NEUROTRANSMITORI SI NEUROMODULATORI

NEUROTRANSMITORI SI NEUROMODULATORI

In contrast cu cercetarea activitatii electrice a sistemului nervos, studiile biochimice au inceput mult mai tarziu. Un pas decisiv a fost facut in jurul anului 1900 de catre scoala engleza de fiziologie a lui John Langley care a studiat nervii autonomi ai organelor interne. Atunci s-a  constatat ca stimularea electrica a nervilor respectivi produce modificari caracteristice, de tipul tahicardiei si hipertensiunii arteriale care mimeaza pe cele provocate de injectarea extractului de glanda adrenala.

In anul 1904 Elliot, student al lui Langley, in varsta de 26 de ani la British Medical, a facut o comunicare la Physiological Society, in care postula ca impulsurile nervilor autonomi duc la eliberarea la nivelul terminalelor acestora a unei substante asemanatoare epinefrinei din glanda adrenala.

In acelasi an Langley a aratat ca celulele glandulare au substante inhibitoare si excitatoare care determina raspunsurile si actiunele organelor. Aceste cercetari erau departe de realitatea sugerarii legaturilor chimice dintre neuroni, de dependenta lor de activitatea impulsurilor electrice si de prezenta moleculelor receptor in transmiterea sinaptica.

In 1921 Loewi a demonstrat ca nervul vag inhiba activitatea cardiaca prin eliberarea acetilcolinei. Lucrarile lui Dale si colaboratorilor din 1930 au demonstrat ca acetilcolina este o substanta neurotransmitatoare atat la nivelul ganglionului autonom cat si la nivelul jonctiunii dintre nervul si muschiul scheletic. Ulterior a fost acceptat faptul ca aceasta comunicare dintre neuroni si organele tinta sau dintre neuroni se face prin transmitere chimica. Dupa acetilcolina, au fost identificate ca neurotransmitatori, la nivelul sistemului nervos central si periferic, catecolaminele (dopamina, norepinefrina si epinefrina).

Neurotransmitatorul este o substanta fabricata de celula, care eliberat in spatiul sinaptic ca raspuns la o stimulare are un efect specific asupra altei celule. In SNC aceasta celula este neuronul, dar la periferie poate fi o celula secretoare.

In general se stia ca un neuron utilizeaza numai un transmitator (legea lui Dale), dar acum s-a dovedit ca pot exista in multi neuroni doi transmitatori formati dintr-o peptida si o amina. In creier au fost identificati receptori pentru unii neurohormoni existand si posibilitatea eliberarii acestora in circulatia periferica prin bucla feedback.

Ulterior, situatia s-a complicat prin aparitia conceptului de neuromodulator. Astfel, actiunea neurotransmitatorului considerata a fi scurta, opereaza pe o distanta mica. Totusi, unii candidati neurotransmitatori, in special peptidele, provoaca modificari de lunga durata a tonusului sinaptic, moduland astfel mediul inconjurator in vederea actionarii altui neurotransmitator.

Prin urmare, utilizarea traditionala a structurilor anatomice ca unitati functionale n-a fost inlocuita, dar trebuie stiut ca acelasi comportament se afla sub dependenta atat a unui substrat anatomic, cat si a unuia neurochimic. Creierul poseda neuroni si neurotransmitatori incat orice structura are la baza componente anatomice si componente neurochimice.

Caile anatomice cerebrale interconectate sunt definite nu numai de structura lor anatomica ci si de transmitatorii lor sinaptici. O anumita cale inglobeaza mii de axoni care pleaca de la nucleii trunchiului cerebral (bulb, punte, pedunculi) catre regiunile creierului anterior. In traiectul lor catre creierul anterior (nucleii bazali, sistem limbic, cortex cerebral) acesti axoni emit colaterale care se indreapta catre structurile vecine. Neuronii respectivi elibereaza acelasi neurotransmitator la fiecare din cele peste 100 terminatii sinaptice. A devenit posibila identificarea unui mare numar de cai neuronale ascendente formate din axonii care pornesc de la grupele celulare ale trunchiului cerebral si ajung la creierul anterior.

