MODIFICARI FIZICE SI CHIMICE IN SOLUTIE

MODIFICARI FIZICE SI CHIMICE IN SOLUTIE

Rp 9 Papaverini hydrochloridi

Codeini phosphati aa 0,2 g

Coffeini 0,5 g

Natrii benzoatis 3 g

Sirupi kalii guajacolsulfonatis 10 g

Aquae q.s.ad 100 g

M.f.sol

D.S.int. 3 lingurite pe zi

Formulare: Preparatul este magistral si este formulat sub forma de solutie apoasa de uz intern. Substantele active sunt reprezentate de clorhidratul de papaverina, fosfatul de codeina, cofeina si benzoatul de sodiu, siropul de tiocol are rol de aromatizant, corector de gust si miros dar prezinta si actiune terapeutica proprie iar vehicolul este reprezentat de apa.

Clorhidratul de papaverina se prezinta sub forma de cristale sau pulbere cristalina alba, fara miros, cu gust amar si arzator. Se topeste la aproximativ 220⁰C (cu descompunere). Este solubil in 10 ml cloroform, 40 ml apa, 120 ml alcool, practic insolubil in eter. Are caracter acid. Este o substanta puternic activa, se pastreaza la Separanda. Are doze maxime pentru o data si pentru 24 h (0,2 g pentru o data si 0,6 g pentru 24 h). Se verifica daca nu sunt depasite dozele.

5 g0,2

..x x=4 g

15g..0,6

100.y  y=4 g.

Dozele de clorhidrat de papaverina nu sunt depasite.

Fosfatul de codeina se prezinta sub forma de pulbere cristalina alba, fara miros, cu gust amar (toxic), eflorescent (pierde o parte din apa de cristalizare). Se coloreaza la lumina. Este usor solubil in apa, putin solubil in alcool, practic insolubil in cloroform si eter. Are caracter acid. Este o substanta stupefianta, se pastreaza la Venena, face exceptie de la legea stupefiantelor putand fi eliberata pe reteta obisnuita. Are doze pentru o data (0,1 g) si pentru 24 h (0,3 g). Se verifica dozele.

5g..0,1 g

100 gx  x=2 g

15 g.0,3

100 g..y y=2 g

Dozele de fosfat de codeina nu sunt depasite.

Cafeina se prezinta sub forma de cristale aciculare albe, matasoase sau pulbere cristalina alba, fara miros, cu gust amar, eflorescenta. Este usor solubila in apa la fierbere si cloroform, putin solubila in apa, foarte putin solubila in alcool. Are caracter bazic. Este o substanta puternic activa, se pastreaza la Separanda, are doze maxime pentru o data (0,5 g) si pentru 24 ore (1,5 g). Se verifica dozele.

5 g0,5 g

100 gx  x=10 g

15 g..1,5 g

100 g..y y=10 g

Dozele de cofeina nu sunt depasite.

Benzoatul de sodiu se prezinta sub forma de pulbere cristalina sau cu aspect granulos, alba, fara miros, cu gust dulceag si sarat. Este usor solubil in apa, putin solubil in alcool, practic insolubil in cloroform si eter. Are caracter bazic.

Siropul de guaiacolsulfonat de potasiu 6%(FR IX) este un lichid limpede galbui sau slab opalescent, cu gust dulce-amarui si miros de coaja de portocala. Are reactie slab alcalina. Are rol de edulcorant, aromatizant precum si actiune proprie.

Clorhidratul de papaverina si fosfatul de codeina, substante cu caracter acid, sunt stabile la pH acid. Cofeina, benzoatul de sodiu, siropul de tiocol au caracter alcalin de aceea pentru a impiedica precipitarea alcaloizilor la pH alcalin:

se inlocuieste cofeina baza cu cofeina citrica, intr-o cantitate stoechiometrica (amestec echimolecular de cofeina si acid citric, solubila in apa, pH acid) si se adnoteaza reteta

Cofeina baza  Cofeina citrica

194,2 (Mr)386,3 (Mr)

0,5 g.x  x=0,99 g

restul componentelor alcaline se neutralizeaza cu solutie acid citric 10%, adaugata in picatura in prezenta hartiei indicator.

