica faptul ca, datorita examenelor paraclinice si inregistrarilor ECG necesare inaintea randomizarii, tratamentul nu a fost initiat decat cu, in medie, 34 de zile de la infarctul miocardic acut. O alta limitare a rezultatelor studiului se datoreaza faptului ca, datorita administrarii unui singur medicament, nu au putut fi studiate eventualele interactiuni cu alte substante.

Ei concluzioneaza ca sertralina pare sa fie sigura si eficienta la pacientii cu tulburare depresiva recurenta in prezenta patologiei acute coronariene, dar ca rezultatele nu pot fi generalizate la toti pacientii post-infarct, deoarece cei cu simptomatologie severa au fost exclusi din studiu. Deasemenea, nu este clar daca rezultatele pot fi aplicate la toate SSRI sau se limiteaza doar la sertralina.

Studiul a fost publicat in revista Medicine Digest , nr.275 din

20 septembrie 2002.

5.5. Rolul citalopramului in tratamentul depresiei

La data de 15 august 2002 Forest Laboratories Inc. a anuntat ca LEXAPRO (escitalopram oxalat), un puternic, eficient si bine tolerat SSRI a fost aprobat de U.S. Food and Drug Administration (F.D.A.) pentru tratamentul tulburarii depresive majore. Doza recomandata este de 10mg pe zi.

Aprobarea Lexapro a fost facuta in urma mai multor teste clinice, implicand mai mult de 1.100 de pacienti, incluzand femei si barbati intre 18 si 65 de ani cu depresie severa sau moderata.

Lexapro a fost bine tolerat in doze de 10 si 20 mg/zi. Renuntarea la medicatie datorita efectelor adverse si incidentei efectelor secundare, la doza de 10 mg/zi a fost comparabila cu cea la placebo in studii. Cele mai frecvente efecte adverse, in procente comparative cu cele la placebo, au fost: ameteli in 15% din cazuri la Lexapro, 7% la placebo; insomnie 9% vs. 4%; tulburari de ejaculare 9 % vs. 1%; somnolenta 6% vs. 2%; transpiratii 5% vs. 2%; astenie 5% vs. 2%.

Lexapro este un produs obtinut printr-o noua metoda de abordare ce implica eliminarea unuia din cei doi enantiomeri din Celexa, pentru a crea un medicament cu un singur enantiomer. Celexa este un amestec racemic a doua jumatati "in oglinda", numite enantiomerii S si R. In Lexapro, enantiomerul R (ce nu contribuie la actiunea antidepresiva a Celexa) a fost eliminat, lasand doar enantiomerul terapeutic activ S.

In continuare vom arata rezultatele studiilor efectuate de Forest Pharmaceuticals (compania producatoare a citalopramului) asupra efectelor secundare ale acestei substante la pacientii in varsta, categorie cu risc crescut de dezvoltare a tulburarii depresive. 

5.6. Rolul paroxetinei in tratamentul depresiei

Figura reprezinta interpretarea unor studii controlate placebo, facute pe paroxetina si apoi analizate in functie de sexul subiectilor. O diferenta importanta si intrucatva paradoxala apare prin faptul ca barbatii sunt mai inclinati la placebo decat femeile. Barbatii, dupa cum reiese din analiza graficului, raspund mai bine la imipramina si mai putin la paroxetina. Femeile, in schimb, au o rata de ameliorare mai mare la paroxetina fata de imipramina, cu o diferenta semnificativa fata de placebo.

Paroxetina da frecvent: sedare, tremor, transpiratii, disfunctii sexuale si reactii de discontinuitate, de aceea ar trebui evitata la pacientii cu risc crescut de renuntare la tratament.

5.7 Rolul fluvoxaminei in tratamentul depresie

Fluzoxamina are efecte antidepresive si antiobsesionale, interferand minim cu procesele noradrenergice.

Se absoarbe bine in administrarea orala, avand o metabolizare in principal hepatica, rezultand cel putin noua metaboliti ce vor fi excretati renal.

Eficienta fluvoxaminei in tratamentul pe termen lung nu este suficient de bine studiata, de aceea trebuie reevaluata periodic in functie de fiecare pacient.

Nu trebuie administrata concomitent cu inhibitori de monoaminooxidaza, fiind necesara o pauza de doua saptamani de la terminarea tratamentului cu una din substante, pana la introducerea celeilalte.