In continuare vom analiza cativa neurotransmitatori cheie pentru fiziologie.

Acetilcolina (Ach) (parasimpaticomimetic), este transmitatorul principal utilizat de neuronii motori ai maduvei spinarii. In SNC este gasita in concentratii mari la nivelul nucleului caudat si al hipotalamusului precum si in sistemul colinergic ascendent care defineste inervatia talamusului, cerebelului, sistemului limbic si cortexului cerebral. Activitatea colinergica se reflecta asupra trezirii corticale si comportamentale. Desincronizarea (trezirea) corticala este produsa de eliberarea acetilcolinei. Stimularea reticulata mareste activitatea cailor colinergice ascendente prin eliberarea crescuta de acetilcolina la nivelul punctelor de contact ale acestora cu cortexul cerebral. Lezarea formatiunii reticulate reduce cantitatea de acetilcolina eliberata la nivel cortical.

Serotonina este denumita chimic 5 hidroxitriptamina (5HT). Aceasta face parte din categoria aminelor neurotransmitatoare, in care mai intra dopamina si noradrenalina. Cantitatea cea mai mare de serotonina se afla in nucleii rafeului din trunchiul cerebral, de la care pleaca fibre ascendente si descendente care influenteaza multe arii din creier, in special neocortexul, sistemul limbic, talamusul si hipotalamusul. Corelatele comportamentale ale sistemului serotoninic au fost mai putin studiate. Una din cauze se datoreaza lipsei medicamentelor specifice pentru blocarea sau stimularea sistemului. Majoritatea studiilor s-au efectuat cu ajutorul medicamente care produc cresteri sau scaderi enorme ale concentratiei generale de serotonina. In acest mod s-a constatat rolul de control al serotoninei asupra somnului cu unde lente. Leziunile de la nivelul rafeului sau injectarea unor substante care diminua cantitatea de serotonina cerebrala ii fac pe sobolani mai explorativi, mai hiperactivi si eventual hiperagresivi. Aceste date sugereaza ca serotonina centrala mediaza inhibarea comportamentala. Cresterea cantitatii de serotonina duce la realizarea unui comportament mai scazut. Injectarea unor substante care saracesc creierul de serotonina mimeaza actiunea medicamentelor antianxioase.

Noradrenalina (NA este transmitatorul postganglionic al neuronilor simpatici, dar in creier neuronii care o sintetizeaza cel mai mult se afla in trunchiul cerebral, in locus coeruleus si in alti nuclei. Neuronii ascendenti influenteaza cortexul cerebral, sistemul limbic si hipotalamusul. Se crede ca noradrenalina cerebrala este implicata in reglarea functiilor cognitive (pe calea cortexului), afective (prin intermediul sistemului limbic ce controleaza expresia emotiilor), endocrine si autonome (prin intermediul hipotalamusului). Noradrenalina cerebrala mediaza excitarea, fapt demonstrat cu ajutorul agonistilor noradrenalinei (ex :amfetaminele) care au efecte stimulatoare. Diminuarea cantitatii de noradrenalina cu 70-80% nu impiedica achizitionarea de modele motorii noi dificile. Prin urmare, noradrenalina are un rol important in procesul de invatare. S-a mai afirmat ca acest neurotransmitator contribuie la alegerea stimulilor importanti pe care ii considera demni de o analiza ulterioara. Implicarea noradrenalinei ventrale in functia hipotalamica este mai certa.

