Notiuni generale de autoimunitate tiroidiana

Glanda tiroida constituie organul endocrin cel mai frecvent afectat de bolile autoimune organospecifice.

Componenta raspunsului autoimun va determina o expresie clinica variata. Evolutia bolii autoimune tiroidiene de la o forma la alta poate fi vazuta adesea la acelasi pacient.

Forme subclinice de autoimunitate tiroidiana (tiroidita focala) cu anticorpi antitiroidieni circulanti sunt prezente peste varsta de 50 de ani, la 20% din femei si la 7% din barbati.

Frecventa mare a autoimunitatii tiroidiene s-ar putea explica prin natura hormonilor si proteinelor prezente in tiroida, ce capata o calitate marcat imunogenica prin incorporarea iodului, un halogen cu o intensa polaritate.

Clasificarea tiropatiilor autoimune:

Hipertiroidismul primar - boala Graves-Basedow

Tiroidita autoimuna:

A. Difuza:

a.      cu gusa - tiroidita Hashimoto ce cuprinde:

varianta hipercelulara oxifila,

varianta hipercelulara neoxifila (juvenila).

b.     fara gusa - tiroidita cronica atrofica (mixedemul primar);

c.      tiroidita post-partum - tiroidita tranzitorie (poate evolua spre tiroidita cronica);

d.     tiroidita "silentioasa" - tiroidita tranzitorie limfocitara nedureroasa ("painless").

B. Multifocala

Gusa simpla recurenta.

Fiecare dintre aceste entitati contine, in grade variabile, o serie de leziuni de autoimunitate ( tabel 1).

Tabel 1. Alterari specifice in tiroidopatiile autoimune.

Leziunile de autoimunitate cuprind:

Raspunsul autoimun umoral este compus din:

1. Anticorpii antitiroglobulinici: au fost primii detectati in tiroidita Hashimoto. Tiroglobulina fiind un constituent normal al serului, ea nu poate determina raspuns autoimun decat daca toleranta imuna normala e alterata.

Raspunsul autoimun contra tiroglobulinei este policlonal desi este restrans la putini determinanti antigenici. Nu fixeaza complementul.

Anticorpii antimicrozomali (antiperoxidaza): sunt detectati in toate tipurile de tiroidita autoimuna atingand titruri maxime in tiroidita Hashimoto, chiar in acele cazuri in care anticorpii antitiroglobulinici sunt negativi. Antigenul microzomal e reprezentat de peroxidaza tiroidiana prezenta atat in citoplasma cat si la polul apical al membranei celulei tiroidiene.

Anticorpii antimicrozomali sunt responsabili de citotoxicitatea dependenta de fixarea complementului seric, observat in serul pacientilor cu tiroidita sau cu boala Graves-Basedow.

3. Anticorpii indreptati impotriva celui de-al doilea antigen al coloidului (proteina neiodata): pacientii cu titrul crescut al acestor anticorpi au o hipergamaglobulinemie importanta, chiar in absenta anticorpilor antitiroglobulinici si antimicrozomali.

4. Anticorpii antihormoni tiroidieni: se produc prin extinderea reactivitatii anticorpilor antitiroglobulinici la diverse idotironine. Sunt prezenti rar. Nu perturba in general functionalitatea hormonilor. Pot influenta insa dozarile hormonilor tiroidieni prin metoda RIA, viciind rezultatele in sensul valorilor fals crescute.

5. Anticorpii antireceptor TSH sunt heterogeni: dupa zona de fixare pe receptor, rezultatul poate fi un mesaj de activare functionala a celulei tiroidiene (TSI - "thyroid stimulating imunoglobulins"), un mesaj de stimulare mitotica (TGI - "thyroid growth imunoglobulins"), sau un efect de blocare a functiei si/sau a cresterii glandei tiroide ("TSH-R block antibody").

Exista totodata posibilitatea ca un anticorp sa activeze receptorul, unindu-se intr-un loc distinct de locul de unire cu TSH-ul, fara a bloca legarea TSH-ului.

Autoanticorpii stimulatori ai tiroidei (TSI si TGI) sunt prezenti la 80% - 100% dintre subiectii cu boala Graves activa, netratata. Sunt detectati la normali, in tiroidita Hashimoto fara oftalmopatie, in gusa netoxica si gusa nodulara toxica.

Pot fi detectati la pacientii cu boala Graves cu oftalmopatie chiar in stadiu de normotiroidie, precum si la noul nascut a carui mama are antecedente de boala Graves.

Mediatorii secunzi ai efectelor de activare a receptorilor sunt AMPc pentru efectul secretor si fosfatidil inozitolul pentru efectul de crestere.