Efectele secundare cu o incidenta mai mare de 5% in studiile double-blind placebo-controlate sunt prezentate in tabelul 9:

Tabelul 9. Efectele secundare ale fluvoxaminei

15% din aproximativ 25.000 de pacienti ce au primit tratament cu fluvoxamina au intrerupt tratamentul datorita efectelor secundare. Cele mai frecvente simptome inregistrate in aceste cazuri au fost:

Mai mult de 300 de cazuri de supradozaj cu fluvoxamina au fost raportate, cele mai frecvente simptome fiind gastro-intestinale (greata, voma si diaree), somnolenta si ameteala. Tulburari cardiace (tahicardie, bradicardie, hipotensiune), tulburari ale functiei hepatice, convulsii si coma au fost deasemenea raportate. Din cei 300 de pacienti, 15 au decedat, toti, mai putin unul, fiind sub tratament multiplu. Nu exista antidot pentru fluvoxamina, in situatii de supradozaj stomacul trebuie golit cat mai repede posibil si initiat tratamentul simptomatic. Folosirea repetata a carbunelui medicinal este recomandata. Este putin probabil ca diureza fortata sau dializa sa aiba vreun beneficiu.

5.8. Efectele secundare ale SSRI

O analiza a 20 de studii comparative ai urmatorilor inhibitori ai recaptarii serotoninei: citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina si paroxetina nu a relevat nici o diferenta in eficacitate in afara de o mai lenta instalare a efectelor fluoxetinei. S-a sugerat ca fluoxetina cauzeaza un grad mai ridicat de agitatie, scadere in greutate si reactii dermatologice comparativ cu celelalte SSRI. Mai multi pacienti au renuntat la fluvoxamina si mai putini au oprit sertralina datorita efectelor adverse. Cele mai frecvente reactii adverse la SSRI sunt gastro-intestinale (in special greata) si neuropsihiatrice (cefalee si tremor). Date stranse timp de doi ani de zile au aratat mai multe reactii (incluzand cele de renuntare) la paroxetina si mai multe reactii gastro-intestinale la fluvoxamina si paroxetina, comparativ cu celelalte SSRI. In special fluvoxamina a aratat o incidenta crescuta a reactiilor adverse: reactii gastro-intestinale, sedare, tremor. Fluoxetina nu a putut fi asociata cu o frecventa crescuta a tentativelor sucidale sau agresive, comparativ cu celelalte SSRI. Pacientii au supravietuit unor doze mari de SSRI dar au fost raportate cazuri de suicid in urma unor doze mari de citalopram. Interactiunile medicamentoase mediate de citocromul P450 sunt teoretic mai putin frecvente in timpul tratamentului cu citalopram sau sertralina dar sunt putine date clinice care sa sustina aceasta informatie. Dificultatile metodologice si schimbarile de cost nu permit o recomandare a unui anumit SSRI bazata pe date farmaco-economice.

Tabelul 10. Cele mai frecvente efecte secundare ale SSRI

Un rol important in producerea acestor efecte secundare il au receptorii din tipurile  5-HT2 si 5-HT3. Stimularea 5-HT2 poate da agitatie, akatisie, anxietate, atacuri de panica, insomnie si disfunctii sexuale. Stimularea receptorilor 5-HT3 are ca efecte: greata, tulburari gastro-intestinale, diaree, cefalee.

Un efect secundar mai rar intalnit dar ce poate pune probleme foarte importante este sindromul serotoninergic ('serotonin-syndrome'). Acesta apare la cresterea dozei unui agent serotoninergic sau la adaugarea unui alt medicament (SSRI, antidepresive triciclice si tetraciclice, triptofan, 3,4-metilendioxi-metamfetamina, dextrometorfan, meperidina, S-adenozil-metionina) in timpul unui tratament. Este caracterizat prin variate combinatii de: contractii initial involuntare urmate de miscari mioclonice la nivelul membrelor inferioare, hiperreflexivitate, tremuraturi incontrolabile, confuzie, agitatie, neliniste, rigiditate, coma, instabilitate, stare subfebrila, greturi, diaree, flushing si, rar, rabdomioliza si deces. Aceste manifestari clinice apar datorita acumularii in fanta sinaptica a 5-hidroxitriptaminei si de actiunea sa asupra diferitelor subtipuri de receptori serotoninergici. Febra si crize oculogire pot apare.