Dopamina (DA). Exista 3 cai majore ale dopaminei. Prima porneste de la substanta neagra din mezencefal si ajunge pana la corpul striat din ganglionii bazali iar o extensie a acestei cai inerveaza si nucleul amigdaloid. A doua cale porneste de la corpii celulari din apropierea substantei negre si se termina in tuberculul olfactiv al sistemului limbic. Terminalele dopaminice din cortex sunt probabil extensii ale acestei cai mezencefalice. A treia reprezentata de o colectie densa de corpi celulari ai dopaminei se gaseste in hipotalamus. Ea inhiba in mod normal eliberarea de prolactina din lobul anterior al glandei pituitare. Medicamentele care blochiaza dopamina produc o crestere imediata a nivelului de prolactina. La cei decedati de boala Parkinson s-a gasit o degenerare marcanta a substantei negre si a striatului precum si scaderea cantitatii de dopamina. La majoritatea structurilor cerebrale, tractul nigro-striat este reprezentat bilateral. Cele mai multe medicamente antischizofrenice sunt antagonisti ai dopaminei. Data fiind asocierea dintre pierderea dopaminei nigro-striatale si parkinsonism este de asteptat ca blocantii dopaminei sa produca la oameni parkinsonism. Astfel, tratamentele prelungite cu medicamente neuroleptice in schizofrenie produc in mod consistent efecte secundare de parkinsonism sau efecte extrapiramidale. Axonii de dopamina care urca de la substanta neagra formeaza sinapse in striat pe neuronii colinergici. Dopamina eliberata din terminatiile presinaptice actioneaza in mod normal pentru a inhiba acesti neuroni colinergici. In parkinsonism sau in cazul blocarii dopaminei de catre medicamentele neuroleptice, activitatea caii nigro-striate este redusa iar neuronul colinergic nu mai este inhibat. Prin urmare, simptomele extrapiramidale sunt produse de neuronii colinergici supraactivi din striat, in special din nucleul caudat. Actiunea neurolepticelor de blocare a dopaminei striatale duce la aparitia unor efecte secundare care pot fi ameliorate cu medicamente anticolinergice sau cu L-Dopa, fara afectarea functiei antipsihotice a neurolepticelor.

Aminoacizi excitatori (glutamatul si aspartatul). Glutanatul este transmiatorul excitator major de la nivelul creierului. Aproape toate celulele cerebrale au receptori care-i raspund. Exista 4 tipuri de receptori ai glutamatului iar unul dintre acestia are si subtipuri. Ei controleaza canalele cationice cu conductanta mare, permeabile la Ca, Na si K. In cazul depolarizarii membranei cu 20-30 mV, Mg iese din aceste canale permitand intrarea Na si Ca in celula. Aceste canale functioneaza eficient numai in prezenta glicinei. Cand concentratia glicinei este redusa, abilitatea glutamatului de a deschide canalele respective se reduce. Majoritatea neuronilor glutamatergici se gasesc la nivelul cortexului cerebral si la nivelul hipocampului. Cantitatea excesiva de glutamat este toxica pentru neuroni prin influxul excesiv de Ca intracelular.α, β si γ. Subunitatea α are cea mai mare afinitate pentru GABA.

Aminoacizi inhibitori ( GABA si glicina sau glicocolul).

GABA (gama-aminobutiric-acid) are actiune inhibitoare majora la nivel cerebral si medular. El actioneaza in 40% din sinapsele SNC. Exista trei subunitati receptoare pentru GABA:

Doua subunitati α si β se leaga de barbiturice in timp ce α se leaga de benzodiazepine. Receptorii GABA actioneaza prin deschiderea canalelor de Cl^- care hiperpolarizeaza si inhiba celulele tinta. Receptorii GABA de care se leaga benzodiazepinele sunt concentrati in sistemul limbic, in special in amigdala, arie cu importanta centrala pentru comportamentul emotional.

Glicina.

Distributia cerebro-spinala a glicinei este mai limitata decat la GABA, cele mai mari concentratii gasindu-se in trunchiul cerebral, cerebel si coarnele anterioare ale maduvei spinarii. Glicina este utilizata de interneuronii maduvei spinarii pentru inhibarea muschilor antagonisti. Actiunea hiperpolarizanta postsinaptica se realizeaza prin intermediul unui receptor ionotrop cuplat la canalul de clor. Actiunea canalului respectiv produsa de glicina provoaca ca si in cazul receptorului GABA, cresterea permeabilitatii pentru ionii de clor (Robinson1994).

Peptidele opioide.