Existenta celor doua tipuri de anticorpi in diverse boli gusogene pare probabila.

Anticorpii blocanti ai receptorilor pentru TSH sunt prezenti aproape exclusiv in tiroida atrofica, dar s-au descris si in tiroida Hashimoto. Titrurile lor sunt mari si corelabile cu hipertiroidismul manifest clinic, desi sunt prezente si in forma subclinica a hipotiroidismului. Efectul lor ar consta in inhibarea adenilat-ciclazei, TSH dependenta a receptorilor. Ei pot traversa placenta si au fost implicati in geneza hipotiroidismului neonatal sau in diverse forme de hipotiroidism permanent.

Pe parcursul bolii unui pacient, natura anticorpilor antireceptor TSH circulanti poate fi diversa (stimulatorie sau inhibitorie sau blocanta) si activa alternativ, bazele moleculare ale acestei heterogenitati functionale nefiind cunoscuta. Complexitatea structurala si functionala a receptorilor pentru TSH ar putea explica in parte acest fenomen.

Definirea bolilor autoimune tiroidiene cu beneficiu prioritar clinico-terapeutic presupune evidentiera prezentei ca markeri a anticorpilor antitiroglobulinici, anticorpilor antiperoxidaza, anticorpilor antireceptori TSH.

Titrul acestor anticorpi variaza cu momentul de activare a bolii si cu tratamentul antitiroidian.

Cel mai inalt nivel de anticorpi antiperoxidaza apar in tiroidita Hashimoto cu gusa. Acesti anticorpi pot interfera cu peroxidaza endogena, generand dificultati in iodarea tiroglobulinei si in sinteza hormonilor tiroidieni.

In tiroidita Hashimoto si mixedemul idiopatic, dupa 24 - 48 luni de tratament cu tiroxina s-a constatat o scadere marcata a nivelului anticorpilor antitiroglobulinici.

Scaderea stimularii tesutului tiroidian de catre TSH-ul inhibat terapeutic de tiroxina diminua contactul cu antigenul si atenueaza autoimunitatea. Tratamentul cu antitiroidiene de sinteza din grupa tionamidelor realizeaza o scadere semnnificativa a titrului tuturor anticorpilor antitiroidieni in perioada de remisiune a bolii.

Raspunsul autoimun celular

Este evidentiat de infiltrarul limfocitar si de pozitivitatea testelor de sensibilitate celulara la antigenele tiroidiene.

Infiltratul celular variaza ca intensitate. In tiroidita multifocala si boala Graves apar grupuri de limfocite in spatiu interstitial, uneori cu formarea de centrii germinativi. In tiroidita Hashimoto arii intinse de parenchim tiroidian sunt substituite cu limfocite organizate sructural asemanator unui ganglion limfatic.

Studiul fenotipului limfocitelor prin flux cibernetic, utilizarea anticorpilor monoclonali, a aratat o predominenta discreta a celulelor T, intre care:

- Celulele CD ("citotoxic-supresor") se afla dispersate in tot tesutul, formand o coroana in jurul centrilor germinativi sau penetreza intraepitelial intre celulele foliculare tiroidiene

- Celulele CD ("helper-inductor") predomina in infiltratele dense si in zonele cu centrii germinativi (ce contin o mare cantitate de celule B).

Studiul functionalitatii limfocitelor a demonstrat existenta clonelor de celule T autoreactive tiroidospecifice intre celulele ce infiltreza glanda tiroida, la pacientii cu boli tiroidiene autoimune.

Mecanismele celulare, desi discutabile, au evidentiat:

Citotoxicitatea mediata celular depinde de anticorpii tip IgG ce acopera celula tinta;

Citotoxicitatea mediata prin celulele NK;

Citotoxicitatea mediata prin celule T a caror activitate e reglata de citokine produse de macrofage. Macrofagele sunt primele celule producatoare de citokine si de acid arahidonic. Citokinele produse local sunt capabile sa lizeze direct tiroida si de asemenea produc si mentin leziunile autoimune;

Gamainterferonul:

creste expresia antigenica a moleculelor CMH (HLA clasa I si II);

creste sinteza unor proteine reglatorii complementare si a moleculelor 1 de adeziune intercelulara ICAM-1;

inhiba cresterea si diferentierea structurala tiroidiana;

creste captarea iodului;

scade sinteza tiroglobulinei si a hormonilor tiroidieni;

creste sinteza de interleukina 6.