Nu exista un tratament medicamentos eficient. Tratamentul cu SSRI trebuie intrerupt si administrat un antagonist neselectiv al receptorilor serotoninergici, cum ar fi: methysergide sau cyproheptadine. S-au raportat cazuri tratate cu clorpromazina, aceasta parand a fi mai eficienta.

Fluoxetina nu ar trebui sa fie primul medicament administrat la pacienti agitati sau la care se urmareste un efect antidepresiv rapid, dar poate avea avantaje fata de celelalte SSRI la pacienti care au o complianta scazuta la tratament sau la cei care au in antecedente simptome importante de discontinuitate.Citalopramul si sertralina trebuie luate in considerare atunci cand este pusa problema interactiunilor medicamentoase, datorita unui risc teoretic scazut.

Un efect secundar cu o mare importanta pentru unii pacienti este aparitia unor tulburari de dinamica sexuala, ce includ intarziere in ejaculare si impotenta la barbati si anorgasmie la femei. Pentru ameliorarea acestor efecte se poate utliza una din urmatoarele metode: schimbarea tratamentului pe bupropiona sau nefazodona, scaderea dozei de SSRI, adaugarea de bupropiona, buspirona, amantadina sau cyproheptadina, renuntarea la medicament.

Capitolul 6 - Concluzii

Depresia este o boala cu consecinte devastatoare asupra individului, familiei si intregii societati. Datele epidemiologice ne arata o  incidenta extrem de mare, determinand Organizatia Mondiala a Sanatatii sa o claseze pe locul 4 in topul afectiunilor dezabilizante (cu mari sanse ca pana in anul 2010 sa ajunga pe locul 2). Scaderea dramatica a capacitatii de munca a bolnavului, a posibilitatilor sale de indeplinire a functiilor sociale trebuie sa ne faca sa privim cu o mare seriozitate aceasta afectiune. Consecintele asupra familiei, in special asupra cresterii copiilor si adolescentilor, considerand faptul ca cresterea prevalentei este din ce in ce mai frecventa la varsta pubertatii, nu trebuiesc in nici un caz a fi subestimate. De aceea, si acestei boli, ca si celorlalte boli psihiatrice, ii trebuie acordata importanta si atentia cuvenita.

Diagnosticarea si tratamentul depresiei trebuiesc privite cu seriozitate, fara a subestima simptomatologia sau evolutia bolii. In functie de clasificarile internationale folosite, tratamentul trebuie instituit imediat si condus cu mare atentie.

Tratamentul cu inhibitori selectivi ai recaptarii serotoninei (SSRI), asupra caruia a fost pus accentul in aceasta lucrare, trebuie folosit ca prima intentie, in ciuda costurilor financiare mai mari. Cu toate ca nu a putut fi demonstrata o diferenta foarte mare de eficacitate intre SSRI si celelalte clase de antidepresive, efectele secundare mult mai usoare si siguranta crescuta in administrare prin efecte in supradozaj usor de controlat, fac ca aceste medicamente sa fie mult mai usor suportate de pacienti si, prin aceasta, mai usor de mentinut tratamentul corect. Datorita duratei mari de timp necesara pentru ca medicatia antidepresiva sa isi faca efectul, este foarte important ca efectele secundare ale acestor medicamente sa fie cat mai usor de suportat de pacient, tinand cont si de faptul ca simptomele tulburarii depresive in sine sunt foarte greu de acceptat. Este adevarat ca, datorita introducerii de data relativ recenta a acestor substante, sunt putine teste si studii efectuate, comparativ cu antidepresivele clasice (ciclice, inhibitori de monoaminooxidaza si altele) dar este sigur faptul ca rata de renuntare la tratamentul cu SSRI este cea mai mica, in comparatie cu celelate clase de antidepresive.

Tratamentul medicamentos trebuie sustinut de o psihoterapie adecvata, constatandu-se faptul ca, datorita efectelor secundare multiple, rata de renuntare sau urmare incorecta este crescuta. De accea, o complianta a pacientului nu este doar de preferat, este o necesitate.