Nu se foloseste pemtru neutralizare HCl diluat pentru ca rezulta acid benzoic greu solubil.

Operatiile farmaceutice care se succed la preparare sunt: cantarire, pulverizare, amestecare, omogenizare, conditionare. Cantarirea se face la balanta electronica. Pulverizarea se face la mojar prin triturare cu ajutorul pistilului. Operatiile de amestecare si omogenizare se efectueaza in flacoanele in care are loc dizolvarea substantelor active precum si in flaconul de exepditie unde are loc omogenizarea tuturor componentelor solutiei. Conditionarea se face in recipiente de sticla, de capacitate corespunzatoare, bine inchise.

Preparare: Intr-o portiune de apa se dizolva benzoatul de sodiu. In alta portiune se dizolva clorhidratul de papaverina, fosfatul de codeina si cofeina citrica. In flaconul de expeditie anterior tarat se cantareste siropul de tiocol, se adauga solutia de benzoat de sodiu si se neutralizeaza alcalinitatea cu o solutie de acid citric 10% in prezenta hartiei indicator. Se adauga solutia de clorhidrat de papaverina, fosfatul de codeina si cofeina citrica si se completeaza la masa cu apa.

Evaluare farmacotehnica: Conform FR X controlul calitatii solutiilor consta in:

Descriere: preparatul se prezinta sub forma de solutie limpede, incolora, cu gust caracteristic.

pH: se determina potentiometric. Este acid.

Masa totala pe recipient: se determina prin cantarirea individuala a continutului din zece recipiente.

Dozare: se efectueaza conform prevederilor monografiilor de substante active.

Conservare: Flacoane colorate, la loc racoros.

II. Profil farmacocinetic, farmacodinamic si farmacitoxicologic

Papaverina clorhidrat este un alcaloid din opiu cu structura izochinolinica.

Fcin: are absorbtie p.o.buna, este biotransformata hepatic in procent ridicat, eliminare urinara ca metaboliti, T1/2 scurt (1-2h), difuzeaza in laptele matern.

Fdin: are actiune antispastica musculotropa prin inhibarea fosfodiesterazei (enzima ce catalizeaza degradarea AMPc) astfel creste concentratia de AMPc care declanseaza mecanismele de relaxare musculara. Are actiune antispastica, relaxanta, la nivelul muschilor netezi cavitari: vezica biliara, cai urinare, tub digestiv, actiune bronhodilatatoare, antiastmatica, vasodilatatoare moderata, deprima conducerea atrio-ventriculara, prelungeste perioada refractara.

Ftox: somnolenta, constipatie, cefalee, inrosirea fetei, transpiratii, hTA, aritmii, bloc atrio-ventricular, oprirea respiratiei (iv rapid)

Fepid: contraindicat in hipertensiune intracraniana (datorita efectului vasodilatator) si bloc A-V.

Fter: spasme si colici biliare, renale, gastrice, spasm bronsic, spasm coronarian, criza de HTA, injectabil.

Fgraf: per os si injectabil. Adult per os 100 mg o data, de 2-3 ori/zi, s.c., i.m. 40-120 mg (diluat si lent, in 2-3 min) repetat la 3-6 ore.

Codeina

Fcin: absorbtie p.o. bunǎ (datoritǎ lipofiliei crescute, fatǎ de morfinǎ). Biotransformare la nivel microzomal hepatic, in douǎ etape:

demetilarea grupǎrii metoxil din pozitia 3, la morfinǎ, metabolitul activ al codeinei;

glucuronoconjugarea radicalului hidroxil din pozitia 3, eliberat in prima etapǎ;

Timp de injumǎtǎtire scurt (2-4 ore).