S-a sugerat ca exista neurotransmitatori endogeni similari cu morfina. Plecand de la aceasta ipoteza, Hughes si Kosterlitz (1975) au identificat in omogenatele de tesut nervos cerebral, doua peptide morfinomimetice pe care le-au denumit enkefaline. Ulterior, Guillemin (1976) a descoperit endorfinele cerebrale, iar Goldstein si colaboratorii (1979) au izolat din hipofiza si din tesutul nervos porcin o a treia grupa de peptide opioide denumite dinorfine. Descoperirea celor trei tipuri de peptide opioide (endorfine sau endomorfine) a fost urmata de stabilirea structurii chimice, biosintezei, distributiei si proprietatilor biologice ale acestora.

Enkefalinele. Prin afirmarea lor specifica pentru receptorii opiacei, enkefalinele seamana cu morfina, dar efectul lor analgezic a fost greu de determinat deoarece ele sunt scindate rapid de catre enzime dupa injectarea lor intracraniana.

S-a demonstrat ca exista o stransa legatura intre distributia terminatiilor enkefalinice si modularea impulsurilor nociceptive. Enkefalina este stocata in terminatiile pre-sinaptice; in conditii corespunzatoare este eliberata in sinapsa unde actioneaza asupra receptorilor opiacei postsinaptici. Aceasta pare sa fie baza analgeziei naturale. In anumite conditii sistemul poate deveni supraactiv (exemplul soldatilor cu rani puternice care continuua sa lupte). Exista si diferente individuale in susceptibilitatea la durere, explicate prin densitatea acestor cai opiate. Acupunctura poate stimula sistemul opioid endogen iar naloxona blocheaza analgezia indusa de hipnoza. In plus, opiaceele endogene pot explica si efectul placebo.

S-a sugerat ca sistemul endogen opiat joaca un rol important si in functionarea normala a cailor de recompensare din creier.

Extranevraxial, enkefalinele au fost detectate la nivelul tubului digestiv, ganglionilor simpatici, tesutului glandular medulosuprarenal si in retina (Nieuwenhuys 1985).

Endorfinele. Termenul de endorfina derivat din cuvintele endogen si morfina, se utilizeaza pentru a desemna unele peptide cu actiune opioida. Aceste substante au fost relevate odata cu descoperirea in creierul vertebratelor a receptorilor opiacei prezenti in terminatiile presinaptice. Spre deosebire de enkefaline, endorfinele au o localizare mai limitata. In functie de zona in care se gasesc, endorfinele sunt stocate fie ca atare, fie sub forma acetilata, inactiva. S-a presupus ca endorfinele ar favoriza eliberarea hormonului antidiuretic, a celui de crestere si a prolactinei. In general endorfinele ajuta la mentinerea unui comportament normal. Receptorii opiacei au o localizare eterogena avand concentratia cea mai mare in ariile legate de perceperea durerii si de comportamentul emotional. Alterarea mecanismului care regleaza homeostazia betaendorfinelor provoaca semne si simptome de boala mintala. Substanta antagonista cu inalta specificitate pentru receptorul opioid, naloxona, nu a dus la nici o ameliorare clinica a schizofrenicilor. Injectarea endorfinelor in LCR afecteaza numeroase procese fiziologice si comportamentale. Beta-endorfina da o marcata stare catatonica numita stare de inhibitie rigida sau imobilitate rigida beta-endorfinica.

Dinorfinele. Reprezinta a treia familie de peptide opioide endogene. In SNC cea mai mare concentratie de endorfine se gasesc in hipotalamus si in lobul neural (posterior) al hipofizei. Cele trei sisteme opioide (enkefalinele, endorfinele si dinorfinele) nu sunt complet separate. Precursorii lor pot genera peptide diferite dar si identice in functie de structura nervoasa sau glandulara in care se produc si de rolul pe care-l indeplinesc in plan functional. Distributia cerebro-spinala a peptidelor opioide fiind diferita si dublata de prezenta receptorilor opioizi asigura efecte inhibitorii asupra durerii si asupra reactiilor somatovegetative si endocrine produse de stres.