Interleukina 1:

creste expresia proteinelor complement reglatorii si a ICAM-1;

inhiba productia de AMPc, tiroglobulina, tiroperoxidaza;

stimuleaza crestera celulara;

creste secretia de interleukina 6 si 8.

interleukina 6 scade productia de AMPc si tiroperoxidaza

FNT:

creste expresia moleculara HLA-clasa 1;

creste productia interleukinei 6 si proteinelor reglatorii complementare;

inhiba crestera celulara;

scade raspunsul hormonal tiroidian.

Interleukina 1 produsa de monocite si interleukina 6 produsa de macrofage induc diferentierea limfocitelor B activate in plasmocite mature, secretante de imunoglobuline.

Tabel 2. Autoantigene tiroidiene (dupa Mariotti S., Pinchera A., - modificat de Francis S., Greenspan):

Etiopatogenia autoimunitatii tiroidiene (incomplet definita)

componenta genetica - dificil precizata, dar este evidenta prin prezenta in aceeasi familie a unor cazuri de autoimunitate tiroidiana, diferite adesea clinic. Concordanta patologica la monozigoti de 50% fata de dizigoti de 9%, detectarea anticorpilor antitiroidieni la colateralii familiei bolnavilor, asocierea la acelasi individ sau la rudele apropiate a altor boli autoimune, tiroidiene sau cu alta localizare, sunt argumente in favoarea existentei unor mecanisme patogenice comune ce se transmit sub forma predispozitiei genetice.

Se considera ca pe un teren cu sistemul imun predispus la boli autoimune organospecifice are loc imixtiunea unor factori ambientali.

S-au identificat trei grupe de gene incriminabile in predispozitia genetica la autoimunitate:

gene ale sistemului HLA (DR);

-gene reglatorii ale locusului Gm al lanturilor constante ale imunoglobulinelor;

gene reglatorii ale receptorilor celulei T.

factorii ambientali - intervin la repartitia anticorpilor si a limfocitelor, influenteaza reasezarea genelor imunoglobulinelor si a receptorilor celulelor T.

Factorilor infectiosi, dietei li se adauga totodata o componenta aleatorie in procesul de recombinare genica.

Excesul de iod poate influenta direct functia tiroidiana prin declansarea reactiei autoimune tiroidiene. Mecanismul sau de actiune ramane incert.

Iodarea intensa a tiroglobulinei i - ar conferii acesteia proprietati imunogene;

Stimularea directa a limfocitelor B sa creasca productia de imunoglobuline;

Stimularea functiei fagocitare a macrofagelor, crescand sansa descoperirii antigenului;

Intensificarea prezentarii autoantigenului de catre celulele foliculare tiroidiene;

Iodul creste rata recidivelor morfofunctionale in boala Graves.

Efectul modulator al expresiei autoimune tiroidiene exercitate de iod e manifest totusi la indivizii susceptibili genetic. Acest aspect ia in discutie implicarea administrarii profilactice de iod la populatile din zonele endemice.

Litiu este implicat in patogenia autoimunitatii tiroidiene, desi mecanismul sau ramane extrem de controversat. Pacientii tratati cronic cu saruri de litiu pot dezvolta anticorpi antitiroidieni.

Factorii infectiosi:

reactia incrucisata a antigenului de yersinia enterocolitica cu receptorul TSH-ului;

prezenta secventelor retrovirale legate de autoimunitate in glanda tiroida a bolnavilor cu boala Graves.

Sarcina e legata de autoimunitatea tiroidiana prin manifestarile posibile la noi nascuti pe de o parte si prin manifestarile aparute postpartum la mama pe de alta parte.

a)       noi nascuti: prin transfer placentar de anticorpi de la mame;

- tirotoxicoza neonatala - daca mama are istoric de boala Graves si valori crescute de anticorpi in ultimul trimestru de sarcina. Poate murii prin criza tirotoxica, insuficienta cardiaca, insuficienta respiratorie obstructiva (gusa obstructiva). Boala este autolimitata, dureaza 2-3 luni.

- hipotiroidia tranzitorie - determinata de anticorpii blocanti. Mama prezinta de regula mixedem primar.

- uneori decalat in timp ambele boli: hipo- si hipertiroidism.

b)       mame: disfunctia tiroidiana materna postpartum si tiroidita "nedureroasa" urmeaza sarcinii la femei aparent sanatoase, dar cu predispozitie genetica pentru boli tiroidiene autoimune. Tulburarile functionale tranzitorii sunt de regula:

- tirotoxicoza tranzitorie, medie ca intensitate clinica, urmata de o perioada de hipotiroidie ce dureaza cateva luni;

- seric - anticorpi antiperoxidaza, in tiroida - infiltrat limfocitar

- asocierea frecventa cu haplotipurile HLA DR3, HLA DR5.