Bibliografie:

Bauet M, Bschor T, Kunz D et al: Double-blind, placebo-controlled trial of the use of lithium to augment antidepressant medication in continuation treatment of unipolar major depression. 2000

Burvill PW: Recent progress in the epidemiology of major depression. Epidemiological Review 17:21, 1995

Chirita V: Psihofarmacologie - Ghid terapeutic, editura Andrei Saguna, Constanta, 1996

Chirita V, Pirozynski T, Boisteanu P,: Psihofarmacologie clinica editura PsihOmnia, Iasi, 1998

Chirita V, Boisteanu P, Astarastoaie V: Comportamentul deviant in relatiile socio-familiale, editura PsihOmnia, Iasi, 1998.

Chirita R: Elemente de psihiatrie clinica si etica psihiatrica, curs 1999

Collier DA, Stober G, et al: A novel functional polymorphism within the promoter of the serotonin transpoter gene: posible role in susceptibility to affective disorders. Mol Psychiatry 1:453-460, 1996

Depression Guideline Panel: Depression in primary care, vol. 1: Detection and Diagnosis, Clinical Practice Guideline no.5, 1993

Depression Guideline Panel: Depression in primary care, vol. 2: Treatment of major depression, Clinical Practice Guideline,1993

Doogan DP, Caillard V: Sertraline in the prevention of depression. British Journal of Psychiatry 169: 217-222, 1992

Greden JF: Antidepressant maintenance medications: when to discontinue and how to stop. J Clin Psychiatry 54: 39-45, 1993

Harrison: Principiile medicinii interne. Editia 14, editura Teora 2743-2748, 2003

Heimer L: The human brain and spinal cord. Editura Springer, New York, 1983

Jakovljevic M, Mewett S: Comparison between paroxetine, imipramine and placebo in preventing recurrent major depressive episodes. Europe Neuropsychopharmachology, 1:440, 1991

Kaplan : Textbook of Psychiatry, 6th edition, Williams&Wilkinson, 1995

Keller MB.: The long-term treatment of depression. J Clin. Psychiatry 60 (suppl 17): 41-45; discussion 46-48, 1999

Kendler KS, Kessler RC, Neale MC, et al: The prediction of major depression in women: toward an integrated etiologic model. American Journal of Psychiatry 150: 1139-1148, 1993

Kendler KS, Karkowski LM, Prescott CA: Causal relationship between stressful life events and the onset of major depression. American Journal of Psychiatry 156: 837-841, 1999

Kupfer DJ: Management of recurrent depression. Journal of Clinical Psychiatry 54: 29-33, 1993

Maixner SM, Greden JF: Extended antidepressant maintenance and discontinuation syndromes. 43-53, 1998

Montgomery SA, Dunbar GC: Paroxetine is better than placebo in relapse prevention and the prophylaxis of recurrent depression. Clinical Psychopharmachology 8: 189-195, 1993

Montgomery SA, Dufour H, Brion S, et al: The prophylactic efficacy of fluoxetine in unipolar depression. British Journal of Psychiatry 153: 69-76, 1998

Nierenberg AA, Farabaugh AH, Alpert JE: Timing of onset of antidepressant response with fluoxetine treatment. American Journal of Psychiatry 157: 1423-1428, 2000

Perlis M, Giles D, Buysse D et al: Self-reported sleep disturbance as a prodromal symptom in recurrent depression. Journal of Affective Disorders 42: 209-212, 1197

Reynolds CF, Frank E, Perel JM et al: High relapse rate after discontinuation of adjunctive medication for elderly patients with recurrent major depression. American Journal of Psychiatry 53: 1418-1422, 1996

Sheline T, Wang P, Gado M et al: Hippocampal atrophy in recurrent major depression. 1996

Smeraldi E, Zanardi R, Benedetti F et al: Polymorphism within the promoter of the serotonin transporter gene and antidepressant efficacy of fluvoxamine. Mol. Psychiatry 1998

Sturm R, Wells KB: How can care for depression become more cost-effective? JAMA 273: 51, 1995

Wong M-L, Licinis J: Research and treatment approaches of depression. 2: 343-351, 2001

Wong M-L, Licinis J: Clinical implications: The pharmacogenomics of depression 1: 175-177, 2001

Zis AP, Goodwin FK: Major affective disorderas a recurrent illness: a critical review

Monthly Index of Medical Specialities, UK, July 2000

American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. Washington DC, 1994