Peptide neopioide. In afara neuropeptidelor opioide exista si alte peptide neuroactive considerate ca mediatori chimici ai influxurilor nervoase centrale sau periferice. Majoritatea acestora indeplinesc roluri diferite fie de neurotransmitatori sau cotransmitatori, fie de neuromodulatori sau hormoni locali in functie de locul de sinteza, eliberare si actiune (Holzer-Petsche si colaboratorii 1985). Printre acestea citam: substanta P, neurotensina, peptida vasoactiva intestinala (PVI), colecistochinina, neuropeptida Y, somatostatina, gonadoliberina, corticoliberina, ACTH, vasopresina si ocitocina, angiotensina, mediatia purinergica (ATP) si mediatia nitrinergica (oxidul nitric). Trebuie stiut totusi ca nu exista sisteme transmitatoare izolate deoarece efectul unuia are implicatii directe asupra altora. De obicei, intr-un comportament specific sunt implicate mai multe substante neurochimice de tipul neurotransmitatorilor. Unele din aceste substante au rol excitator, altele inhibitor sau modulator asupra activitatii neurale. Prezenta neurotransmitatorilor presupune si existenta receptorilor caracteristici fiecaruia din acestia. Neuronii primesc multiple impulsuri pe calea sinpselor, astfel incat membranele lor dentritice si somatice pot poseda receptori pentru fiecare tip de input. Datorita acestui fapt, terminalul unui axon elibereaza in spatiul sinaptic un anumit neuroransmitator care difuzeaza apoi catre membrana postsinaptica unde se combina cu receptorul specific. De asemenea s-a descoperit existenta si a unor receptori pe terminalul pre-sinaptic, astfel incat unii neurotransmitatori difuzeaza spre acestia (autoreceptori). Efectul lor este acela de a inhiba eliberarea neurotransmitatorului din terminalul presinaptic. Prin urmare ar exista un mecanism feed-back negativ, deoarece cu cat se elibereaza mai mult neurotransmitator cu atat eliberarea in continuare a acestuia este impiedicata. In al doilea rand trebuie amintita si existenta a catorva forme de receptori pentru acelasi neurotransmitator.

Neuromodularea

Neuromodularea consta in modificarea in sens activator sau inhibitor a efectelor neurotransmitatorului la nivel postsinaptic. Substanta neuromodulatoare poate avea origine sinaptica cotransmitatoare sau parasinaptica in cazul eliberarii sale de catre celulele din afara ariei sinaptice. In general, substantele modulatoare sunt lipsite de efect propriu. Ele influenteaza in mod indirect teritoriul postsinaptic, modificand reactivitatea acestuia fata de efectele depolarizante sau hiperpolarizante ale neurotransmitatorului principal. Totusi, in functie de colocalizare, de fregventa de stimulare si de interactiunile sinaptice, unii mediatori chimici pot indeplini rol de neurotransmitatori sau de neuromodulatori. De precizat ca nu toti modulatorii sunt si cotransmitatori. In unele cazuri, efectul retroactiv al neurotransmitatorului asupra eliberarii sale prin intermediul receptorilor presinaptici exercita proprietati neuromodulatoare. Dar si componentele compartimentului extracelular pot participa la neuromodularea teritoriului sinaptic. Aproximativ ½ din sinapsele rapide ale creierului sunt excitatorii, utilizand in cea mai mare parte glutamatul ca neurotransmitator. Cealalta jumatate a sinapselor rapide este de tip inhibitor si utilizeaza in majoritatea cazurilor acidul ca mediator chimic GABA. Spre deosebire de sinapsele excitatorii si inhibitorii rapide, caile sinaptice lente folosesc ca neurotransmitatori o gama variata de amine biogenice si peptide biologic active. Mecanismele modulare prin care caile sinaptice lente moduleaza transmiterea sinaptica sunt insuficient cunoscute. Se crede ca ar fi vorba de modularea proteinkinazelor si proteinfosfatazelor de catre mediatorii chimici implicati in transductia semnalelor.