Manifestari patologice extratiroidiene in boala autoimuna tiroidiana:

oftalmopatia Graves - Basedow;

dermopatia infiltrativa (mixedem pretibial);

acropachia

OFTALMOPATIA AUTOIMUNA este un complex lezional intalnit in mai multe boli autoimune: colagenoze - lupusul eritematos sistemic, periarterita nodoasa, granulomatoza Wegener, arterita cu celule gigante, polimiozita, dermatomiozita, boala Takayashu, spondilita anchilopoietica, sindromul Fiessinger - Leroy Reiter, artrita reumatismala, artrita juvenila, sindromul Gaugerot - Sjogren, scleroza in placi, sarcoidoza, boala Bechcet, miastenie; sau in sindromul de imunodeficienta castigata (infectia HIV). Entitatile difera histologic prin componenta orbitei afectate.

Bolile autoimune tiroidiene afecteaza aceeasi componenta indiferent de starea functionala a tiroidei (hipotiroidie sau hipertiroidie).

Patogenia oftalmopatiei tiroidiene este partial cunoscuta si pare intim legata de prezenta anticorpilor antireceptor TSH, situarea de receptori ai TSH-ului in tesutul retroorbitar, in mod normal neexistenta, ar putea proportiona conexiunea intre structurile moi ale orbitei si procesul autoimun din boala Graves.

Modularea acestui proces este facuta de o serie de factori endogeni, in special de hormonii sexoizi si de factorii exogeni ambientali.

S-a demonstrat prezenta unui punct de mutatie a genomului (treonina e inlocuita cu prolina) in aria extracelulara a receptorului TSH. Asfel acest receptor devine un important autoantigen al fibroblastilor in oftalmopatia si dermopatia infiltrativa din boala Graves. ARNm - TSH receptor este prezent in tesutul retroorbitar atat la sanatosi cat si la bolnavii cu boala Graves.

Nu s-a stabilit daca oftalmopatia Graves este legata de raspunsul autoimun la componente comune tiroida - orbita sau depinde de antigenul ocular specific independent de tiroida (Ag 64 Kka).

Fibroblastii de la nivelul orbitei sunt mai sensibili la citokine secretate de celulele T decat fibroblasti dermici. Acest fenomen este evidentiat la oftalmopatia Graves si in conditiile hipoxiei cronice la fumatori.

Anticorpii stimulanti ai tiroidei interactioneaza cu componentele orbitei, stimuleaza productia de glucozaminoglicani, proteine ale matricei extracelulare si ale tesutului conjunctiv.

Celulele T dirijate spre orbita vor secreta citokinele care stimuleaza fibroblastii sa prolifereze exprimand antigene de clasa II (HLA - DR), stimulandu - le totodata si sinteza de colagen si tesut conjunctiv.

Dupa A. E. Henfelder un rol esential in realizarea orbitopatiei endocrine revine fibroblastilor. Infiltrarea orbitei este initiata de o multitudine de molecule de adeziune (ICAM-1/LFA-1; VCAM-1/VLA-4) care faciliteaza interactiunea limfocitelor T cu celulele pAPC (professional antigen presenting cells), limfocitele B si fibroblastii orbitei (FO).

Expresia moleculelor de adeziune si a altor molecule imunomodulatorii este stimulata de:

citokine = γIFN, αTNF, IL;

factori de crestere (βTGF, PDGF, IGF-1);

PGE

Radicali liberi de oxigen (oxygen free radicals - OFR).

Unele citokine ale celulelor imunocompetente activate stimuleaza fibroblastii in producerea excesiva de glicozaminoglicani cu acumularea acestora in spatiu extracelular orbitar impreuna cu retentia de H O, realizeaza simptomatologia specifica orbitopatiei endocrine.

Mai sunt implicati: TSH receptor, CD -"hialuronic acid receptor", TCR (T cell antigen receptor), HSP ("heat shocks protein"), CD4 (helper/inducer type of T cell).

Fig.1 Modificari oculare in boala Graves.

Patogenia MIXEDEMULUI PRETIBIAL - variante de anticorpi antireceptor TSH stimuleaza receptorii factorilor de crestere ai adipocitelor si ai altor tipuri celulare situate in derm.

Fig. 2. Dermopatie infiltrativa la nivelul gambelor.

Existenta unei clase de anticorpi cu efect de stimulare a functiei (thyroid growth imunoglobulins) pune problema existentei gusii simple normofunctionale de etiologie autoimuna. Nu este stabilit precis locul de actiune ale acestora (la nivel de receptor TSH sau in afara lui).