Fdin: Este agonist total al receptorilor µ si k, cu eficacotate submaximala. Este analgezic opioid slab (p.o., de circa 12 ori mai putin potent fatǎ de morfinǎ); antitusiv moderat (de circa 3 ori mai putin potent, comparativ cu morfina).

Ftox: nu intrǎ in categoria analgezicelor opioide stupefiante, deoarece potentialul toxicomanogen este slab si riscul de abuz neglijabil (poate dezvolta farmacodependentǎ dupǎ administrare prelungitǎ de doze mari); deprimare respiratorie redusǎ, la doze mari (este inhibitor al centrului respirator bulbar, de circa 3 ori mai slab ca morfina); efect constipant, numai la doze mari.

Atentie! Poate induce convulsii la copil.

Fepid: Contraindicatii: patologie pulmonarǎ (astm bronsic, BPOC, insuficientǎ respiratorie gravǎ), copil sub 5 ani, sarcinǎ, antecedente de toxicomanie, activitǎti ce necesitǎ atentie crescutǎ (ex.: conducere masinǎ, avion); consum de alcool (se potenteazǎ efectele deprimante SNC).

Fter si fgraf:

Indicatii: dureri moderate sau moderat persistente si crescande, in asociere cu analgezice nonopioide; tuse uscatǎ iritativǎ.

Posologie: ca analgezic, la adult, p.o., 15-60 mg la 4 ore; la copii, 0,5 mg/kg, la 4-6 ore; ca antitusiv, la adult, p.o., s.c., i.m., 10-20 mg, la 4-6 ore (max. 120 mg/zi); la copii, 0,2-0,4 mg/kg, la 6-8 ore.

Cofeina este un alcaloid purinic din boabele de cafea si frunzele de ceai.

Fcin: absorbtie p.o.buna, difuziune si distributie prin bariera hemato-encefalica in creier, prin bariera placentara la fat si prin bariera sange-lapte, in laptele matern.

Fdin: cofeina este un antagonist al adenozinei (neuromediator purinergic) prin blocarea receptorilor purinergici P1. De asemenea inhiba fosfodiesteraza, crescand concentratia de AMPc. Are efect psihostimulant moderat la nivel SNC, stimuleaza toate functiile cardiace la doze terapeutice, creste debitul cardiac, creste TA, creste rezistenta vasculara cerebrala, creste amplitudinea si frecventa miscarilor respiratorii, produce bronhodilatatie, stimuleaza secretia gastrica cu actiune ulcerigena la doze mari, are actiune diuretica.

Ftox: anxietate, agitatie, tahicardie, extrasistole, dureri anginoase, hiperaciditate gastrica, diureza crescuta.

Fepid: contraindicata in hiperexcitabilitate nervoasa, insomnie, aritmii cardiace, ulcer gastro-duodenal.

Fter: stimulator psiho-motor in supradozari cu inhibitoare SNC si alcool, analeptic vasomotor, in hTA cronica, vasotonic, in migrena.

Fgraf: solutii injectabile sub forma de cafeina natriubenzoica si cafeina citrica.

Siropul de tiocol se administreaza in afectiuni ale aparatului respirator. Are actiune fluidifianta a secretiilor bronsice, calmanta a tusei.

Tiocolul este un secretostimulant cu mecanism mixt (direct si reflex), stimuleaza secretia apoasa a glandelor traheobronsice, alcalinizand secretia si fluidificand-o (mecanism direct), produce iritatia nespecifica a receptorilor din mucoasa gastrica, declansand un reflex vago-vagal, cu stimularea vagala a secretiei glandelor bronsice (mecanism reflex). Produce iritatie gastrica, insotita de hipergastralgii, este contraindicat in ulcer gastroduodenal.

Pentru actiune antispastica, antitusiva, analgezica preparatul se foloseste in afectiuni ale cailor respiratorii.